Zatajivanje srca

Zatajivanje srca (ZS) definirano je kao klinički sindrom karakteriziran tipičnim simptomima i znakovima uzrokovanim poremećajima srčane strukture ili funkcije, što rezultira smanjenim srčanim učinkom. Zatajivanje srca je jedan od većih javnozdravstvenih problema s prevalencijom od 1 − 2% i incidencijom višom od 10% u osoba starijih od 70 godina. Patofiziološki zatajivanje srca javlja se kao posljedica primarnih i sekundarnih bolesti srca zbog kojih srce nije u mogućnosti adekvatno obavljati svoju funkciju kao crpke. Smanjena sposobnost opskrbe pokreće kompenzatorni mehanizam središnjeg živčanog sustava i RAAS-a (renin-angiotenzin-aldosteron sustav). Neurohormonalna aktivacija pokreće seriju koordiniranih odgovora koji nastoje vratiti homeostazu u kratkom periodu. Sama neurohormonalna aktivacija pojačava progresiju zatajivanja srca putem negativnih učinaka na miokard i krvne žile.

Glavna diferencijacija koja se koristi u kliničkoj praksi temelji se na mjerenju ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF). Ejekcijska frakcija lijeve klijetke je frakcija krajnjeg dijastoličkog volumena koja se izbacuje u aortu te služi kao mjera učinkovitosti miokarda. Najnovije ESC smjernice iz 2016. godine dijele pacijente sa ZS-om u tri kategorije: one sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (EF<40%, HFrEF), one s očuvanom ejekcijskom frakcijom (EF≥ 50%, HFpEF) i one u srednjem rasponu ejekcijske frakcije (EF 40 − 49%, HFmrEF). Samo se kod bolesnika s HFrEF-om pokazalo da terapija smanjuje morbiditet i mortalitet.

Etiologija

Najveći rizik za razvoj ZS-a je arterijska hipertenzija, aterosklerotska bolest koronarnih arterija (ishemija miokarda, infarkt miokarda, remodelacija lijeve klijetke), šećerna bolest, a česti uzroci su također kardiomiopatije, asimptomatska valvularna bolest srca, aritmije kao fibrilacija atrija, metabolički sindrom, terapija kardiotoksičnim lijekovima. Oko 70% uzroka zatajivanja srca je ishemijske etiologije. 

Dijagnoza zatajivanja srca

U bolesnika u kojih se simptomi ili znakovi ZS-a očituju prvi put, u neakutnom obliku, u ambulantama obiteljskog liječnika ili u bolničkim poliklinikama, treba prije svega procijeniti vjerojatnost ZS-a. Dijagnoza se temelji na anamnezi (koronarna bolest srca, arterijska hipertenzija, kardiotoksični lijekovi, iradijacija, uporaba diuretika...), simptomima (ortopneja, paroksizmalna noćna dispneja), fizikalnom nalazu (krepitacije, bilateralni edemi potkoljenice, srčani šumovi, dilatacija jugularnih vena, lateralni pomak srčanog iktusa i dr.) i na 12-kanalnom elektrokardiogramu (eventualna prisutnost abnormalnosti). Ako su svi navedeni elementi uredni, dijagnoza ZS-a nije vjerojatna te bi trebalo tražiti druge uzroke. Pronađe li se bar jedna abnormalnost, potrebno je napraviti analizu natriuretskih peptida. Kod povišenih vrijednosti natriuretskih peptida (ili ako se njihova analiza ne može realizirati), potrebno je obaviti ehokardiografski pregled. Pozitivne vrijednosti natriuretskih peptida jesu: BNP ≥ 35/pg/mL, NT-proBNP ≥ 125/pg/ mL. Nakon postavljanja dijagnoze treba odrediti etiologiju i početi adekvatno liječenje.

Liječenje

Antagonizam neurohormonalne aktivacije temelj je moderne terapije zatajivanja srca. Tijek razvoja ZS-a karakteriziran je učestalim re-hospitalizacijama što dovodi do znatnog porasta troškova liječenja i lošije životne prognoze. Liječenje kroničnog zatajivanja srca sastoji se od nefarmakoloških, farmakoloških i invazivnih postupaka. Farmakološko liječenje za cilj ima ublažavanje simptoma i time unaprjeđenje kvalitete života, prevenciju komplikacija i potrebe za hospitalizacijom te smanjenje mortaliteta. Postoji više skupina lijekova dostupnih za liječenje bolesnika s HFrEF-om. Neurohormonalni antagonisti - lijekovi iz skupina ACE-inhibitora, beta-blokatora i MRA – antagonista mineralokortikoidnih receptora, dokazano produžuju preživljenje bolesnika s HFrEF-om, a trebali bi se prema algoritmu primjenjivati uvijek osim ako postoje individualne kontraindikacije ili intolerancija. Ako i nadalje perzistiraju simptomi zatajivanja srca uvedena je nova skupina ARNI (inhibitori neprilizina i angiotenzinskih receptora) umjesto ACEi/ARB, valja razmotriti potrebu za resinhronizacijskom terapijom (engl. Cardiac Resynchronisation Therapy (CRT) - sinus ritam sa QRS intervalom širim od 130 ms). Ivabradin se preporuča u bolesnika kada susrećemo povišenu frekvenciju srčanog rada (više od 70/min) s reduciranom sistoličkom funkcijom LK (EFLV <35%) u sinus ritmu. Ako su i nadalje prisutni simptomi zatajivanja srca treba razmotriti uvođenje digoksina ili hidralazin/izosorbid-dinitrata ili LVAD (uređaj za srčanu potporu) ili transplantaciju srca. Diuretici su ključni lijekovi u kontroli simptoma zatajivanja srca budući da se njima postiže eliminacija znakova retencije tekućine. Cochraneova metaanaliza pokazala je da diuretici u usporedbi s placebom smanjuju rizik od smrti i pogoršanja ZS-a te poboljšavaju funkcionalni kapacitet bolesnika s HFrEF-om.

Antagonisti aldosterona

Antagonisti aldosterona ili antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) spironolakton i eplerenon slabi su diuretici koji blokiraju učinke aldosterona u distalnom tubulu, što dovodi do pojačanog izlučivanja vode uz istodobnu retenciju kalija. Inhibicija djelovanja aldosterona ima za posljedicu smanjenu stimulaciju RAAS-sustava i simpatikusa, smanjenje vaskularne upale i fibroze, prevenciju apoptoze te stabilizaciju stanične membrane miokarda, što djeluje antiaritmično. MRA su prije svega antifibrotici uz pozitivan klinički benefit na dugoročno preživljenje i povoljne KV ishode neovisno o diuretskom ili kalij–štedećem učinku. Preporuka za propisivanje MRA temeljena je na tri velika ispitivanja: RALES, EMPASIS-HF i EPHESUS. U liječenju zatajivanja srca daju se u dozama od 25 – 50 mg. Potreban je oprez kada se MRA rabe u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i kod osoba s razinama kalija u serumu višim od 5,0 mmol/L. Za nastup i prestanak učinka ovih lijekova potrebno je nekoliko dana zbog toga što se mehanizam djelovanja temelji na promjeni ekspresije gena koji kodiraju za proteine odgovorne za prijenos elektrolita u sabirnim tubulima bubrega. Dodatan razlog za spori prestanak učinka spironolaktona je činjenica da se u organizmu ekstenzivno metabolizira u aktivne metabolite koji imaju dugo poluvrijeme eliminacije. Zbog toga se titracija doze spironolaktona i eplerenona vrši nakon što je prošlo 4 − 6 dana od posljednje promjene doze, i to uz prethodnu provjeru razine kalija u serumu. Glavna bojazan od primjene ovih lijekova je razvoj hiperkalemije i uz nju vezanih aritmija. Zbog toga su kontraindicirani kod težeg oštećenja bubrežne funkcije ili hiperkalemije, a oprez kod primjene ovih lijekova potreban je kod svih bolesnika podložnih hiperkalemiji, poput starijih osoba, osoba s dijabetesom, bolesnika koji primaju ACE-inhibitore, sartane, beta blokatore, aliskiren, nesetoidne antireumatike, imunosupresive itd.

Osnovna razlika između eplerenona i spironolaktona je u tome što je djelovanje eplerenona selektivnije. Za razliku od spironolaktona pokazuje veću specifičnost za mineralokortikoidne receptore (MR) te se slabije veže za progesteronske i androgenske receptore. S druge strane, spironolakton je po molekularnoj strukturi sličan progesteronu te pokazuje progesteronske i antiandrogenske efekte. Time se objašnjava činjenica da za razliku od spironolaktona, eplerenon ne dovodi do ginekomastije, poremećaja menstruacijskog ciklusa i pada libida. Nadalje, eplerenon se metabolizira primarno putem CYP3A4 enzima hepatalnog mikrosomalnog sustava pa rizik nuspojava uz eplerenon raste uz paralelnu primjenu lijekova koji inhibiraju navedeni enzim. Dapače, primjena eplerenona je uz snažne inhibitore CYP3A4 kontraindicirana. Navedena interakcija nije opisana uz spironolakton.  Osnovna razlika prema blokatorima EnaC (engl. Epithelial sodium channel) je u tome što blokiraju djelovanje aldosterona i izvan bubrega, budući da su MR smješteni i u drugim tkivima, poglavito miokardu, krvnim žilama i mozgu. 

Prikaz slučaja iz prakse

Muškarac u dobi od 64 godine hospitaliziran putem hitnog trakta zbog kroničnog srčanog popuštanja u akutizaciji. Subjektivno zaduha i bol u području dojki.

Dijagnoza:

Akutizacija kroničnog srčanog zatajivanja, Ishemijska bolest srca, Stanje po STEMI prednje stijenke, Stanje po perkutanoj koronarnoj intervenciji s postavljenjem stenta u prednju silaznu granu lijeve koronarne arterije, Ventrikularna ekstrasistolija, Arterijska hipertenzija, Kronična bubrežna bolest, Hiperkalijemija, Hiperlipoproteinemija tip II, Pušenje, Ginekomastija.

Terapija kod prijema: ramipril 10 mg 1 tbl; bisoprolol 2,5 mg 1 tbl; furosemid 2 tbl svaki dan; spironolakton 50 mg 1 tbl; acetilsalicilatna kiselina 100 mg; atorvastatin 10 mg; rabeprazol 10 mg 1 tbl; esteri omega-3 kiselina 1000 mg.

Kroničnu kardijalnu terapiju uzima redovito

Klinički i radiološki kardijalno dekompenziran, NYHA klasa III

EKG SR fr 88 min., ožiljak anteroseptalno, VES i SVES

RR 120/80 mmHg

Markeri nekroze miokarda i elektrokardiogram bez dinamike za akutni koronarni sindrom

Bubrežna funkcija eGFR 57 mL/min/1,73m²

kalij 5,5 mmol/L, natrij 135 mmol/L, kreatinin 200 µmol/L serumske vrijednosti

NT-proBNP: 2969 pg/mL

UZV srca: dilatativna kardiomiopatija uz hipokineziju septuma i prednje stijenke lijevog ventrikula EF 35%, dijastolička disfunkcija II stupnja. 

Holter-EKG: sinus ritam, ventrikularna i supraventrikularna ekstrasistolija bez asistoličkih pauza

U terapiji: ograničen unos tekućine, parenteralna diuretska terapija, smanjena doza ACEi , spironolakton zamijenjen s eplerenonom 25 mg.

Po terapiji bolesnik kardijalno rekompenziran, kontrolni kalij 5,0 mmol/L, kreatinin 150 µmol/L. 

Po otpustu , na kontrolnom pregledu za 1 mj.:

Bolesnik je klinički kardijalno kompenziran, bez edema, bez bolova u grudima;NYHA klasa I/II. Subjektivno zaduha kod brzog hoda ili veće uzbrdice, dobro podnosi uobičajenu svakodnevnu fizičku aktivnost. ECHO LVEF (40%). RR 120/70 mmHg

Bubrežna funkcija 52,6 mL/min/1,73m², K 4,5mmol/L, Na 140 mmol/L, kreatinin bez promjene, NT-proBNP 1200 pg/mL.

Povišena doza eplerenona na 50 mg te je naručen na kontrolu s lab. nalazima kod obiteljskog liječnika za mjesec dana.

Zaključak

U smanjenju rizika kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta dvije su terapijske indikacije eplerenona: kao dodatak optimizacije medikamentne terapije u odraslih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke i stabilnih bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke, a sa znakovima zatajivanja srca nakon preboljelog infarkta miokarda. 

Za bolesnike s oštećenjem sistoličke funkcije lijeve klijetke liječenje eplerenonom se mora započeti dozom 25 mg 1x dnevno i titrirati do ciljane doze 50 mg 1x dnevno po mogućnosti unutar 4 tjedna, uzimajući u obzir razinu kalija u serumu.

Liječenje eplerenonom obično treba započeti unutar 3 − 14 dana nakon akutnog infarkta miokarda. Preporuča se povremeno praćenje kalija, natrija, ureje i kreatinina. Vrijednosti kalija u serumu 5,0 − 5,4 mmol/L održavanje bez prilagođavanja doze, a nakon prekida primjene eplerenona zbog serumske vrijednosti kalija >6 mmol/L eplerenon se ponovo može početi primjenjivati u dozi od 25 mg svaki drugi dan kad vrijednosti kalija padnu ispod 5 mmol/L. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30-60 mL/min) liječenj se mora započeti s dozom od 25 mg svaki drugi dan, a za bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min) eplerenon je kontraindiciran. Eplerenon se ne može dijalizirati. U slučaju istodobnog liječenja blagim do umjerenim CYP3A4 inhibitorima (amiodaron, diltiazem, verapamil) liječenje se može započeti dozom od 25 mg 1x dnevno.

Aldosteron dokazano ima nepovoljne kardiovaskularne i renalne učinke koji se ostvaruju bilo genomskim bilo negenomskim mehanizmima. Bijeg aldosterona pojavljuje se kod osoba liječenih s ACEI i ARB; stoga dodatak aldosteronskih antagonista može smanjiti KT i proteinuriju, ali i najvažnije – smanjiti morbiditet i mortalitet kod bolesnika sa kongestivnim zatajenjem srca. Značajan je rizik hiperkaliemije kod bolesnika na terapiji s RAAS inhibitorima i aldosteronskim antagonistima, što zahtijeva pozorno praćenje bolesnika, posebno onih s oštećenom bubrežnom funkcijom. Obzirom na učinke aldosterona na fibrozu, upalne procese, oksidativni stres i endotelnu disfunkciju, aldosteronski antagonisti imaju važno mjesto u KV terapiji. Eplerenon ima značajne prednosti pred spironolaktonom.