Uloga crijevne mikrobiote u održanju zdravlja

Mikrobiotu doživljavamo kao „virtualni“ organ čije brojne funkcije interferiraju s različitim organima i organskim sustavima, a uglavnom ih smatramo korisnima u prevenciji različitih stanja i bolesti. Svaki pojedinac ima jedinstveni sastav mikrobiote, koji poput otiska prsta nikada nije jednak drugima. Također, poznato je da osobe koje žive u ruralnim krajevima u svojim crijevima nose veću količinu i veći broj različitih vrsta bakterija nego osobe koje žive u urbanim središtima. Na sastav crijevne mikrobiote utječu brojni čimbenici poput mikrobiote majke, vrste poroda, načina prehrane i primjene lijekova, mjesta rođenja, infekcija te brojnih drugih životnih situacija. Crijevna mikrobiota odrasle osobe sastoji se od 10 – 100 trilijuna mikroorganizama, što je najmanje deset puta više od ukupnog broja somatskih stanica. Nadalje, genski materijal crijevne mikrobiote obuhvaća barem 100 puta više gena u odnosu na genom čovjeka.

Iako se čitav niz godina mikrobiota u prvom redu promišljala s aspekta mogućih učinaka na  probavni i imunosni sustav, danas je dovoljno dokaza koji govore u prilog znatno složenijim učincima. Nove spoznaje afirmiraju ulogu mikrobiote u patogenezi različitih metaboličkih poremećaja, nastanku debljine i zloćudnih bolesti, ali i poremećaja mentalnog zdravlja.  Dobro je znana uloga mikrobiote u nastanku kratkolančanih masnih kiselina, a novije spoznaje potvrđuju ulogu lipopolisaharida kao pokretača sustavnog upalnog odgovora. Tijekom godina razvijane su brojne strategije za manipulaciju crijevnom mikrobiotom, od primjene antibiotika, probiotika i prebiotika. Fekalna transplantacija kliničko je priznanje uloge mikrobiote u održanju zdravlja.  

Mehanizmi djelovanja probiotika

Metaanalize i kliničke studije provode se kako bi se utvrdila učinkovitost probiotika kod različitih kliničkih stanja. Indikacije koje se najčešće spominju su: sindrom iritabilnog crijeva (IBS), infekcija bakterijom Helicobacter pylori, nekrotizirajući enterokolitis, upala ileoanalnog spremnika (pouchitis), proljev povezan s primjenom antibiotika, proljev izazvan Clostridium difficile te infektivni  i putnički proljevi. Brojne studije pokazale su da probiotici značajno utječu na prevenciju i terapiju bolesti probavnog sustava. Povoljni učinci obično se pripisuju sljedećim mehanizmima djelovanja probiotika: mogućnosti regulacije intestinalne permeabilnosti, normalizaciji mikrobiote domaćina, poboljšanju funkcije imunološke barijere te normalizaciji ravnoteže proupalnih i antiupalnih citokina. 

Brojni su mehanizmi blagotvornog djelovanja probiotika na probavni sustav i zdravlje čovjeka, u nastavku su prikazani najznačajniji;

ODRŽANJE CRIJEVNE BARIJERE. Kolonizacijom i zauzimanjem adhezijskih mjesta na sluznici crijeva, probiotici preveniraju prianjanje štetnih virusa i bakterija. Nadalje, čvrsta crijevna barijera onemogućuje prolazak endotoksina i mikroorganizama iz lumena crijeva u cirkulaciju.

BAKTERIOCINI. Neke vrste probiotičkih bakterija produciraju prirodne antimikrobne supstance koje nazivamo bakteriocinima. Oni ubijaju ili inaktiviraju patogene bakterije tako što prodiru kroz staničnu stjenku i neutraliziraju toksine.

SNIŽENJE pH VRIJEDNOSTI U LUMENU CRIJEVA. Tijekom normalnog metabolizma, bakterije mliječnog vrenja proizvode octenu i mliječnu kiselinu putem fermentacije ugljikohidrata. Tako se snižava pH vrijednost u lumenu crijeva i stvaraju nepovoljni uvjeti za rast patogenih bakterija.

VODIKOV PEROKSID. Probiotici mogu producirati vodikov peroksid te na taj način stvaraju okoliš u kojem kvasci ne mogu preživjeti. To je posebno poželjno svojstvo kada je riječ o održanju vaginalnog zdravlja.

KOMPETICIJA. Između različitih bakterija vlada kompeticija za hranjiva i adhezijska mjesta, a probiotici ometaju kolonizaciju patogenih bakterija i kvasaca.

NUTRITIVNI ČIMBENICI. Probiotičke bakterije potpomažu stvaranje vitamina u tijelu, primjerice vitamina B1, B3, B6 i vitamina K. Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis i Bifidobacterium longum posebno su dobri producenti vitamina B skupine.

METABOLIČKI ČIMBENICI. Probiotici luče različite enzime, poput onih koji su potrebni za razgradnju ugljikohidrata i olakšavaju apsorpciju energije iz makronutrijenata.

IMUNOMODULACIJA. Približno 70% stanica imunosnog sustava smješteno je u crijevima, a probiotičke bakterije pospješuju i nespecifične i specifične imunosne odgovore aktivirajući imunoreaktivne stanice poput makrofaga i limfocita (T-stanice i B-stanice). Ujedno, potiču stvaranje imunosnih čimbenika poput citokina, imunoglobulina i interferona.

SUPRESIJA ALERGIJA. Probiotici moduliraju upalne odgovore i odgovore hipesenzitivnosti, posredovano regulacijom funkcije citokina.

Prikaz odabranih probiotičkih sojeva

Bifidobakterije

Rod Bifidobacterium pripada skupini gram – pozitivnih, nesporogenih, anaerobnih bakterija koje su prirodno prisutne u debelom crijevu. To su saharolitički organizmi koji proizvode octenu i mliječnu kiselinu bez stvaranja CO₂. Do danas je izolirano 30 vrsta bifidobakterija, uključujući i probiotičke vrste B. bifidum, B. animalis, B. breve, B. longum, B. infantis i B. lactis. Važno je spomenuti kako vrste roda Bifidobacterium brojčano značajno nadmašuju vrste roda Lactobacillus.

Različite vrste i sojevi bifidobakterija imaju blagotvorni učinak na zdravlje koji se očituje u regulaciji homeostaze crijevne mikrobiote, inhibiciji patogena i štetnih bakterija koje uzrokuju infekcije sluznice crijeva te u modulaciji imunosnog odgovora. Znanstvenici navode kako bifidobakterije mogu poboljšati nutritivnu vrijednost hrane. Naime, neki sojevi bifidobakterija mogu potaknuti proizvodnju određenih vitamina (B₁, B₂, B₃, B₆, B₉ i H) te biokonverziju brojnih sastojaka iz hrane u bioaktivne molekule.

- Bifidobacterium lactis

Među vrstama iz roda bifidobakterija prevladava vrsta Bifidobacterium lactis koja prolazno nastanjuje debelo crijevo. Smatra se kako B. lactis može utjecati na smanjenje učestalosti pojave proljeva i crijevnih infekcija, poboljšanje apsorpcije hranjivih tvari, održavanje zdravlja imunosnog sustava i poželjne razine kolesterola te na proces detoksikacije crijeva, krvi i jetre. U odnosu na većinu vrsta iz roda Bifidobacterium, B. lactis ima visoku toleranciju na kisik, soli i kiseline.

Rezultati nekoliko istraživanja pokazuju kako B. lactis može ubrzati vrijeme prolaska sadržaja crijeva te na taj način biti korisna u liječenju simptoma sindroma iritabilnog crijeva (IBS), poglavito kod predominantne konstipacije.

- Bifidobacterium bifidum 

Bifidobacterium bifidum je istaknuta probiotička vrsta koja najčešće obitava na mukoznoj membrani debelog crijeva.  B. bifidum nalazimo i u majčinom mlijeku, a ima ulogu u smanjenju upale i regulaciji mukozne sluznice zbog čega može utjecati na poboljšanje probave kod dojenčadi. Osim toga, B. bifidum sudjeluje i u proizvodnji vitamina B – skupine te vitamina K. Bakterija također proizvodi bakteriocin bifidin te niz drugih antimikrobnih spojeva poput mravlje kiseline.

Istraživanja provedena na B. bifidum dokazala su učinkovitost ove vrste mikroorganizama u liječenju probavnih tegoba, poput proljeva i konstipacije, prevenciji infekcija mokraćnih puteva te održavanju zdrave peristaltike.

- Bifidobacterium longum

Bifidobacterium longum jedna je od najpoznatijih vrsta roda Bifidobacterium. Većinom nastanjuje debelo crijevo, a poznato je da je i majčino mlijeko bogato ovom bifidobakterijom.

B. longum posjeduje gene za sintezu otprilike 19 različitih aminokiselina te ima esencijalnu ulogu u prevenciji kolonizacije patogenih bakterija. Studije su pokazale da B. longum može ublažiti simptome IBS-a i smanjiti učestalost gastrointestinalnih tegoba, poput konstipacije. Osim toga, B. longum fermentacijom pretvara određene vrste vlakana u kratkolančane masne kiseline što utječe na smanjenje intestinalnog pH i stimuliranje probave

Laktobacili

Rod Lactobacillus čini veliki dio skupine bakterija mliječne kiseline, a svoj naziv dobio je zahvaljujući činjenici kako većina članova ove skupine ima sposobnost pretvorbe laktoze i ostalih šećera u mliječnu kiselinu. Laktobacili u ljudskom organizmu nastanjuju crijevo, dio su vaginalne flore, a nalaze se i u fermentiranoj hrani poput jogurta, sira, kiselog kupusa i krastavaca, piva i vina. Do danas je identificirano više od 125 vrsta roda Lactobacillus, a kao probiotici koriste se vrste L. acidophilus, L. rhamnosus, L. breve, L. bulgaricus, L. casei, L. gasseri i L. plantarum.

- Lactobacillus acidophilus

Lactobacillus acidophilus je jedna od najistraživanijih vrsta mikroorganizama koja nastanjuje tanko crijevo. Dobro je poznato da L. acidophilus proizvodi bakteriocine poput lactocidina i acidofilina koji imaju antimikrobno djelovanje na mikroorganizme Staphylococcus aureus, Salmonellu, E. coli i Candidu albicans. Postoje dokazi da može pomoći kod bolesti probavnog sustava poput IBS-a te spriječiti ili pomoći u terapiji proljeva. Također, proizvodi enzim β – galaktozidazu koji razbija molekule laktoze pa tako ima utjecaj na poboljšanje probave mliječnih proizvoda.

Rezultati nekoliko istraživanja pokazuju da L. acidophilus može stimulirati imunosni odgovor protiv patogenih mikroorganizama, ali i pomoći u kontroli razine kolesterola u serumu.

L. acidophilus je sastavni dio vaginalne flore, pretežno nastanjuje područje vaginalnog zida, cerviksa maternice i uretre, a kao probiotik koristi se u prevenciji i/ili liječenju infekcija mokraćnih puteva i bakterijske vaginoze. Poznato je i kako ova bakterija ima sposobnost proizvodnje vodikovog peroksida koji pomaže smanjiti pH i uspostaviti ravnotežu vaginalne flore. 

- Lactobacillus rhamnosus

Lactobacillus rhamnosus smatra se jednom od najvažnijih probiotičkih bakterija s pozitivnim utjecajem na zdravlje, što potvrđuju i stotine studija u kojima je korištena ova probiotička vrsta. Bakterija pokazuje dobra svojstva adhezije i kolonizacije te može inhibirati patogene mikroorganizme uzročnike infekcija. Također, L. rhamnosus sprječava pojavu proljeva izazvanog rotavirusom i bakterijom Clostridium difficile. Istraživanja pokazuju kako L. rhamnosus utječe na povećanje razine imunoglobulina, IgA, IgG i IgM i stimuliranje imunosnog sustava. Osim toga, pokazuje i pozitivan učinak kod imunosnih bolesti poput atopijskog dermatitisa.

- Lactobacillus gasseri

Lactobacillus gasseri je probiotička vrsta koja većinom nastanjuje crijeva i vaginalni trakt, a često se koristi u proizvodnji fermentiranog mesa. L. gasseri ima dobru stopu preživljenja i sposobnost prianjanja za mukozni sloj čime pomaže u regulaciji imunosne funkcije i ublažavanju alergijskih reakcija. Također, ova bakterija proizvodi  korisne bakteriocine koji ometaju rast patogenih bakterija te vodikov peroksid koji ima pozitivan učinak na vaginalno zdravlje.

- Lactobacillus reuteri

Poznato je kako Lactobacillus reuteri proizvodi različite antimikrobne spojeve te ima utjecaj na mukozni imunosni odgovor. Osim toga, ova bakterija može biti korisna u borbi protiv kandidijaza, kod uspostavljanja optimalnog vaginalnog pH, kao i u održavanju oralnog zdravlja. Utječe i na stabiliziranje funkcije crijevne barijere što može biti vrlo korisno osobama oboljelima od sindroma iritabilnog crijeva. Nedavna istraživanja pokazala su i pozitivan učinak L. reuteri kod osoba s alergijama i djece s atopijskim dermatitisom. L. reuteri izoliran je i iz majčinog mlijeka, a posljednjih godina se pojedini sojevi ove bakterijske vrste koriste u svrhu smanjenja kolika u dojenačkoj dobi. Općenito, primjena L. reuteri najčešća je u dojenčadi od rođenja i u formulacijama se kombinira s vitaminom D.

- Lactobacillus casei

Lactobacillus casei je blagotvorna probiotička bakterija koja je „prolazna“ u ljudskom organizmu. Nalazimo je u sirovom mlijeku i kolostrumu, a koristi se u proizvodnju fermentiranih proizvoda poput jogurta, sira i maslina.

Istraživanja su pokazala kako L. casei može smanjiti simptome alergije tako da utječe na upalni odgovor. Neki sojevi ove vrste pokazali su se vrlo agresivnima i djelotvornima u inhibiciji patogenih mikroorganizama. Osim toga, inhibiraju i rast gljivice Candide što može biti vrlo korisno u liječenju ili prevenciji vaginitisa.

- Streptococcus thermophilus

Streptococcus thermophilus smatra se jednom od komercijalno najvažnijih vrsta bakterija mliječne kiseline. Iako nije humanog podrijetla i relativno slabo prianja za crijevni epitel, svojim brzim rastom i proizvodnjom kiseline pomaže u kontroli rasta patogenih bakterija. S. thermophilus ima sposobnost proizvodnje enzima β – galaktozidaze zbog čega može učinkovito razgraditi laktozu.

Studije pokazuju da smanjuje rizik od pojave proljeva uzrokovanog antibioticima. Također, znanstvenici navode kako u domaćina može poboljšati apsorpciju mikronutrijenata. 

- Saccharomyces boulardii

Za razliku od većine poznatih komercijalnih sojeva bakterijskih probiotika, Saccharomyces boulardii je nepatogeni kvasac izoliran iz tropskog voća (lychee i mangosteen) u Indoneziji. Francuski znanstvenik Henri Boulard izolirao je S cerevisiae var. boulardii 1920. godine, tijekom epidemije kolere, a danas je taj soj još uvijek jedini eukariotski mikroorganizam korišten kao probiotik za terapiju gastrointestinalnih poremećaja.

U kliničkim istraživanjima, S. boulardii je ispitivan za primjenu kod proljeva izazvanog antibioticima (AAD) u djece i odraslih, putničkog proljeva, akutnog infektivnog proljeva kod djece i odraslih, kod infekcije i eradikacijske terapije H. pylori u djece i odraslih te kod infekcija Clostridium difficile i Salmonellom typhi. Metaanalize ukazuju na učinkovitost S. boulardii kod akutnog infektivnog proljeva u djece u smislu skraćenja trajanja proljeva i skraćenja inicijalne faze vodenastih stolica te skraćenja trajanja boravka u bolnici. Također, značajan je utjecaj spomenutog soja na smanjenje rizika od proljeva povezanog s primjenom antibiotika u djece. U odrasloj populaciji, S. boulardii ima snažne dokaze za primjenu kod prevencije proljeva povezanog s primjenom antibiotika i putničkog proljeva. Randomizirani klinički pokusi ukazuju i na prevenciju proljeva izazvanog enteralnom prehranom te smanjenje simptoma ili nuspojava liječenja infekcije H. pylori. Primjena S. boulardii dobro je dokumentirana u znanstvenoj literaturi i kliničkoj praksi, budući da se radi o drugom najistraživanijem probiotiku nakon LGG-a, a terapijsko probiotičko djelovanje temeljeno je na dokazima u smislu učinkovitosti i sigurnosti kod više vrsta proljeva. 

S. boulardii je robusniji u odnosu na ostale probiotičke vrste i otporan je na antibiotike, zbog čega ima brži učinak kod akutnog proljeva.

Sinergija s drugim biološki aktivnim tvarima

Toplinski inaktivirane (tindalizirane) bakterije

Toplinski inaktivirane ili tindalizirane bakterije mliječne kiseline pokazale su se vrlo učinkovitima u liječenju bakterijskih infekcija i crijevnih tegoba. Iako su ove bakterije inaktivirane, one još uvijek pokazuju antagonističko djelovanje prema patogenim mikroorganizmima.

Tindalizirane bakterije mliječne kiseline inhibiraju patogene bakterije na nekoliko načina:

• stimulacijom imunosnog odgovora - povećanjem produkcije TNF – α i fagocitozne aktivnosti makrofaga te oslobađanjem dušikovog oksida,
• adhezijom na enterocite čime se sprječava kolonizacija patogenih bakterija i njihov ulazak u krvotok,
• rezidualni bakteriocini iz inaktiviranih bakterijskih stanica imaju bakteriostatski i bakteriocidni učinak na specifične patogene bakterije.

 

Cink

Cink je esencijalni mineral koji ima brojne važne uloge u organizmu. Osim što sudjeluje u metabolizmu makronutrijenata, neophodan je za sintezu proteina i genetskog materijala te diobi stanice. Cink utječe na stvaranje i aktivaciju T – limfocita zbog čega ima vrlo važnu ulogu i u imunosnom sustavu.

Uzimanje cinka u obliku dodataka prehrani može pomoći kod gastrointestinalnih problema. Rezultati istraživanja u kojemu su sudjelovala djeca s akutnim infektivnim proljevom pokazuju kako uzimanje cinka može utjecati na smanjenje trajanja proljeva.

Pokazalo se kako uzimanje probiotika u kombinaciji s cinkom može imati pozitivan učinak kod predškolske djece. Naime, istraživanje u kojem su predškolska djeca uzimala kombinaciju probiotika i cinka rezultiralo je značajnim povećanjem humoralnog imunosnog odgovora, ali i poboljšanjem razine cinka u organizmu.

Magnezij

Magnezij je mineral izuzetno važan u metabolizmu jer sudjeluje u više od 300 enzimskih reakcija u tijelu. Osim toga, potreban je za formiranje kosti, diobu stanica, opuštanje mišića, za zgrušavanje krvi te lučenje i funkciju inzulina. Magnezij također doprinosi ravnoteži elektrolita u tijelu i smanjenju umora i iscrpljenosti, a ako se uzima u visokim dozama ima laksativno djelovanje.

Kada govorimo o sinergiji probiotika i magnezija, dokazano je kako bakterije mliječne kiseline mogu utjecati na povećanje bioraspoloživosti magnezija, ali i da je magnezij neophodan za rast određenih bakterija mliječne kiseline.

Istraživanja pokazuju kako uzimanje magnezija i probiotika može imati pozitivan utjecaj na smanjenje stresa. Rezultati jednog istraživanja u kojem su sudjelovale osobe s povećanom razinom stresa koje su uzimale kombinaciju probiotika i magnezija uz dodatak određenih vitamina pokazali su značajno smanjenje razine stresa i umora. Pozitivan učinak održao se i mjesec dana nakon prestanka uzimanja spomenute kombinacije dodatka prehrani.

Vitamin D

Vitamin D je esencijalni mikronutrijent koji pripada skupini vitamina topljivih u mastima. Njegova fiziološka uloga u najvećoj mjeri je vezana uz održavanje koštano-mišićnog sustava, odnosno  homeostaze kalcija i fosfora. No, vitamin D ima ulogu i u održavanju funkcije imunosnog, endokrinog, kardiovaskularnog i neurološkog sustava.

Vitamin D često se kombinira s probioticima u pripravcima za djecu zbog utjecaja na mišićno-koštani sustav i imunomodulatorne učinke. Metabolički putevi vitamina D i receptori vitamina D (VDR) imaju ulogu u homeostazi crijevne mikrobiote i u komunikaciji (signalnim putevima) između mikrobiote i domaćina. Kada govorimo o sinergiji probiotika i vitamina D, rezultati randomiziranog istraživanja kontroliranog placebom pokazali su kako je uzimanje vitamina D u kombinaciji s probiotičkom vrstom L. reuteri rezultiralo povećanjem razine vitamina D u krvi za 25%. 

Ekstrakt brusnice

Poznato je sinergijsko djelovanje ekstrakta brusnice i probiotika protiv simptoma infekcija mokraćnih puteva. Brusnica ima visok sadržaj tanina (proantocijanidina i antocijanidina) koji mogu inhibirati sintezu E. coli i kompetitivno se vezati na bakterijske receptore mokraćnog epitela čime se posljedično smanjuje rizik od infekcije. 

Samostalni učinak ekstrakta brusnice ima vrlo kratko djelovanje jer se u mokraćnom traktu ne zadržava dulje od nekoliko dana. Upravo je zato kombinacija probiotika i ekstrakta brusnice poželjna, jer će probiotici spriječiti daljnju migraciju štetnih bakterija iz crijeva u mokraćni trakt i na taj način, u kratkom vremenu, obnoviti i održati zdravlje mokraćno-spolnog sustava.

Literatura

• Allaert FA, Courau S, Forestier A (2016) Effect of magnesium, probiotic, and vitamin food supplementation in healthy subjects with psychological stress and evaluation of a persistent effect after discontinuing intake. Panminerva Med 58(4):263-270.

• Boyaval P. Lactic acid bacteria and metal ions. Le Lait, INRA Editions, 1989, 69 (2), pp.87- 113.

• Bull MJ, Plummer NT. Part 2: Treatments for Chronic Gastrointestinal Disease and Gut Dysbiosis. Integr Med (Encinitas). 2015 Feb;14(1):25-33.

• De Vrese, M., Marteau, P.R. Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J. Nutr. 2007. 137(3): 803S-811S.

• Feizizadeh S, Salehi-Abargouei A, Akbari V. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii for acute diarrhea. Pediatrics. 2014 Jul;134(1):e176-91.

• Foxman B, Buxton M. Alternative approaches to conventional treatment of acute uncomplicated urinary tract infection in women. Curr Infect Dis Rep. 2013 Apr;15(2):124-9.

• Girard P, Pansart Y, Coppe MC, Gillardin JM. Saccharomyces boulardii inhibits water and electrolytes changes induced by castor oil in the rat colon. Dig Dis Sci. 2005 Nov;50(11):2183-90.

• Indrio F, Di Mauro A, Riezzo G, et al. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation, and functional constipation: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.4367. published online January 13, 2014.

• Islam SU. Clinical Uses of Probiotics. Medicine (Baltimore). 2016 ;95(5):e2658.

• Jones ML, Martoni CJ, Prakash S (2013) Oral Supplementation With Probiotic L. reuteri NCIMB 30242 Increases Mean Circulating 25-Hydroxyvitamin D: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial. J Clinical Endo Metabolism 98 (7): 2944-2951.

• Kang YB, Cai Y, Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Allergol Immunopathol (Madr). 2016 doi: 10.1016/j.aller.2016.08.004.

• Lichtenstein A, Ferreira-Júnior M, Sales MM, Aguiar FB, Fonseca LA, Sumita NM, Duarte AJ (1992) Vitamin D: non-skeletal actions and rational use. Rev Assoc Med Bras 59(5):495-506.

• Mastromarino P, Vitali B, Mosca L. Bacterial vaginosis: a review on clinical trials with probiotics. New Microbiol. 2013;36(3):229-38.

• Ostad, S. N., Salarian, A. A., Ghahramani, M. H., Fazeli, M.R., Samadi N., Jamalifar, H. Live and heat-inactivated lactobacilli from feces inhibit Salmonella typhi and Escherichia coli adherence to caco-2 cells. Folia Microbiologica. 2009, 54 (2): 157–160.

• Petrova MI, Lievens E, Malik S, Imholz N, Lebeer S. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol. 2015 Mar 25;6:81.

• Rosenfeldt V, Benfeldt E, MD, Dam Nielsen S. et al. (2003) Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol;111:389-95.

• Rosenfeldt V, Fleischer Michaelsen K, Jakobsen M. et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in young children hospitalized with acute diarrhea. Pediatr Infect Dis J, 2002;21:411–16

• Surono IS, Martono PD, Kameo S, Suradji EW, Koyama H (2014) Effect of probiotic L. plantarum IS-10506 and zinc supplementation on humoral immune response and zinc status of Indonesian pre-school children. J Trace Elem Med Biol 28(4):465-9.

• Šušković J., Mehanizam probiotičkog djelovanja bakterija mliječne kiseline. Mljekarstvo. 1997 47(1):57-73.

• Thomsen SB. Introduction to probiotics and supplement concepts. Biocare Copenhagen 2012.

• Vandenplas, Y. et al. Probiotics and prebiotics in prevention and treatment of diseases in infants and children. J Pediatr (Rio J). 2011;87(4):292-300.

• Yazar AS, Güven Ş, Dinleyici EÇ (2016) Effects of zinc or synbiotic on the duration of diarrhea in children with acute infectious diarrhea. Turk J Gastroenterol 27(6):537-540.

• Yerlikaya, O. Starter cultures used in probiotic dairy product preparation and popular probiotic dairy drinks. Food Sci. Technol (Campinas) 2014;34 (2): 221-229.

• Youmans BP, Ajami NJ, Jiang ZD, Campbell F, Wadsworth WD, Petrosino JF, DuPont HL, Highlander SK. Characterization of the human gut microbiome during travelers' diarrhea. Gut Microbes. 2015;6(2):110-9.

• Zhao Y, Yu YB. Intestinal microbiota and chronic constipation. Springerplus. 2016 Jul 19;5(1):1130.