Uvod

Virus se pokazao dovoljno agresivnim da kod određenog broja pacijenata može rezultirati sistemskom upalom (SIRS), respiratornim distresom (ARDS), učestalim kardiovaskularnim komplikacijama i smrtnim ishodom.

COVID-19 infekcija, uzrokovana virusom SARS-CoV-2, bolest je koja je promijenila svijet. Od kraja 11. mjeseca 2019. godine kada se javila u pokrajini Hubei u Kini, sve do 25. veljače 2020. kada je proglašen prvi pozitivan slučaj u Hrvatskoj, većina nas ju nije poimala toliko značajnom.

Bolest je infektivna i prenosi se kapljičnim putem i nečistim rukama. U većini slučajeva prezentira se tipičnim simptomima blaže akutne respiratorne infekcije: vrućicom (81,8% – 100%), kašljem (46,3% – 86,2%), umorom i mijalgijom (11% – 50%), no nije rijetka ni dispneja (18,6% – 59%) koja je znak progresije bolesti. Kod oboljelih se u laboratorijskim nalazima registrira limfopenija, trombocitopenija, povišene vrijednost CRP-a, te koncentracija laktat dehidrogenaze i D-dimera.

Virus se pokazao dovoljno agresivnim da kod određenog broja pacijenata može rezultirati sistemskom upalom (SIRS), respiratornim distresom (ARDS), učestalim kardiovaskularnim komplikacijama i smrtnim ishodom. Posljednjih mjeseci se živi s tom bolešću, osobito u pojedinim dijelovima Azije, Europe i SAD-a, koja je zaprimila razmjere pandemije i u svijetu odnijela mnoge živote. Najteže oblike bolesti razvijaju kronični bolesnici, oboljeli od hipertenzije, dijabetesa, malignih bolesti, kroničnih bolesti pluća, pušači te osobe starije životne dobi s komorbiditetima. Međutim, postoje asimptomatski slučajevi, čiji točan broj je za sada nepoznat. Infekcija COVID-19 ima sličnu pojavnost u oba spola, međutim, stopa smrtnosti u muškaraca, osobito pretilih, je nešto veća.

Znanstveni svijet je od samog začetka pandemije intenzivno krenuo u istraživanje genomske i biokemijske prirode virusa kako bi se što ranije omogućila dijagnostika i adekvatnije liječenje.

Poznato je da COVID-19 pripada u skupinu RNA virusa, čiji genom je uspješno sekvencioniran. Molekula pokazuje afinitet za ACE-2 receptore alveolarnih stanica pluća, ali i stanica srca, bubrega, crijeva, arterija i dovodi do aktivacije kaskade citokina, proupalnih i kemotaksijskih molekula što u najtežem slučaju može rezultirati sistemskim upalnim odgovorom cijelog organizma, disregulacijom imunog odgovora, aktivacijom prokoagulacijskih mehanizama i tada razvojem teške kliničke slike bolesti.

Liječnici su iznenada suočeni s mnogobrojnim izazovima, nedoumicama, nepoznanicama u liječenju infekcije, zbrinjavanja inficiranih pacijenata, a osobito liječenju mnogobrojnih teških komplikacija te bolesti.

ACEI/ARB antihipertenzivi u COVID-19 infekciji

Do danas nema kliničkih dokaza koji bi podržavali štetne ili pak korisne učinke inhibitora RAS-a na bolesnike s COVID-19. Preporuka je da pacijenti na ACE inhibitorimaili ARB-ovima ne prekidaju liječenje tim lijekovima, jer im oni pomažu u održavanju njihovog kardiovaskularnog statusa.

Mnoge su se polemike među ekspertima vodile i vode oko započinjanja i nastavka liječenja hipertenzije ACEI ili ARB grupom lijekova. Poznato je da je ACE-2 receptor i transmembranski enzim koji je ključan u sustavu renin-angiotenzin sustava (RAS) i koji je meta za liječenje hipertenzije. Kod primjene tih lijekova pojačana je ekspresija toga enzima na membrani stanice, a to je ujedno i mjesto adsorpcije i penetracije SARS-CoV-2 u stanicu i potom njegove replikacije.

Za sada trenutne studije s malim brojevima pacijenata nisu utvrdile povezanost između liječenja hipertenzije lijekovima iz grupa ACEI/ARB i ozbiljnosti kliničkih ishoda oboljelih i hospitaliziranih radi COVID-19 infekcije. Te spoznaje podržavaju trenutne smjernice Europskog kardiološkog društva (ESC) i Američko udruženje za bolesti srca (AHA) te preporuke različitih društava o liječenju hipertenzije tijekom pandemije COVID-19. ESC smjernice objavljene su 21.04.2020. godine, a nastale su na temelju dosadašnjeg znanja i iskustva stručnjaka i liječnika koji su skrbili o pacijentima s COVID-19. U tijeku je svakodnevno intenzivno objavljivanje novih radova na temu COVID-19 infekcije, te se očekuje da će rezultati novih studija i istraživanja pridonijeti dosadašnjim saznanjima. No, do danas nema kliničkih dokaza koji bi podržavali štetne ili pak korisne učinke inhibitora RAS-a na bolesnike s COVID-19. Preporuka je da pacijenti na ACE inhibitorimaili ARB-ovima ne prekidaju liječenje tim lijekovima, jer im oni pomažu u održavanju njihovog kardiovaskularnog statusa.

Miokarditis, perikarditis i kardiotoksičnost SARS –CoV-2

Ozljeda miokarda u COVID-19 obilježena je povišenom razinom troponina, NT-proBNP-a (uz EKG i/ili UZV abnormalnosti) te je svakako povezana s težim oblikom bolesti, često uz diseminiranu intervaskularnu koagulopatiju, s pratećim sindromom multiple organske disfunkcije i visokom smrtnošću.

Postoji nekoliko vjerojatnih mehanizama nastanka miokarditisa, perikarditisa i akutnog srčanog popuštanja u COVID-u 19. Osobito su interesantna ispitivanja rađena u osoba gdje je SARS-CoV-2 oštetio srce bez ranijih srčanih tegoba. Postavlja se pitanje izravnog tropizma virusa za miokard i oštećenja miocita. Neka istraživanja ukazuju na to da je kod 39% bolesnika s COVID-19 pronađen genski materijal virusa u tkivu srca, što znači da je virus izravno napao srčani mišić uzrokujući miokarditis.

Spomenuti su ACE-2 enzimi na površini stanice kroz koje ulazi virus u stanicu i razara je. Drugi receptor kroz koji SARS-CoV-2 može ući u stanice je CD209. CD209 se izražava na makrofazima koji promiču invaziju virusa u imunološke stanice u srčanom i krvožilnom tkivu. Smatra se da je izazivanje tzv. “citokinske oluje” (CRS) još jedan važan element napada virusa na miocite. Naime, nakon infekcije i CRS-a dolazi do infiltracije miokarda upalnim stanicama i nastajanja intersticijskoga edema, nakon čega slijedi fokalna ili difuzna miocitna nekroza i nadomještanje miocita fibroznim tkivom. Visoke razine IL-6 u serumu uobičajena su karakteristika CRS-a. Uz to IL-6 je klinički prediktor smrtnosti od COVID-19, a u liječenju se primjenjuje monoklonsko protutijelo na IL-6 – tocilizumab.

Ozljeda miokarda u COVID-19 obilježena je povišenom razinom troponina, NT-proBNP-a (uz EKG i/ili UZV abnormalnosti) te je svakako povezana s težim oblikom bolesti, često uz diseminiranu intervaskularnu koagulopatiju, s pratećim sindromom multiple organske disfunkcije i visokom smrtnošću.

Teški oblici COVID-19

Što se svih teških oblika bolesti tiče, u 61% slučajeva se razvije ozbiljno oštećenje pluća (tzv. akutni respiratorni distres sindrom – ARDS), no čak u 44% tih bolesnika javljaju se aritmije ili drugi srčani poremećaji. Širok spektar aritmija može dodatno komplicirati tijek miokarditisa.

Lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije, klorokin i hidroksiklorokin, produžuju QT interval i također imaju proaritmogeno djelovanje.

Dodatni mehanizam oštećenja srca je sistemska hipoksemija uz ARDS, koja uzrokuje plućnu vazokonstrikciju, plućnu hipertenziju i zatajivanje desnog ventrikula. Uz to su važne i upalne promjene endotela koronarnih arterija te vazokonstrikcija koronarnih arterija uz tip 1 i tip 2 infarkta miokarda. Dodatni tromboembolijski incidenti arterijskog i venskog sustava, a osobito u slučaju plućne embolije, mogu izrazito otežati oporavak bolesnika. Profilaksa antikoagulansima smanjuje rizik venske tromboembolije (VTE) u hospitaliziranih bolesnika. Stratifikacija rizika Padova metodom je pokazala kako 40% COVID-19 pacijenata ima rizik za VTE. Profilaksa se uobičajeno provodi niskomolekularnim heparinom, a u nekim zemljama i intermitentnom pneumatskom kompresijom u slučaju farmakološke kontraindikacije.

Takvi teški respiratorno i kardiocirkulatorno potonuli bolesnici zahtijevaju liječenje u jedinicama za intenzivnu njegu. Trenutno smo bez mogućnosti etiološkog liječenja te se ovim bolesnicima može pružiti agresivna suportivna terapija, poput adekvatne respiratorne podrške uz mehaničku ventilaciju, kardiocirkulatorne potpore, održavanja krvnog tlaka i potpore bubrežnoj funkciji, tretiranja akutnog srčanog zatajenja lijekovima te liječenja sekundarnih infekcija.

Kako odmiče vrijeme od prvog susreta s oboljelima, znanstvene spoznaje o COVID-19 infekciji i njezinim komplikacijama su sve jasnije, razvijaju se sve bolji protokoli liječenja, sve brži dijagnostički testovi, otkrivaju se novi antivirusni lijekovi, a u tijeku su već i početne kliničke faze ispitivanja cjepiva.

Što sa srcem nakon pandemije?

Postojat će potreba za intenzivnijim higijenskim mjerama i u zdravstvenom sustavu jer mnogi stručnjaci predviđaju povećanu učestalost pojave virusnih pandemija u budućnosti. Međutim, željno iščekivano cjepivo jedina je adekvatna zaštita, posebice za naše kardiovaskularne pacijente koji su se i u ovoj pandemiji pokazali kao vulnerabilna skupina.

Trenutna pandemija, osim što je životno ugrožavajuća u svojim težim oblicima i nosi potrebu za akutnim spašavanjem života, neminovno nas tjera da se zapitamo koje će nas posljedice zahvatiti u budućnosti. Kao kardiolog pitam se koje će kronične posljedice ovaj virus ostaviti na kardiovaskularni sustav preboljelih. Što s asimptomatskim infekcijama čija je učestalost nepoznata ,a koje isto tako mogu ostaviti kronične promjene na plućima i KV sustavu.

Kronične fibrozne promjene na plućima i smanjenje plućne funkcije će, osim hipoksija, uz povećan plućni arterijski tlak dovesti do kroničnih opterećenja i popuštanja desne klijetke.

Dodatno, možemo očekivati povećanu stopu postinfektivnih i ishemičkih dilatativnih kardiomiopatija kao posljedice zaliječenih akutnih COVID-19 miokarditisa, a time i borbu s povećanim brojem ljevostranih i globalnih srčanih popuštanja. Tu moramo spomenuti i perikarditise koji će s vremenom možda dovesti do nekog stupnja restriktivnih disfunkcija. Također, na ovaj se broj moraju nadodati i svi subakutni subklinički mioperikarditisi koji su ostali neprepoznati, a prezentirat će se tek nakon nekoliko godina.

Vrlo je moguće da je ova infekcija kod mnogih zaraženih potaknula upalnu reakciju endotela. Za pretpostaviti je da će rezultirati bržim razvojem aterosklerotskih promjena na arterijskom sustavu, pa time i akutnim koronarnim sindromom koji će povećati potrebe za perkutanim intervencijama, ali i drugim oblicima kronične ishemijske bolesti srca.  

U svakom slučaju možemo očekivati povećan broj kardioloških obrada, intervencija i hospitalizacija te vrlo vjerojatnih potreba za transplantacijama, što će sve biti dodatno opterećenje za zdravstvo koje se i na to mora adekvatno pripremiti dobrom organizacijom i raspodjelom resursa.

Iz epidemioloških saznanja o prijenosu bolesti i dalje se naglašava važnost osobne zaštite u vidu higijene i socijalnog distanciranja, a u svrhu prevencije zaraze. Primjer važnosti  tih mjera je i naša zemlja s manjim brojem oboljelih i umrlih uslijed pravovremeno poduzetih mjera Nacionalnog kriznog stožera. U nekom će stupnju ove mjere, posebice higijenske, biti potrebno zadržati i nakon pandemije. Postojat će potreba za intenzivnijim higijenskim mjerama i u zdravstvenom sustavu jer mnogi stručnjaci predviđaju povećanu učestalost pojave virusnih pandemija u budućnosti. Međutim, željno iščekivano cjepivo jedina je adekvatna zaštita, posebice za naše kardiovaskularne pacijente koji su se i u ovoj pandemiji pokazali kao vulnerabilna skupina.

Literatura

1. Sławiński G, Lewicka E. What should a cardiologist know about coronavirus disease 2019? Kardiol Pol. 24 2020.;78(4):278–83.
2. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China | Cardiology | JAMA Cardiology | JAMA Network [Internet]. [citirano 03. svibanj 2020.]. Dostupno na: https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765049
3. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? - The Lancet Respiratory Medicine [Internet]. [citirano 03. svibanj 2020.]. Dostupno na: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30116-8/fulltext
4. Antihypertensive drugs and risk of COVID-19? - The Lancet Respiratory Medicine [Internet]. [citirano 03. svibanj 2020.]. Dostupno na: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30158-2/fulltext
5. COVID-19; PREPORUKE HRVATSKOG DRUŠTVA ZA HUMANU GENETIKU HRVATSKOG LIJEČNIČKOG ZBORA – Hrvatski liječnički zbor [Internet]. [citirano 03. svibanj 2020.]. Dostupno na: https://www.hlz.hr/strucna-drustva/covid-19-preporuke-hrvatskog-drustva-za-humanu-genetiku-hrvatskog-lijecnickog-zbora/
6. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic [Internet]. [citirano 03. svibanj 2020.]. Dostupno na: https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance
7. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, i ostali. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. J Am Coll Cardiol [Internet]. 17. travanj 2020. [citirano 03. svibanj 2020.]; Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7164881/