Uvod

Dermalna sinteza vitamina D ovisi o trajanju i intenzitetu UVB zračenja, ali i mnogih drugih varijabli kao što su dob, boja kože ili korištenje krema za sunčanje.

Vitamin D je seko-steroid topiv u mastima koji nastaje u koži nakon izlaganja sunčevoj svjetlosti (ultraljubičastim zrakama valne duljina od približno 280 do 310 nm). Dermalna sinteza vitamina D ovisi o trajanju i intenzitetu UVB zračenja (vezano za doba dana, geografsku širinu, godišnje doba, onečišćenje zraka) ali i mnogih drugih varijabli kao što su dob, boja kože ili korištenje krema za sunčanje. Koža je glavni izvor vitamina D, dok unos hranom osigurava svega oko 20% dnevnih potreba za vitaminom D.

Vitamin D dobiven izlaganjem suncu, hranom ili suplementima biološki je inertan i mora proći dvije hidroksilacije u tijelu da bi se aktivirao. Prvi korak hidroksilacije na C-25 događa se u jetri pretvorbom kolekalciferola u 25(OH)D poznatog kao "kalcidiol". Poluživot 25(OH) D je otprilike 2-3 tjedna. Konačni korak hidroksilacije događa se u bubrežnim proksimalnim zavijenim tubulima pretvorbom 25(OH)D u 1,25-dihidroksikolekalciferol (kalcitriol) koji je aktivni oblik vitamina D. Poluvrijeme života kalcitriola je vrlo kratko, otprilike 6-8 sati.

Razine vitamina D u serumu

Vrijednosti 25(OH)D ispod 30 nmol/L povezane su s povećanim rizikom od nastanka rahitisa/osteomalacije; razine između 30 i 50 nmol/l se smatraju nedovoljnim za kosti i cjelokupno zdravlje, a razine između 50-125 nmol/L sigurne su za zdravu populaciju.

Koncentracija 25(OH)D u serumu je glavni pokazatelj statusa vitamina D. Odražava status vitamina D proizvedenog endogeno ili dobivenog iz hrane i dodataka prehrani. Za razliku od 25(OH)D, cirkulirajući 1,25(OH)2D općenito nije dobar pokazatelj statusa vitamina D jer ima kratko vrijeme poluživota mjereno u satima, a razine u serumu su strogo regulirane paratireoidnim hormonom i razinama kalcija, fosfata i FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23) u serumu.

U odraslih, višestruka presječna ispitivanja odnosa između razine PTH i 25(OH)D u serumu pokazuju plato u supresiji PTH kada razina 25(OH)D dosegne približno 75 nmol/l (jedan nmol/L jednak je 0,4 ng/mL). Ovo je bio razlog odabira 75 nmol/l kao granične vrijednosti za definiranje optimalnog statusa vitamina D. Međutim, ova definicija predstavlja prosječnu vrijednost na razini populacije, ali ne uzima u obzir velike varijacije u razini 25(OH)D ovisno o životnoj dobi, rasi ili etničkoj pripadnosti. Nadalje, mnogi pojedinci imaju vrlo niske vrijednosti 25(OH)D bez dokaza povećane proizvodnje PTH i obrnuto, razine 25(OH)D veće od 75 nmol/l ne jamče supresiju PTH. Istraživanja kod djece su npr. pokazala da povišena razina PTH ne ukazuje na neadekvatan status vitamina D već je povezano s povećanom apsorpcijom kalcija. U nekim istraživačkim studijama za definiranje optimalnog statusa vitamina D korištena je razina 25(OH)D na kojoj nema povećanja razine 1,25(OH)2D nakon primjene vitamina D. S druge strane primijećeno je da se razine 1,25(OH)2D obično ne smanjuju sve dok nedostatak vitamina D nije ozbiljan.

Unatoč višestrukim metaanalizama uključujući velika randomizirana klinička ispitivanja i dalje ne postoji dogovor o definiciji hipovitaminoze D i ''optimalne'' razine vitamina D.

Smatra se da su vrijednosti ispod 30 nmol/L povezane s povećanim rizikom od nastanka rahitisa/osteomalacije. Razine 25(OH)D između 30 i 50 nmol/l se smatraju nedovoljnim za kosti i cjelokupno zdravlje zdravih osoba. Čini se da su razine između 50-125 nmol/L sigurne i dovoljne za opću zdravu populaciju. Optimalne koncentracije 25(OH)D u serumu za ekstraskeletno zdravlje nisu utvrđene. Za posebne populacije kao što su bolesnici s upalnim bolestima crijeva, bolesnici na kortikosteroidnoj terapiji ili pretile osobe izgleda da su potrebna nešto veće razine vitamina D (> 75 nmol/l). FNB (Food and Nutrition Bord) i NAM (National Academy of Medicine) preporučuju izbjegavanje razine 25(OH)D u serumu iznad približno 125-150 nmol/L jer mogu biti povezane s povećanjem stopa smrtnosti od svih uzroka, rizika karcinoma na nekim mjestima (npr. gušterače), rizika od kardiovaskularnih događaja i broja padova i prijeloma kod starijih osoba.

Uloga vitamina D u organizmu

Otprilike 3 posto genoma čovjeka je pod kontrolom 1,25-dihidroksivitamina D, aktivnog oblika vitamina D.

Vitamin D potiče apsorpciju kalcija u crijevima i održava adekvatnu koncentraciju kalcija i fosfata u serumu kako bi se omogućila normalna mineralizacija kostiju. Također je potreban za rast kostiju i remodeliranje kostiju od strane osteoblasta i osteoklasta. Vitamin D ima i druge uloge u tijelu, uključujući smanjenje upale, modulaciju procesa poput rasta stanica, neuromuskularne i imunološke funkcije, te metabolizma glukoze. Mnogi geni koji kodiraju proteine koji reguliraju staničnu proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu dijelom su modulirani vitaminom D. Otprilike 3 posto genoma čovjeka je pod kontrolom 1,25-dihidroksivitamina D, aktivnog oblika vitamina D. Mnoga tkiva imaju receptore za vitamin D, a neka i pretvaraju 25(OH)D u aktivni oblik 1,25(OH)2D. Postoji veliki broj epidemioloških podataka koji ukazuju da su rizici od raka i infektivnih, autoimunih i kardiovaskularnih bolesti veći kada su razine 25-hidroksivitamina D (25[OH]D) < 50 nmol/L i da se rizici smanjuju s višim koncentracijama 25(OH)D. Međutim, ne postoje uvjerljivi podaci randomiziranog ispitivanja da dodaci vitamina D mogu smanjiti rizik ili prognozu raka, smanjiti rizik ili ozbiljnost infekcija ili autoimunih bolesti ili smanjiti kardiovaskularne rizike ili metaboličke bolesti. Stoga većina Društava poput odbora FNB-a koji je uspostavio DRI (Dietary Reference Intakes) za vitamin D, NMA, The Standing Committee of European Doctors ne predlažu suplementaciju vitamina D u bolesnika bez nedostatka ili insuficijencije vitamina D osim onoga što je potrebno za osteoporozu ili prevenciju pada.

Pravilna nadoknada vitamina D

Zdrave odrasle osobe koje započinju suplementaciju vitamina D ne zahtijevaju početno ili naknadno mjerenje 25(OH)D u serumu. Osobe koje se liječe zbog nedostatka vitamina D zahtijevaju ponovljeno mjerenje 25(OH)D otprilike tri do četiri mjeseca nakon početka terapije.

Iako često nalazimo nedostatak vitamina D, još uvijek je kontradiktorna doza i intervali u kojim ga treba uzimati. Mnoga istraživanja procjenjivala su koncentracije 25(OH)D u serumu nakon suplementacije vitaminom D kod djece, adolescenata, odraslih i starijih osoba. Osnovna farmakološka načela sugeriraju da je cirkulirajući poluživot prikladan interval doziranja za lijek. Poluživot serumskog 25(OH)D je oko 15 do 25 dana. Postoji konsenzus da povećanje serumskog 25(OH)D ovisi o osnovnom statusu vitaminu D i najveće je u ispitanika s nedostatkom vitamina D, a postupno se smanjuje kod viših razina. Tako npr. jednokratna primjena 50 000 IU vitamina D3 pruža učinkovit način za brzu normalizaciju 25(OH)D kod osoba s nedostatkom. Dnevna primjena iste kumulativne doze jednako je učinkovita, ali je potrebno dva tjedna dulje da se postigne željena razina od 50 nmol/l. Istraživanja uzimanja vitamina D3 jednom godišnje nisu pokazala koristi, štoviše dovela su do više padova i prijeloma u usporedbi s kontrolnim ispitanicima koji nisu primali vitamin D te se doziranja poput npr. 500 000 jednom godišnje više ne preporučuju. Nasuprot tome, studije u kojima su uspoređivani dnevni, tjedni ili mjesečni intervali uzimanja vitamina D3 pokazala su jednaku učinkovitost na koštano zdravlje. Kako je neredovito uzimanje čest klinički problem, odabir intervala uzimanja vitamina D može se stoga individualno odabrati ovisno o željama pojedinca, a s ciljem dugotrajnog pridržavanja suplementacije vitaminom D. Nadalje, ako se propusti dnevna ili tjedna doza, ista se može uzeti čim se sjeti, ili se može dodati sljedećoj dozi. Način doziranja za ekstraskeletne učinke vitamina D ne postoje, iako se u nekim studijama navodi da bi dnevna doziranja možda imala prednost.

Poželjan izbor za suplementaciju vitaminom D u općoj populaciji i većini kliničkih stanja je kolekalciferol, dok aktivni analozi vitamina D su indicirani u bolesnika s hipoparatireoidizmom i težim zatajenjem bubrega i jetre. Parenteralna primjena vitamina D mogla bi imati mjesto u bolesnika s malapsorpcijom.

Zdrave odrasle osobe koje započinju suplementaciju vitamina D (600 do 800 međunarodnih jedinica dnevno) ne zahtijevaju početno ili naknadno mjerenje 25(OH)D u serumu nakon početka suplementacije. Osobe koje se liječe zbog nedostatka vitamina D ( 25(OH)D < 50 nmol/L) zahtijevaju ponovljeno mjerenje 25(OH)D otprilike tri do četiri mjeseca nakon početka terapije radi eventualne prilagodbe doze.

Zaključak

Prema dosadašnjim istraživanjima ciljna razina vitamina D u serumu je > 50 nmol/l, uz napomenu da treba izbjegavati razine > 125 nmol/l.

Prema dosadašnjim istraživanjima ciljna razina vitamina D u serumu je > 50 nmol/l, uz napomenu da treba izbjegavati razine > 125 nmol/l zbog mogućih štetnih učinaka na zdravlje. Ako su razine vitamina D niske, brže ćemo postići ciljne vrijednosti vitamina D s većim mjesečnim dozama u usporedbi s istim kumulativnim dnevnim doziranjem. Nakon postizanja ciljne vrijednosti vitamina D, odgovarajući interval (dnevnog, tjednog ili mjesečnog) doziranja može se odabrati na temelju individualno prilagođenog režima za koji kliničar i pacijent smatraju najvjerojatnijim da će maksimizirati dugotrajno pridržavanje. Za preporuke o načinu uzimanja vitamina D i njegovoj ulozi na ekstraskeletne učinke potrebno je više dobro dizajniranih studija u budućnosti.

Literatura

1. Bilezikian JP, Formenti AM, Adler RA et al. Vitamin D: Dosing, levels, form, and route of administration: Does one approach fit all? Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders (2021) 22:1201–1218
2. Bouillon R. Vitamin D and extraskeletal health UpToDate, last updated: Feb 22, 2021.
3. Dawson-Hughes B. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. UpToDate, last updated: Sep 20, 2021.
4. De Niet S, Coffiner M, Da Silva S et al. A Randomized Study to Compare a Monthly to a Daily Administration of Vitamin D3 Supplementation. Nutrients 2018, 10, 659;
5. Giustina A, Bouillon R, Binkley N et al. Controversies in Vitamin D: A Statement From the Third International Conference. JBMR Plus. 2020 Nov 10;4(12)
6. IshShalom S, Segal E, Salganik T, et al. Comparison of Daily, Weekly, and Monthly Vitamin D3 in Ethanol Dosing Protocols for Two Months in Elderly Hip Fracture Patients. J Clin Endocrinol Metab 93: 3430–3435, 2008
7. NIH National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Vitamin D https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/
8. Thacher TD, Clarke BL. Vitamin D Insufficiency. Mayo Clin Proc 2011 Jan