Uvod

Sekundarne imunodeficijencije češće su u odnosu na primarne, a mogu biti posljedica uporabe lijekova ili posljedica odnosno dio kliničke slike drugih bolesti.

Poremećaji imunosti su heterogena skupina bolesti obilježena manjkavom funkcijom ili brojem efektorskih stanica odnosno drugih komponenata imunološkog sustava. Općenito se mogu podijeliti u dvije glavne skupine – urođeni i stečeni poremećaji imunosti, koje također nazivamo i primarnim i sekundarnim imunodeficijencijama. Sekundarne imunodeficijencije su češće, a mogu biti posljedica uporabe lijekova ili posljedica odnosno dio kliničke slike drugih bolesti kao što su hematološke bolesti, HIV, teške kronične bolesti, bolesti koje uzrokuju gubitak proteina putem gastrointestinalnog ili urogenitalnog sustava, malnutricija itd.¹

Urođeni poremećaji imunosti (primarne imunodeficijencije, PID) su bolesti kod kojih postoji genetski uzrok poremećaja imunološkog sustava. Tako je do danas poznato 404 različita entiteta od čega je utvrđeno 430 gena čije mutacije uzrokuju ove bolesti².

Ovo područje se intenzivno razvija čemu u prilog ide i činjenica da se u proteklih 5 godina broj genetskih poremećaja u podlozi ovih bolesti gotovo udvostručio s 250 na 430². Ljudski genom sadrži 1800 – 2000 gena koji su uključeni u imunološki odgovor, a više od 20% ovih gena imaju nezamjenjivu ulogu u imunološkom odgovoru i regulaciji imunološkog sustava^2,3.

Epidemiologija i podjela

Urođeni poremećaji imunosti (primarne imunodeficijencije) nedovoljno su prepoznat problem te se tradicionalno smatraju rijetkim bolestima koji se javljaju u 1:10 000 – 1: 50 000 živorođene djece. Međutim, s obzirom na otkrivanje novih poremećaja i poboljšanu definiciju kliničkih fenotipa, smatra se da je prevalencija ovih poremećaja barem 1:1000 – 1:5000^2,4,5,6,7.

Neki su poremećaji vrlo česti te nosioci takvih mutacija mogu biti potpuno asimptomatični. Primjerice, procjenjuje se da se IgA deficijencija javlja u 1:223 – 1:1000 osoba od čega je znatan broj potpuno asimptomatičan¹.

Najčešće se prepoznaju u dječjoj dobi, međutim s obzirom da je riječ o izrazito heterogenoj skupini poremećaja, kao i činjenici da se isti genetski poremećaj može različito klinički očitovati uslijed različite ekspresije gena i nepotpune penetracije, otkrivaju se i u odrasloj dobi.

Prema najnovijoj klasifikaciji ekspertne skupine IUIS (engl. International Union of Immunological Societies) iz 2019. godine, PID se klasificiraju u 10 glavnih skupina: kombinirane imunodeficijencije, kombinirane imunodeficijencije sa sindromskim osobinama, poremećaji protutijela, disregulacijski poremećaji imunosnog sustava, urođeni poremećaji fagocita, poremećaji intrinzične i urođene imunosti, autoinflamatorni sindromi, poremećaji sustava komplementa i fenokopije urođenih poremećaja imunosti te najnovija skupina dodana u posljednjoj klasifikaciji 2019. godine – poremećaj funkcije koštane srži². Poremećaji protutijela su najčešće PID.

Klinička slika

U ovakvih pacijenata češće se javljaju infekcije inkapsuliranim bakterijama, infekcije oportunističkim patogenima ili invazivnim gljivama, mikobakterijima te specifičnim patogenima.

Vodeći simptom ovih bolesti su infektivna zbivanja koja se obično javljaju s većom učestalošću ili su prolongiranog tijeka ili neuobičajeno teške kliničke slike popraćene komplikacijama. Ovisno o kojem poremećaju je riječ, to mogu biti češće infekcije inkapsuliranim bakterijama (npr. kod poremećaja protutijela i sustava komplementa), infekcije oportunističkim patogenima ili invazivnim gljivama (kombinirane PID i poremećaji fagocita), mikobakterijima (kombinirane PID i poremećaji intrinzične i urođene imunosti), specifičnim patogenima (npr. infekcije bakterijom iz Neisseria roda u poremećajima terminalnih komponenata komplementa)¹.

Kako su općenito infektivna zbivanja česta u djece, teško je utvrditi koliki broj infekcija bi trebao pobuditi sumnju na PID, stoga je predloženo 10 upozoravajućih znakova u djece kada treba posumnjati na PID:

1. četiri ili više infekcija uha godišnje,
2. dva ili više teških sinuitisa godišnje,
3. dva ili više mjeseci antibiotske terapije s niskom učinkovitošću,
4. dvije ili više pneumonija godišnje,
5. slabije napredovanje dojenčeta, tj. abnormalan rast i razvoj,
6. rekurentni duboki apscesi kože ili unutarnjih organa,
7. perzistentni soor usta ili gljivične infekcije kože,
8. potreba za intravenskim antibioticima za liječenje infekcija,
9. dvije ili više duboko ukorijenjenih infekcija uključujući sepsu,
10. obiteljska anamneza PID⁸.

Za bolesnike odrasle dobi predloženo je sljedećih 6 upozoravajućih znakova:

1. četiri ili više infekcija godišnje koje zahtijevaju antibiotsko liječenje (otitis, bronhitis, sinuitis, pneumonija),
2. rekurentne infekcije ili infekcije koje zahtijevaju prolongiranu antibiotsku terapiju,
3. dvije ili više teških bakterijskih infekcija (osteomijelitis, meningitis, sepsa, celulitis),
4. dvije ili više radiološki dokazane pneumonije u 3 godine,
5. infekcije neuobičajene lokalizacije ili s neuobičajenim patogenima,
6. obiteljska anamneza PID⁸.

U dojenčadi i male djece često se zamijeti slabije napredovanje (failure to thrive), kožne promjene, kraniofacijalne i skeletne deformacije obično uz kombinirane PID sa sindromskim osobinama¹.

Autoimune manifestacije su također dio kliničke slike PID-a. To mogu biti hematološke manifestacije (npr. perniciozna anemija, autoimuna neutropenija, autoimuna hemolitička anemija, autoimuna trombocitopenija, granulomatozna limfoproliferacija i splenomegalija), endokrinološke (Hashimotov tiroiditis, diabetes mellitus tip I), gastrointestinalne (celijakija, Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, primani bilijarni kolangitis, autoimuni hepatitis), kožne (alopecija, psorijaza, vitiligo, eritroderma), alergijske bolesti, reumatološke bolesti (artritis, kolagenoze)^1,9.

Ovakvi bolesnici također imaju povećan rizik razvoja maligniteta te su zloćudne bolesti drugi najčešći uzrok smrti bolesnika s PID-om nakon infekcija⁹. Smatra se da će 4-25% bolesnika s PID-om razviti malignu bolest^10,11,12,13. Najčešći su non-Hodgkinov limfom (NHL) i Hodgkinov limfom koji čine 48,6%, odnosno 10% tumora u PID-u^10,14. Najčešće je riječ o B staničnim limfomima koji se često javljaju ekstranodalno (mozak, pluća, gastrointestinalni sustav) te u znatno mlađoj životnoj dobi od limfoma koji nisu udruženi s PID-om, a u 30-60% slučajeva su povezani s Epstein-Barr (EBV) virusom^15,16,17.

Najjača povezanost PID-a s pojavom malignih bolesti vidljiva je u ataksiji-teleangiektaziji i CVID-u (engl. Common Variable Immunodeficiency), koje zajedno čine više od 50% slučajeva PID udruženih maligniteta, zatim Wiskott-Aldrich sindrom, SCID (engl. Severe Combined Immunodeficiency), selektivna IgA deficijencija, X-vezana agamaglobulinemija i hiperIgM sindrom^10,12.

Dijagnostika

Ne smijemo zaboraviti da se pri dijagnostici prvo trebaju isključiti sekundarni uzroci imunodeficijencije.

Ovisno o poremećaju na koji sumnjamo radi se ciljana dijagnostička obrada.

Tako se u suspektnih poremećaja B stanica radi kvantifikacija imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgE), titrovi specifičnih protutijela na viruse, titar prirodnih protutijela (izohemaglutinini), prijeimunizacijski i postimunizacijski titrovi protutijela na polisaharidne (npr. pneumokokno cjepivo) i proteinske antigene (npr. cjepivo protiv tetanusa), zatim IgG supklase, imunofenotipizacija B limfocita te drugi sofisticirani dijagnostički postupci dostupni u eksperimentalne svrhe⁹.

Kod suspektnih poremećaja T stanica preporuča se kompletna i diferencijalna krvna slika, imunofenotipizacija T limfocita, testovi proliferacije limfocita, in vitro produkcija citokina i drugo⁹.

Kod suspektnih poremećaja fagocita također se radi kompletna i diferencijalna krvna slika, razmaz periferne krvi, respiracijski prasak, testovi kemotaksije itd.⁹.

Poremećaji sustava komplementa procjenjuju se na temelju određivanja ukupne aktivnosti klasičnog puta komplementa (CH50) i alternativnog puta (AP50), zatim koncentracije ili aktivnosti pojedine komponente sustava komplementa i regulacijskih proteina⁹.

Naposljetku, za potvrdu specifičnog poremećaja radi se genska analiza, bilo pojedinačnog gena ili sekvencioniranje cijelog egzoma ili genoma koji imaju sve veći značaj zahvaljujući daljnjem razvoju tehničkih mogućnosti⁹.

U pojedinim državama dostupan je novorođenački probir na poremećaje T stanica (engl. TREC - T cell receptor excision circles) i B stanica (engl. KREC - kappa recombining excision circles) čime se značajno povećao broj novootkrivenih slučajeva te se pravovremeno moglo započeti s liječenjem uz bolje ishode¹⁷. Nedostatci ove metode su što se ne mogu detektirati molekularni defekti niže od rekombinacije T staničnog receptora te defekti funkcije limfocita, kao i poremećaje u kojima nisu zahvaćeni T i B limfociti (poremećaji fagocita, autoinflamatorni sindromi, poremećaji sustava komplementa…)¹⁷.

Ne smijemo zaboraviti da se pri dijagnostici prvo trebaju isključiti sekundarni uzroci imunodeficijencije (lijekovi, virusi, gubitak proteina gastrointestinalnim ili urogenitalnim sustavom u sklopu drugih bolesti, maligna hematološka oboljenja…).

Liječenje

Liječenje se uglavnom svodi na prevenciju infektivnih zbivanja. Kod nekih poremećaja u tu se svrhu koristi profilaktička terapija antibioticima, a kod kvantitativnih poremećaja protutijela, kao što su agamaglobulinemija i CVID, koristi se nadomjesno liječenje protutijelima¹⁸.

U slučaju autoimunih epifenomena, koristi se imunosupresivna i imunomodulacijska terapija koja se i inače koristi u liječenju navedenih bolesti kada nisu udružene s PID-om, pa čak i biološka terapija. Međutim, s obzirom da je riječ o imunodeficijentnim pacijentima kod kojih je dodatna imunosupresija ugrožavajuća, nužno je koristiti najmanju moguću imunosupresiju i uz poseban oprez¹⁹.

U disregulacijskim poremećajima imunosnog sustava uzrokovanih gain-of-function mutacijama (GOF) pojedinih gena (JAK1, STAT1 ili STAT3) ili loss-of-function (LOF) mutacijama, moguće je specifično blokiranje produkata ovih gena JAK inhibitorima²⁰, dok se mTOR inhibitori (npr. rapamicin) ili PI3K p110δ-specifični inhibitori koriste u liječenju PIK3CD GOF ili PIK3R1 LOF mutacija²¹. Poremećaj imunosne disregulacije posljedično DEF6 deficijenciji može se liječiti abataceptom (CTLA4-Ig)²². Nadalje, IFN-γ bi se teoretski mogao koristiti u liječenju pojedinih poremećaja intrinzične i urođene imunosti kao što je MSMD (engl. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) kod kojeg je poremećena signalizacija putem IFN-γ receptora^23,24.

Kod ADA-SCID (manjak adenozin deaminaze) genetski poremećaj je na razini nefunkcionalnog enzima adenozin deaminaze te se isti poremećaj može liječiti nadomjesnom terapijom goveđim ili, u novije vrijeme, rekombinantnim enzimom²⁵.

Kod pojedinih teških imunodeficijencija (engl. severe combined immunodeficiency, SCID) koristi se alogenična transplantacija krvotvornih matičnih stanica u svrhu rekonstitucije imunološkog sustava. Posebnosti ovog postupka u liječenju PID-a u odnosu na liječenje malignih hematoloških oboljenja ovise o samoj vrsti poremećaja, a očituju se u predtransplantacijskoj obradi i predtransplantacijskom kemoterapijskom kondicioniranju, odabiru darivatelja (srodna HLA podudarna transplantacija, srodna haploidentična, nesrodna HLA podudarna transplantacija), odabiru izvora krvotvornih stanica (koštana srž, periferna krv, pupkovina), kao i peritransplantacijskim komplikacijama²⁶. Poseban iskorak u ovom području postignuto je u in utero transplantaciji krvotvornih matičnih stanica.

Kod određenih PID-ova moguća je i genska terapija koja je trenutno odobrena u liječenju ADA-SCID-a (teška kombinirana imunodeficijencija uzrokovana manjkom adenozin-deaminaze), a u pojedinim drugim PID-ovima je u eksperimentalnoj fazi (X vezan SCID, kronična granulomatozna bolest, Wiskott-Aldrich sindrom, poremećaj adhezije leukocita (engl.leukocyte adhesion deficiency, LAD)). U ovom postupku koriste se virusni vektori koji zamjenjuju manjkavi gen ugrađujući se u DNA CD34+ pluripotentne matične stanice primatelja. Glavne komplikacije ovog postupka su insercijska onkogeneza i mijelodisplazija. Daljnji razvoj ovog oblika liječenja i odabir novih virusnih vektora pokazuje ohrabrujuće rezultate²⁷.

Pregled najčešćih imunodeficijencija

Neki bolesnici skloniji su alergijskim bolestima te mogu imati povišen IgE što se smatra kompenzatornim mehanizmom uslijed nedostatka IgA.

Selektivna IgA deficijencija

Selektivna IgA deficijencija prema IUIS klasifikaciji spada u poremećaje protutijela. Najčešće je prepoznata imunodeficijencija u Europi, Americi i Australiji te se procjenjuje da zahvaća 1:600 osoba europskog podrijetla. Osobe s ovim poremećajem mogu biti potpuno asimptomatične, ali često znaju imati rekurentne infekcije, tipično s inkapsuliranim bakterijama. Neki bolesnici skloniji su alergijskim bolestima te mogu imati povišen IgE što se smatra kompenzatornim mehanizmom uslijed nedostatka IgA. Također su skloniji autoimunim bolestima te imaju viši rizik razvoja maligniteta kao što su adenokarcinom želuca i kolona, Hodgkinov limfom i akutna limfoblastična leukemija. Posebnost ove imunodeficijencije je što neki bolesnici mogu stvarati protutijela na IgA te zbog toga mogu imati teške transfuzijske reakcije. Stoga se kod ovih bolesnika pri transfuzijskom liječenju preporuča korištenje krvnih pripravaka od drugih IgA deficijentnih osoba ili „opranih“ krvnih pripravaka. Najčešće ovaj poremećaj ne zahtijeva nikakvo specifično liječenje osim u slučaju kombinirane IgA deficijencije s deficijencijom jedne od podskupina IgG i značajno učestalim infekcijama kada se mogu koristiti pripravci humanih imunoglobulina uz oprez od alergijske reakcije^28,29.

CVID (Common Variable Immunodeficiency)

CVID je također poremećaj protutijela koji je najčešće prepoznata primarna imunodeficijencija koja zahtijeva liječenje (za razliku IgA deficijencije koja je općenito najčešća, ali ne zahtijeva liječenje). Riječ je o poremećaju kojeg obilježava prvenstveno povećana podložnost infekcijama ili barem jedno od navedenog: autoimune manifestacije, granulomatozna bolest, nerazjašnjena poliklonalna limfoproliferacija, a u laboratorijskim nalazima mora biti prisutan snižen IgG i IgA s ili bez sniženog IgM-a te jedno od navedenog: slab odgovor stvaranja protutijela na cjepiva ili niska vrijednost memorijskih B stanica⁸. Dijagnoza se može postaviti tek nakon četvrte godine života zbog mogućnosti drugih prolaznih poremećaja protutijela u ranom djetinjstvu te tek nakon isključenja sekundarnih uzroka hipogamaglobulinemije (npr. infekcije, lijekovi, tumori, hipoproteinemija). Iznimno je važno razlikovati sekundarnu hipogamaglobulinemiju od CVID-a jer se sekundarna hipogamaglobulinemija javlja puno češće te je potrebno liječiti uzrok navedenog poremećaja (npr. gubitak proteina, a time i gamaglobulina, u nefrotskom sindromu ili tijekom prolongiranih proljeva u upalnim bolestima crijeva). Često lijekovi, kao što su antiepileptici, imunosupresivi, glukokortikoidi i DMARD-ovi koji se koriste u reumatologiji ili lijekovi koji se koriste u hematologiji ili onkologiji, mogu uzrokovati sekundarnu hipogamaglobulinemiju te je ovisno o stupnju poremećaja i kliničkoj slici potrebno razmotriti smanjenje imunosupresije.

Klinička slika CVID-a vrlo je raznolika te se nerijetko dijagnoza postavlja nakon razvoja autoimune ili tumorske bolesti. Ovakvi bolesnici često imaju bronhiektazije ili razvoj intersticijske bolesti pluća (npr. GLILD – granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease) zbog čega je potrebna česta reevalucija plućne funkcije i povremena HRCT (engl. high resolution CT) dijagnostika ili bronhoskopija.

Nadalje, granulomi i limfocitna proliferacija mogu se javiti i u gastrointestinalnom sustavu te klinički mogu nalikovati upalnim bolestima crijeva zbog čega je potrebna evaluacija ultrazvukom ili CT-om abdomena te endoskopskim pretragama.

Limfocitna proliferacija može se javiti i u limfnim čvorovima i slezeni čime može nalikovati limfoproliferativnim hematološkim bolestima te je ponekad potrebna biopsija limfnih čvorova ili koštane srži kako bi se razlučila ova dva poremećaja.

Autoimuni fenomeni također mogu biti hematološki (npr. autoimune citopenije), dermatološki (vitiligo, psorijaza), reumatološki (npr. sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis) ili endokrinološki (npr. diabetes mellitus tip I, Hashimotov tiroiditis).

Incidencija maligniteta u CVID-u je povećana. Prema nekim studijama se javlja u 15% slučajeva. Najčešći tumori u ovih pacijenata su adenokarcinom želuca, za kojeg se smatra da može biti povezan s bakterijom H. pylori te Non-Hodgkinov limfom koji se često javlja ekstranodalno (bronhi i pluća, gastrointestinalni sustav).

Liječenje se svodi na antibiotsku terapiju infekcija te ponekad profilaktičko antibiotsko liječenje. Najefikasnija terapija je doživotna nadomjesna terapija humanim imunoglobulinima. Preporuča se mjesečna terapija od 400-600 mg/kg intravenskih imunoglobulina (IVIG) ili supkutanih imunoglobulina (ScIg). Smatra se da je za sprječavanje i kontroliranje autoimunih fenomena potrebno postići što višu razinu cirkulirajućih IgG-a. Za napomenuti je da je u pripravcima imunoglobulina prisutno jako malo IgM i IgA te će oni trajno ostati niski kod ovih bolesnika bez obzira na nadomjesno liječenje^28,30.

Zaključak

Liječenje se zasniva na agresivnoj terapiji infekcija te liječenju autoimunih fenomena, a u novije vrijeme izlječenje je moguće transplantacijom krvotvornih matičnih stanica ili genskom terapijom koja je još uvijek predmet intenzivnog istraživanja.

Primarne imunodeficijencije ili urođeni poremećaji imunosti vrlo su heterogena skupina bolesti koje se najčešće očituju povećanom učestalošću infekcija te autoimunim fenomenima i povišenim rizikom razvoja malignih oboljenja. Teži oblici PID-a obično se otkrivaju u ranoj dječjoj dobi, ali mogu biti neprepoznati i do odrasle dobi. Dijagnostika se prvenstveno zasniva na isključenju sekundarnih uzroka, zatim specifičnim testovima imunološkog sustava i naposljetku genetičkom analizom čime se može naći jasan genetski poremećaj u podlozi bolesti. Liječenje se zasniva na agresivnoj terapiji infekcija te liječenju autoimunih fenomena, a u novije vrijeme izlječenje je moguće transplantacijom krvotvornih matičnih stanica ili genskom terapijom koja je još uvijek predmet intenzivnog istraživanja.

Literatura

1. Chinen J, Paul ME, Shearer WT. Approach to the evaluation of the patient with suspected immunodeficiency. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (eds.). Clinical Immunology: Principles and Practice.5th edn. Elsevier; 2019; 451-461.
2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):66-81. doi: 10.1007/s10875-020-00758-x. Epub 2020 Feb 11.
3. Fisher A, Rausell A. Primary immunodeficiencies suggest redundancy within the humane immune system. Sci Immunol. 2016; 1(6).https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aah5861.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, et al. Lessons learned from the study of human inborn errors of innate immunity. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(2):507–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.07.013.
5. Meyts I, Bosch B, Bolze A, et al. Exome and genome sequencing for inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(4):957–69. https://doi.org/10. 1016/j.jaci.2016.08.003.
6. Picard C, Fischer A. Contribution of high-throughput DNA sequencing to the study of primary immunodeficiencies. Eur J Immunol. 2014;44(10):2854–61. https://doi.org/10.1002/eji. 201444669.
7. Zhang Q, Frange P, Blanche S, Casanova JL. Pathogenesis of infections in HIV-infected individuals: insights from primary immunodeficiencies. Curr Opin Immunol. 2017;48:122–33. https:// doi.org/10.1016/j.coi.2017.09.002
8. www.esid.org
9. Rezaei N, de Vries E, Gambineri E et al. Common presentations and diagnostic approches. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 3-59.
10.  SB Gross TG, editor. Lymphoproliferative Disorders and Malignancies Related to Immunodeficiencies. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
11.  Salavoura K, Kolialexi A, Tsangaris G, et al. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies. Anticancer Res 2008;28(2B):1263-9.
12.  Shapiro RS. Malignancies in the setting of primary immunodeficiency: implications for hematologists/oncologists. Am J Hematol 2011;86(1):48-55.
13.  Filipovich AH, Mathur A, Kamat D et al. Lymphoproliferative disorders and other tumors complicating immunodeficiencies. Immunodeficiency 1994;5(2):91-112.
14.  Kersey JH, Shapiro RS, Filipovich AH. Relationship of immunodeficiency to lymphoid malignancy. Pediatr Infect Dis J 1988;7 (Suppl. 5):S10-12.
15.  Leechawengwongs E, Shearer WT. Lymphoma complicating primary immunodeficiency syndromes. Curr Opin Hematol 2012;19 (4):305-12.
16.  Tran H, Nourse J, Hall S et al. Immunodeficiency-associated lymphomas. Blood Rev 2008;22 (5):261-81.
17.  Chiarini M, Zanotti C, Serana F et al. T-cell Receptor and K-deleting Recombination Excision Circles in Newborn Screening of T- and B-cell Defects: Review of the Literature and Future Challenges. J Public Health Res. 2013 Apr 28; 2(1): 9–16.
18.  Freeman AF, Holland SM. Prevention and management of infections. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 919-929.
19.  Verbsky JW, Routes JM. Management of autoimmunity and inflammation. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 931-942.
20.  Leiding JW, Forbes LR. Mechanism-based precision therapy for the treatment of primary immunodeficiency and primary Immunodysregulatory diseases. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):761–73. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.12.017.
21. Tangye SG, Bier J, Lau A et al. Immune Dysregulation and disease pathogenesis due to activating mutations in PIK3CD-the Goldilocks' effect. J Clin Immunol. 2019;39(2):148–58. https://doi.org/10.1007/s10875-019-00612- 9.
22.  Serwas NK, Hoeger B, Ardy RC, Stulz SV, Sui Z, Memaran N, et al. Human DEF6 deficiency underlies an immunodeficiency syndrome with systemic autoimmunity and aberrant CTLA-4 homeostasis. Nat Commun. 2019;10(1):3106. https://doi.org/10.1038/ s41467-019-10812-x.
23.  Martinez-Barricarte R, Markle JG, Ma CS, Deenick EK, RamirezAlejo N, Mele F, et al. Human IFN-gamma immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. Sci Immunol. 2018;3(30). https://doi.org/10.1126/sciimmunol. aau6759. J Clin Immunol (2020) 40:24–64 61
24.  Kong XF, Martinez-Barricarte R, Kennedy J, Mele F, Lazarov T, Deenick EK, et al. Disruption of an antimycobacterial circuit between dendritic and helper T cells in human SPPL2a deficiency. Nat Immunol. 2018;19(9):973–85. https://doi.org/10.1038/ s41590-018-0178-z
25.  Villa A, Moshous D, de Villartay JP et al. Severe combined immunodeficiencies. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 87-141.
26.  Notarangelo LD, Pai SY. Immune reconstitution therapy for immunodeficiency. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (eds.). Clinical Immunology: Principles and Practice.5th edn. Elsevier; 2019; 1115-1128.
27.  Kuo CY, Kohn DB. Gene therapy for primary immune deficiency diseases. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (eds.). Clinical Immunology: Principles and Practice.5th edn. Elsevier; 2019; 1155-1164.
28. Hwangpo T, Schroeder HW Jr. Primary antibody deficiencies. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (eds.). Clinical Immunology: Principles and Practice.5th edn. Elsevier; 2019; 471-487.
29. Van der Burg M, Weemaes CMR, Cunningham-Rundles C. Isotype defects. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 389-408.
30. Cunningham-Rundles C, Warnatz K, Hypogammaglobulinemia and common variable immunodeficiency. In: Sullivan KE, Stiehm ER, Notarangelo LD, Holland SM, Cunningham-Rundles C, Fischer A. Stiehm's Immunedeficiencies. Elsevier; 2014; 347-365.