Uvod

Incidencija raka dojke u muškaraca je u porastu zadnja tri desetljeća. U SAD-u broj novootkrivenih u 2014. godini iznosio je 2360, a broj umrlih 430. Budući da se radi o rijetkoj bolesti, mali je broj kliničkih studija koje bi dale odgovor što je optimalno liječenje ovih bolesnika, tako da spoznaje o liječenju proizlaze iz rezultata randomiziranih studija raka dojke u žena.

Ignoriranje znakova bolesti od strane bolesnika, te nedovoljna educiranost o postojanju ove bolesti, rezultiraju odgođenom postavljanju dijagnoze odnosno češćem dijagnosticiranju u uznapredovalom stadiju bolesti. 

Rizični faktori

Za razliku od ranijih stajališta, ginekomastija se ne smatra rizičnim faktorom nastanka raka dojke u muškaraca.

Uzrok nastanka raka dojke u muškaraca nije poznat, a među faktore rizika ubrajaju se: pozitivna obiteljska anamneza karcinoma dojke u ženskih srodnika, mutacija supresorskog gena BRCA 2 (eng. breast cancer gene 2), izloženost terapijskom ionizirajućem zračenju u ranijoj životnoj dobi, egzogeni unos estrogena, te bolesti kod kojih je povišena razina estrogena- Klineferterov sindrom (47xxy), ciroza jetre i debljina. Za razliku od ranijih stajališta, ginekomastija se ne smatra rizičnim faktorom nastanka raka dojke u muškaraca. 

Rak dojke u muškaraca po svojim karakteristikama ponaša se kao „postmenopauzalni rak dojke“ u žena. Kao i kod žena, najčešći histopatološki tip je duktalni karcinom, koji se javlja u više od 90% karcinoma dojke kod muškaraca, dok se lobularni karcinom poradi anatomske strukture dojke i nedostatka acinusa u muškaraca javlja vrlo rijetko. Zahvaćenost limfnih čvorova kao i hematogeno širenje je slično kao i kod žena.

U odnosu na rak dojke u žena, u muškarca je veći postotak hormonski ovisnih tumora, pa su tako 85% ER-estrogen pozitivni tumori, 70% su PgR-progesteron pozitivni tumori, a HER2 ekspresija javlja se gotovo podjednako kao i u žena u 15%-25% tumora.  

Liječenje

Primjena adjuvantne sistemske terapije kod muškaraca s rakom dojke slijedi smjernice kao kod žena, a donosi se nakon uvida u status hormonskih receptora, HER2 status, proliferacijski indeks Ki 67, status limfnih čvorova.

U liječenju raka dojke kod muškaraca primjenjuju se isti modaliteti liječenja kao i kod žena: kirurško liječenje, radioterapija, kemoterapija, hormonska terapija i ciljana (biološka) anti-HER2 terapija.

Primarni lokalni tretman je kirurško liječenje, u pravilu to je modificirana radikalna mastektomija sa SLNB i/ili aksilarnom disekcijom, rjeđa je kirurška opcija poštedni operativni zahvat (široka ekscizija) s aksilarnom disekcijom.

Iako postoji limitirani broj studija o primjeni adjuvantne postoperativne radioterapije u muškaraca, indikacije za njezinu primjenu su slične kao i kod ranog raka dojke u žena. Kako se u pravilu kod muškaraca bolest otkriva u lokalno uznapredovalim stadijima, radioterapija se češće primjenjuje. Primjena adjuvantne sistemske terapije kod muškaraca s rakom dojke slijedi smjernice kao kod žena, a donosi se nakon uvida u status hormonskih receptora, HER2 status, proliferacijski indeks Ki 67, status limfnih čvorova. 

Hormonska terapija

Adjuvantna hormonska terapija indicirana je kod svih hormon receptor pozitivnih tumora, a zlatni standard adjuvantne hormonske terapije je tamoksifen. Najčešće nuspojave prilikom liječenja tamoksifenom u muškaraca su: impotencija, smanjen libido, valunzi, debljina, depresija, a rjeđe se javljaju tromboembolijski incidenti. Nuspojave se javljaju češće nego prilikom liječenja u žena, pojavljuje se u 60% bolesnika

Kao i u liječenju raka dojke u žena hormonska terapija predstavlja nezaobilazni segment onkološkog liječenja hormonski ovisnog raka dojke u muškaraca s ukupnom stopom odgovora od 50%. Može se primijeniti adjuvantno, tj. nakon primarnog operativnog zahvata s ciljem uništavanja eventualnih mikrometastaza, neoadjuvantno, te u liječenju metastatske bolesti.

Liječenje hormonskom terapijom u muškaraca razlikuje se od liječenja raka dojke u žena.

Važnost hormonske terapije u liječenju raka dojke u muškaraca prepoznato je još 1942., kada je primijenjena bilateralna orhidektomija kao prva opisana hormonska terapija u liječenju metastatskog raka dojke s diseminacijom u kosti, uz pozitivan klinički i radiološki odgovor. Ablativna kirurška terapija (orhidektomija, adrenalektomija, hipofizektomija) danas se rjeđe primjenjuje.

Adjuvantna hormonska terapija indicirana je kod svih hormon receptor pozitivnih tumora, a zlatni standard adjuvantne hormonske terapije je tamoksifen.

Tamoksifen je etabliran u adjuvantnom i metastatskom liječenju raka dojke u muškaraca na temelju više studija koje su uključile manji broj bolesnika. Ne postoji randomizirana studija o primjeni adjuvantne hormonske terapije u muškaraca. Tamoksifen je selektivni modulator estrogenih receptora (SERM), ostvaruje svoj učinak natječući se s estradiolom u vezanju i blokiranju estrogenih receptora u stanicama raka dojke. Najčešće nuspojave prilikom liječenja tamoksifenom u muškaraca su: impotencija, smanjen libido, valunzi, debljina, depresija, a rjeđe se javljaju tromboembolijski incidenti. Nuspojave se javljaju češće nego prilikom liječenja u žena, pojavljuje se u 60% bolesnika, te su često razlog njihovog odustajanja od liječenja.

Primjena aromataznih inhibitora u liječenju raka dojke u muškaraca je dvojbena.

Za razliku od adjuvantnog liječenja postmenopauzalnih žena s hormon pozitivnim rakom dojke kod kojih su aromatazni inhibitori (AI) terapija izbora, ne postoji studija koja bi potvrdila korist od adjuvantne primjene aromataznih inhibitora u muškaraca. U adjuvantnom liječenju hormonski ovisnog raka dojke u muškarca ne primjenjuju se aromatazni inhibitori/inaktivatori (anastrozol, letrozol, eksemestan).

Aromatazni inhibitori (AI) koče stvaranje perifernog estrogena blokirajući enzim aromatazu i konverziju androstendiona u estradiol.

U studiji Doyena i suradnika bolesnici s metastatskim rakom dojke liječeni su aromataznim inhibitorima/inaktivatorom (anastrozol, letrozol, eksemestan) nakon progresije na prethodno ordiniranu hormonsku terapiju ili kemoterapiju. U 13% postignut je kompletni odgovor, parcijalni odgovor u 27%, stabilna bolest u 13% i progresija u 47% bolesnika. U studiji su mjerene razine estradiola E2 te je zabilježen njihov signifikantni pad. U studiji u kojima je anastrozol ordiniran zdravim muškarcima zabilježen je pad razine estrogena od 50%, za razliku od žena kod kojih je taj pad dramatičniji i iznosi 98%.

Kako u muškarca 80% cirkulirajućeg estrogena nastaje perifernom aromatizacijom testikularnog i adrenalnog androgena, a 20% izlučuje se direktno iz testisa, proizlazi da primjena samo AI nije dostatna, budući da ne može blokirati testikularnu produkciju estrogena. Usprkos limitirajućim studijama i dvojbenim rezultatima AI se mogu koristiti u kasnijim linijama liječenja, nakon progresije na tamoksifen, najčešće u kombinaciji s LHRH agonistom (goserelin, leuprolid). Aromatazni inhibitori se dobro podnose, a najčešće nuspojave su: smanjenje libida, edemi ekstremiteta i depresija. LHRH (agonisti hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon) su sintetski spojevi koji imaju biokemijsku strukturu poput hormona koji oslobađaju luteinizirajući hormon hipofize, a koji se luče iz hipotalamusa, a predstavljaju alternativu kirurškoj kastraciji. Primjenjuju se u mjesečnim intervalima.

Uz već navedene modalitete, hormonska terapija može uključivati fulvestrant, antiandrogene, progesteron, te rjeđe bilateralnu orhidektomiju.

Fulvestrant je selektivni snižavatelj estrogenskih receptora, koji ostvaruje svoj učinak kompetitivnim vezanjem za ER, snižavanjem njegove koncentracije odnosno eliminacijom. Iako ne postoji randomizirana studija o njegovoj primjeni u muškaraca, na osnovu manje retrospektivne studije fulvestrant se može primijeniti nakon progresije na tamoksifen u drugoj ili trećoj liniji hormonske terapije.

Literatura

1. Anderson WF, Jatol I, Tse J, Rosenberg PS. Male Breast Cancer: A Population-Based Comparison With Female Breast Cancer. J Clin Oncol.2010;28(2); 232-9.
2. Doyen J, Italiano A, Largillier R, Ferrero JM, Fontana X, Thyss A. Aromatase inhibition in male breast cancer patients: biological and clinical implications. Ann Oncol. 2010. 21(6): 1243–5.
3. Eggemann H1, Ignatov A, Smith BJ i sur. Adjuvant therapy with tamoxifen compared to aromatase inhibitors for 257 male breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(2):465-70.
4. Fentiman IS, Fourquet A, Hortobagyi GN. Male breast cancer. Lancet. 2006;367 (9510): 595-604.
5. Giordano SH. A Review oft he Diagnosis and management of Male Breast Cancer. Oncologist. 2005; 10(7); 471-9.
6. Giordano SH, Cohen DS, Buzdar AU, Perkins G, Hortobagyi GN. Breast carcinoma in men: a population-based study. Cancer. 2004; 101(1): 51–7.
7. Korde LA, Zujewski JA, Kamin L i sur. Multidisciplinary Meeting on Male Breast Cancer: Summary and Research Recommendations. J Clin Oncol. 2010;28(12):2114-22.
8. Mauras N, O'Brien KO, Klein KO, Hayes V. , Estrogen suppression in males: Metabolic effects. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7); 2370-7.
9. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practical Guidelines in Oncology, Version 1.2014 Breast Cancer. NCCN 2014.,
10. https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Datum pristupa 10.06.2015.
11. National Cancer Institute. Breast Cancer Treatment (PDQ®):. http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/health-professional. Datum pristupa 28.06.2015.
12. Turnet PF, Mueller P, Bhatnagar AS, Dickes I, Monnet G, White G. Open dose-finding study of a new potent and selective nonstereoidal aromarase inhibitor, CGS 20 267, in healthy male subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:319-23.
13. Weiss JR, Moysich KB, Swede H. Epidemiology of Male Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(1); 20-6.
14. White J, Kearins O, Dodwell D, Horgan K, Hanby AM, Speirs V.., Male Breast Carcinoma: Increased Awareness Needed. Breast Cancer Res. 2011; 13 (5): 219.
15. Zagouri F1, Sergentanis TN, Koutoulidis V i sur. Aromatase inhibitors with or without gonadotropin-releasing hormone analogue in metastatic male breast cancer: a case series. Br J Cancer. 2013;108(11):2259-63.
16. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D i sur. Fulvestrant and male breast cancer: a case series. Ann Oncol. 2013;24(1):265-6.