Multipla skleroza

Najnoviji dokazi ukazuju da se kod MS-a nalaze difuzna oštećenja i u bijeloj i u sivoj masi SŽS-a.

Multipla skleroza (MS) je kronična autoimuna bolest, koju karakterizira upala u središnjem živčanom sustavu (SŽS), koja dovodi do demijelinizacije, gubitka aksona i progresivne degeneracije neurona i predstavlja vodeći uzrok onesposobljenosti. MS se najčešće dijagnosticira kod mlađih odraslih osoba, iako se ponekad javlja u djetinjstvu ili kasnije tijekom života, češće kod žena u omjeru 2,5 − 3: 1 (Ž:M).

Kod MS-a, imunološki sustav ciljano djeluje na mijelin neurona u mozgu i leđnoj moždini, što rezultira oštećenjem SŽS-a. Mehanizam koji se nalazi u osnovi MS-a se opisuje kao autoimuni odgovor na izlaganje osobe, koja je genetski predisponirana, faktorima iz životne sredine. Kao rezultat nastaju fokalne demijelinizirajuće lezije u bijeloj masi SŽS-a. Međutim, najnoviji dokazi ukazuju da se kod MS-a nalaze difuzna oštećenja i u bijeloj i u sivoj masi SŽS-a.

MS se klinički kategorizira u tri fenotipska oblika, u skladu s prisutnošću prolaznih napada neuroloških simptoma i/ili progresivnim pogoršanjem neurološke disfunkcije: relapsno-remitentna MS (RRMS), sekundarno progresivna MS (SPMS) i primarno progresivna MS (PPMS).

Dijagnoza MS-a se temelji na osnovi detaljno uzetih anamnestičkih podataka, objektivnog neurološkog pregleda i parakliničkih dijagnostičkih pregleda: magnetska rezonancija (MR) mozga i vratne kralježnice, ispitivanje evociranih potencijala, prije svega vidnih evociranih potencijala (VEP) i laboratorijska analiza likvora (sinteza oligoklonalnih traka imunoglobulina IgG frakcije u likvoru).

U diferencijalnu dijagnozu multiple skleroze ubrajamo: vaskularne poremećaje (AV malformacije, vaskulitisi), infektivne bolesti (HTLV 1 i 2, HIV, sifilis, borelioza), traumatske promjene (hernije diska), autoimune bolesti (ADEM, NMO, RA, APS, SLE, Sjögrenova i Behçetova bolest, tumorske procese, sarkoidoza), psihijatrijske (konverzivni poremećaj), metaboličke (manjak vitamina B12, centralna pontina mijelinoliza), itd.

Liječenje multiple skleroze

Iako postoje brojne terapijske opcije, MS je i dalje neizlječiva, progresivno se pogoršava i može rezultirati ireverzibilnim onesposobljenjem i narušenim kognitivnim sposobnostima.

Multipla skleroza se liječi u tri pravca: Akutno pogoršanje MS se liječi kortikosteroidima (tzv. „pulsna terapija“: metilprednisolon u dozi 1000 mg u tijeku3 − 5 dana uzastopno). Druga vrsta terapije je terapija koja mijenja tijek bolesti (engl. disease modifying therapy ili skraćeno DMT). Cilj DMT terapije je smanjiti broj relapsa, smanjiti broj novonastalih demijelinizacijskih lezija na MR-u i utjecati na progresiju bolesti. Optimalno liječenje zahtijeva intervenciju u ranoj fazi MS-a, uz pomoć djelotvornih terapija. Kao prva linija terapije koja mijenja tijek bolesti za pacijente koji imaju R(R)MS preporučuju se: IFNβ i glatiramer acetat, a DMF (dimetil fumarat) i teriflunomid su navedeni kao alternativna prva linija terapije. Fingolimod i natalizumab kao drugu liniju terapije za pacijente koji imaju RRMS, uz alemtuzumab, mitoksantron i DMF. Ocrelizumab, fingolimod, natalizumab i alemtuzumab su naširoko preporučeni za liječenje pacijenata s visokoaktivnom RRMS-om.

Kliničke manifestacije multiple skleroze i simptomatsko liječenje

Kliničke manifestacije MS-a ovise o lokaciji i stupnju oštećenja u SŽS-u. Upravo zbog raznolikosti oštećenja i lokalizacije lezija imamo različita kliničke simptome multiple skleroze, koja se zbog toga zove i „bolest s tisuću lica“.

Treći način liječenja je simptomatsko liječenje, koje je neophodno uz imunomodulirajuću terapiju i osobito je važno kako bolest odmiče.

Umor

Za razliku od uobičajenog "normalnog" umora, umor se u MS-u pojavljuje neočekivano i bez vanjskog uzroka, izraženije u ljetnim mjesecima, najčešće u poslijepodnevnim satima.

Umor je jedan od najčešćih simptoma. Definiran je kao subjektivni manjak fizičke ili mentalne energije koji remeti uobičajene aktivnosti i kvalitetu života oboljelog. Javlja se najčešće primarno, zbog patoloških promjena u SŽS-u, ali i sekundarno kao posljedica depresije, motoričkog ili kognitivnog deficita. Može se pojaviti već na početku bolesti i nije u korelaciji s težinom bolesti, ali je česti pratilac depresije. Za razliku od uobičajenog "normalnog" umora, umor se u MS-u pojavljuje neočekivano i bez vanjskog uzroka, izraženije u ljetnim mjesecima, najčešće u poslijepodnevnim satima.

Liječenje: amantadin, antivirusni lijek, s utjecajem na dopaminergični, noradrenergični i antiglutaminergični sustav u dozi 100 mg, dva puta dnevno. Ukoliko je pojačan umor u posljedici prisutne depresije, učinkoviti su antidepresivi iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), preporučuje se fluoksetin 10 − 20 mg jednom dnevno. Nekoliko studija je promoviralo modafinil 100 − 400 mg jednom dnevno ujutro kao učinkovit lijek protiv umora. Fizikalna terapija, kognitivno-bihevioralna terapija i terapija hlađenjem pokazale su se učinkovitima u poboljšanju mišićne snage, raspoloženja i kvalitete života.

Spazam

Spastičnost može biti tonična, s kontinuirano povišenim mišićnim tonusom, ili fazična, s intermitentno povišenim mišićnim tonusom, praćena često pojavom bolnih mišićnih grčeva.

Spazam se javlja kao posljedica demijelinizacije unutar descendentnih spinalnih putova i aksonalne degeneracije, što dovodi do poremećene funkcije mreže spinalnih inhibicijskih interneurona. S napredovanjem bolesti postaje sve izrazitiji, a konačno dovodi do pojave kontraktura. Spazam smanjuje svakodnevne životne aktivnosti i ima negativan utjecaj na kvalitetu života. Spastičnost može biti tonična, s kontinuirano povišenim mišićnim tonusom, ili fazična, s intermitentno povišenim mišićnim tonusom, praćena često pojavom bolnih mišićnih grčeva.

Liječenje: farmakoterapija uključuje baklofenod 30 do 75 mg, podijeljeno u 3 dnevne doze i tizanidin od 12 do 24 mg na dan. Neophodna je postepena titracija doze, uz fizikalnu terapiju, koja je osnovna metoda liječenja spastičnosti. U nepokretnih bolesnika primjenjuje se i kontinuirana intratekalna infuzija baklofena s pomoću implantirane pumpe.

Američka neurološka akademija (AAN) je 2016. godine dala preporuku da je Botulinum toksin učinkovit u reduciranju pojačanog mišićnog tonusa.  

Povoljan učinak također imaju terapija hlađenjem i hidroterapija. Transkutana električna živčana stimulacija (TENS) pokazala se korisnom u liječenju bolnih grčeva.

Benzodiazepini značajno smanjuju spastičnost, ali zbog sedativnog učinka i mogućnosti stvaranja ovisnosti, njihova je primjena ograničena.

Tetrahidrokanabinol (THC) se posljednjih nekoliko godina intenzivno istražuje kao sredstvo u liječenju spastičnosti, međutim placebom kontrolirana studija na 630 ispitanika nije pokazala značajnu redukciju spastičnosti. Nabiksimols, oromukozni sprej koji sadržava kombinaciju THC-a i kanabidiola, se u metaanalizi triju randomiziranih, placebom kontroliranih dvostruko slijepih kliničkih studija pokazao kao učinkovito sredstvo u smanjenju spastičnosti uz dobru podnošljivost. Obzirom da se moguće stvaranje ovisnosti nije istraživalo, nabiksimols se može preporučiti samo kao lijek drugog izbora.

Depresija

Kod velikog broja oboljelih, depresija se ne prepoznaje i ne liječi.

Depresija se prosječno razvija u oko polovine oboljelih od MS-a s prevalencijom koja je 2 − 3 puta veća od one u općoj populaciji. Depresija značajno umanjuje kvalitetu života oboljelih, a manifestira se kao sniženo raspoloženje, gubitak energije, gubitak interesa i zadovoljstva, poremećaj apetita i spavanja, a nosi i povećan suicidalni rizik. Kod velikog broja oboljelih, depresija se ne prepoznaje i ne liječi.

Kognitivno-bihevioralni psihoterapijski pristup vrlo je učinkovit u liječenju depresije oboljelih od MS-a, a od farmakoterapije ističu se SSRI, te selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina  Pri odabiru antidepresiva moramo voditi računa o vodećim simptomima depresije, ali i multiple skleroze, kao i neželjenim učincima antidepresiva i mogućem negativnom učinku na neke simptome, kao što su: spastičnost, funkcija sfinktera ili seksualna disfunkcija. Tako npr. kod pacijenata koji imaju prevalentne simptome anksioznosti, preferiraju se SSRI (fluoksetine, escitalopram, sertraline), ako imaju dodatno neuropatsku bol, izbor bi bio duloksetin ili venlafaksin. Kod vodeće seksualne disfunkcije i depresije lijek izbora bio bi bupropion ili duloksetin. Također, na nastanak depresije mogu imati utjecaja i imunomodulatori; ranija istraživanja su pojavu depresije povezivala s primjenom β-intereferona.

Kognitivni poremećaji

Manifestiraju se najčešće poteškoćama pažnje, koncentracije, kratkotrajnog pamćenja, poremećajem egzekutivnih funkcija, brzim intelektualnim iscrpljenjem i umorom.

Kognitivni poremećaji se pojavljuju prosječno u 45 – 65 % oboljelih od MS-a, ponekad već u ranom stadiju bolesti. Manifestiraju se najčešće poteškoćama pažnje, koncentracije, kratkotrajnog pamćenja, poremećajem egzekutivnih funkcija, brzim intelektualnim iscrpljenjem i umorom.

Liječenje kognitivne disfunkcije u oboljelih od MS-a zahtijevan je proces koji se dominantno bazira na nefarmakološkim postupcima u obliku različitih kognitivnih vježbi, jer još uvijek nema dokazane specifične terapije za kognitivne poteškoće kod osoba s MS-om. Neki imunomodulatori, kao što su interferoni, natalizumab, fingolimod su pokazali usporenje kognitivne deterioracije, ali nedostaju kontrolirane studije. Čini se da donepezil ima pozitivan učinak.

Poremećaji spavanja

Patofiziologija poremećaja spavanja nije sasvim jasna, češće se povezuje uz sindrom nemirnih nogu, koji se razvija nešto češće u oboljelih od MS-a. Pramipeksol u dozi od 0,125 do 0,5 mg i ropinirol u dozi od 0,25 do 4 mg uzimaju se 2 ─ 3 sata prije odlaska na spavanje. Bolesnicima se također preporučuju lagane šetnje, mlake kupke, topli napitci, relaksacija.

Tremor i ataksija

Tremor se pojavljuje prosječno u oko 2/3 oboljelih, može zahvatiti različite dijelove tijela uključujući glavu, vrat, trup, udove, ali i glasnice izolirano. Najčešće nastaje kao posljedica oštećenja malog mozga i njegovih neuronskih putova. Može se manifestirati u 2 oblika: posturalni tremor, koji je prisutan u antigravitacijskom položaju i intencioni tremor, koji nastaje kod ciljanog pokreta s tendencijom povećanja amplitude kod primicanja cilju.

Rijetko se tremor može javiti kao posljedica demijelinizacijskih lezija i/ili aksonalnog oštećenja u području bazalnih ganglija, ali rijetko je kod pacijenata s MS-om prisutan tremor u mirovanju.

Ataksija se pojavljuje u 3 oblika: cerebelarna ataksija kao posljedica oštećenja malog mozga, senzorna ataksija kao posljedica oštećenja stražnjih kolumni leđne moždine i vestibularna ataksija kao posljedica oštećenja vestibularnog sustava.

Ne postoji učinkovita farmakoterapija ovih simptoma. Duboka moždana stimulacija (DBS) ventralne intermedijarne talamičke jezgre (VIM) i talamotomija su pokazale inicijalno smanjenje tremora.

Bol

U liječenje trigeminalne neuralgije u fazi relapsa bolesti uz antiepileptike se primjenjuju kortikosteroidi u pulsnoj dozi. Antiepileptici koji se najčešće koriste su: karbamazepin u dozi 400 do 1200 mg/d, okskarbazepin 300 do 3000 mg/d, gabapentin 900 do2400 mg/d i pregabalin 150 do 600 mg/d.

Bol se pojavljuje kod više od polovine pacijenata s MS-om, pojavnost je povezana s težinom i duljinom trajanja bolesti, često udružen s umorom i depresijom i značajno utječe na kvalitetu života oboljelih.

Razlikujemo više vrsta boli u oboljelih od MS-a: centralna neuropatska bol, koja može imati kontinuirani i povremeni karakter, mišićnokoštana bol i nociceptivna bol, kao i mješovita.

U liječenju boli na raspolaganju su nam farmakološke i nefarmakološke metode liječenja, ne postoje specifične smjernice za liječenje boli u oboljelih od MS-a.

U liječenje trigeminalne neuralgije u fazi relapsa bolesti uz antiepileptike se primjenjuju kortikosteroidi u pulsnoj dozi. Antiepileptici koji se najčešće koriste su: karbamazepin u dozi  400 do 1200 mg/d, okskarbazepin 300 do 3000 mg/d, gabapentin 900 do2400 mg/d i pregabalin 150 do 600 mg/d.

Epilepsija

Liječenje se ne razlikuje od liječenja epilepsije u općoj populaciji.

U oboljelih od MS-a, epilepsija se javlja 2 – 3 puta češće s većim rizikom u progresivnim oblicima MS-a. Napade koji se pojavljuju u sklopu relapsa nije potrebno liječiti antiepilepticima za razliku od ponavljajućih napadaja koji se pojavljuju izvan relapsa. Liječenje se ne razlikuje od liječenja epilepsije u općoj populaciji: za fokalne napade najčešće se koriste: karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin i levetiracetam, a za generalizirane: valproat, lamotrigin, levetiracetam ili topiramat.

Vrtoglavica

Vrtoglavica se javlja u oko 20% oboljelih i uzrokovana je demijelinizacijskim oštećenjima u području vestibularnih jezgara i ponsa. Obično je praćena vestibularnom ataksijom.

U liječenju vrtoglavice koja se pojavljuje izvan faze relapsa može se primijeniti betahistin u dozi od 48 mg podijeljeno u 2 dnevne doze. U većini slučajeva primjenjuju se repozicijski postupci, vestibularna rehabilitacija te fizikalna terapija.

Seksualna disfunkcija

Seksualna disfunkcija često je udružena s umorom, pojačanim spazmom i slabošću donjih ekstremiteta, kao i poremećajem kontrole mokrenja.

Seksualna disfunkcija u muškaraca se najčešće manifestira impotencijom, erektilnom disfunkcijom i poremećajima ejakulacije, a u žena smanjenim libidom, anorgazmijom ili hiporgazmijom te smanjenom vaginalnom lubrikacijom. Seksualna disfunkcija često je udružena s umorom, pojačanim spazmom i slabošću donjih ekstremiteta, kao i poremećajem kontrole mokrenja.

Inhibitor fosfodiesteraze 5, sildenafil, učinkovit je u liječenju erektilne disfunkcije u dozi od 50 do 100 mg, uzima se jedan sat prije planirane seksualne aktivnosti. Androgeni, kao što je metiltestosteron ili dehidroepiandrosteron, povećavaju libido, osobito u žena s niskom koncentracijom androgena. Različiti lokalni lubrikanti, gelovi i kreme mogu riješiti probleme vaginalne suhoće.

Urinarna disfunkcija

Kod MS-a često se susreće urinarna urgencija u kombinaciji s poteškoćama započinjanja mokrenja te nepotpunim pražnjenjem mokraćnog mjehura.

Kontrola pražnjenja mokraćnog mjehura uključuje sinkronizirani rad autonomnog i voljnog živčanog sustava te složenu vezu mokraćnog mjehura s aferentnim i eferentnim vlaknima leđne moždine, moždanog stabla i kortikalnim centrom. Parasimpatički dio autonomnoga živčanog sustava započinje mikciju, a simpatički inhibira. 

Urinarna disfunkcija je prisutna kod 2/3 oboljelih i može se javiti u nekoliko oblika: poteškoće zadržavanja urina, pražnjenja mokraćnog mjehura. Kod MS-a često se susreće urinarna urgencija u kombinaciji s poteškoćama započinjanja mokrenja te nepotpunim pražnjenjem mokraćnog mjehura.

U liječenju je neophodno mjerenje volumena ostatnog urina i testiranje eventualno prisutne urinarne infekcije.

U liječenju poremećaja zadržavanja urina na raspolaganju su nam različiti antimuskarinski pripravci (oksibutinin 5 mg 2 – 3 puta na dan, imipramin). Darifenacin koji se uzima jedanput na dan pokazao se učinkovitim u smanjenju pretjerane aktivnosti detruzora.

Liječenje poremećaja pražnjenja mokraćnog mjehura također je kompleksno zbog brojnih nuspojava primjenjivanih lijekova. Kombinacija antimuskarinskih pripravaka i prema potrebi intermitentna samokataterizacija predstavljaju optimalni terapijski pristup u liječenju inkontinencije. U ograničenim studijama se ističe vrijednost aplikacije botulinum toksina u detruzor, te primjena kanabinoida ili sakralna živčana stimulacija.

Poremećaj pražnjenja debelog crijeva

Poremećaj pražnjenja debelog crijeva manifestira se kao fekalna inkontinencija ili konstipacija i javljaju se zbog nedovoljnog unosa tekućine ili smanjene pokretljivosti. U liječenju je najvažnije provođenje higijensko-dijetetskih mjera koje uključuju prehranu vlaknima bogatim namirnicama i dovoljan unos tekućine. Upotrebu laksativa treba ograničiti na kraća razdoblja.

Literatura

1. Frohman TC, Castro W, Shah A, et al. Symptomatic therapy in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4:83.
2. Ledinek AH, Sajko MC, Rot U. Evaluating the effects of amantadin, modafinil and acetyl-L-carnitine on fatigue in multiple sclerosis--result of a pilot randomized, blind study. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115 Suppl 1:S86.
3. Phé V, Pakzad M, Curtis C, et al. Urinary tract infections in multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22:855.
4. Yang CC. Bladder management in multiple sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am 2013; 24:673.
5. Pozzilli C. Advances in the management of multiple sclerosis spasticity: experiences from recent studies and everyday clinical practice, Expert Review of Neurotherapeutics 2013; 13:sup2, 49-54
6. He D, Zhang Y, Dong S, et al. Pharmacological treatment for memory disorder in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008876.
7. Patti F. Treatment of cognitive impairment in patients with multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21:1679.
8. Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, et al. Multicenter randomized clinical trial of donepezil for memory impairment in multiple sclerosis. Neurology 2011; 76:1500.
9. Koch MW, Glazenborg A, Uyttenboogaart M, et al. Pharmacologic treatment of depression in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD007295.
10. Hind D, Cotter J, Thake A, et al. Cognitive behavioural therapy for the treatment of depression in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2014; 14:5.
11. Nyquist PA, Cascino GD, Rodriguez M. Seizures in patients with multiple sclerosis seen at Mayo Clinic, Rochester, Minn, 1990-1998. Mayo Clin Proc 2001; 76:983.
12. Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE. Multiple sclerosis and the urologist. J Urol 1999; 161:743.
13. Trojan DA, Da Costa D, Bar-Or A, et al. Sleep abnormalities in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2008; 14:S160.