Uvod

COVID-19 (engl. coronavirus disease 2019) infektivna je bolest uzrokovana SARS-CoV-2 virusom. Kliničke slike COVID-19 vrlo su raznolike od asimptomatskih, blagih, umjereno teških do izrazito teškihoblika sa značajnim smrtnim ishodom. Patogeneza COVID-19 usko je povezana s aktivacijom i poremećajem cijelog imunosnog sustava što može imati odraza na sustavnu upalnu reumatsku odnosno autoimunu bolest. Zbog toga su tijekom pandemije COVID-19 reumatološka društva, posebice ACR, Američko reumatološko društvo i EULAR, Europska liga protiv reumatizma  razmatrali COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima.

Utjecaj COVID-19 na bolesnike sa sustavnim upalnim reumatskim bolestima

Poznato je da bolesnici s upalnim reumatskim bolestima imaju povećan rizik za infekcije i to dijelom zbog osnovne bolesti a dijelom zbog čimbenika povezanih s liječenjem. Upravo stoga je na početku pandemije COVID-19 postojala zabrinutost da će infekcija sa SARS-CoV-2 biti povezana s težim kliničkim oblikom COVID-19 i povećanom smrtnošću u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima.

I dalje je nejasno imaju li bolesnici s upalnim reumatskim bolestima (primjerice, reumatoidnim artritisom, spondiloartritisima, sistemskim eritemskim lupusom i dr.) povećan rizik za infekciju sa SARS-CoV-2 odnosno za teški oblik COVID-19 s nepovoljnim ishodom. Rezultati istraživanja iz epicentra COVID-19 u Wuhanu u Kini ukazali su na 17 bolesnika sa sustavnim autoimunim bolestima među 2804 primljena COVID-19 bolesnika pa su autori zaključili da je stopa COVID-19 u tih bolesnika 0,68% što je daleko ispod očekivane s obzirom na to da je prevalencija autoimunih bolesti u toj populaciji od 3% do 10%. I brojna druga klinička istraživanja  provedena u Italiji, Njemačkoj i Nizozemskoj nisu pokazala povećani rizik od COVID-19 u bolesnika s reumatskim bolestima u odnosu na opću populaciju. Landewe i suradnici, također navode da su bolesnici s upalnim reumatskim bolestima podjednako obolijevali od COVID-19 i da nisu imali lošiju prognozu u odnosu na opću populaciju. Međutim, Williamson i suradnici navode da su bolesnici s reumatoidnim artritisom, sustavnim eritemskim lupusom ili psorijazom (kada su zajedno analizirani) imali neznatno veći rizik od smrtnog ishoda tijekom COVID-19 u usporedbi s COVID-19 bolesnicima koji nisu bolovali od tih bolesti. U ovom istraživanju pri procjeni rizika nisu u obzir uzete ni aktivnost niti liječenje upalne reumatske bolesti. S obzirom na to da su reumatske bolesti izrazito heterogene glede aktivnosti bolesti, komorbiditeta, primjene glukokortikoida i/ili DMARDs (koji su svi imunomodulatori i sami za sebe rizični čimbenici za ozbiljnu infekciju) informacije o ovim čimbenicima neizmjerno su važne i neophodne  za razumijevanje što točno dovodi do povećanog rizika od smrtnog ishoda od COVID-19 u ovih bolesnika. 

Zaključno, uzevši u obzir sva do sada objavljena istraživanja može se reći da je nepovoljan ishod COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima sličan ili neznatno viši u odnosu na opću populaciju.

Mnoga pitanja o COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima i dalj ostaju neodgovorena

Bolesnici s upalnim reumatskim bolestima liječe se raznim lijekovima tijekom različitih perioda (od nekoliko tjedana do više mjeseci ili godina pa i doživotno) koji su imunomodulatori odnosno imunosupresivi od glukokortikoida, ciklofosfamida, azatioprina, mikofenolat mofetila, metotreksata, leflunomida pa sve do bioloških lijekova, inhibitora Janus kinaza i apremilasta i to ovisno o tomu o kojoj se upalnoj reumatskoj bolesti radi, o aktivnosti same bolesti i zahvaćenosti organa te organskih sustava. S obzirom na primjenu ovih lijekova a u cilju postizanja i održavanja remisije odnosno niske aktivnosti bolesti, bolesnici s upalnim reumatskim bolestima predstavljaju moguću visoko-rizičnu skupinu za COVID-19. Stoga ne čudi da su i rizični čimbenici liječenja za loš ishod COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima intenzivno istraživani. Gianfrancesco i suradnici utvrdili su da slično kao i u općoj populaciji starija životna dob i  komorbiditeti poput hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti najznačajniji su negativni prognostički čimbenici s OR između 2 i 3. Srednje do visoke doze glukokortikoida (doze prednisolona ≥ 10 mg/dnevno ili ekvivalenta prednisolona) bile su rizični čimbenik za hospitalizaciju (OR 2,05 (95% CI 1,06, 3,96), dok je biološka monoterapija (OR 0,46 (95% CI 0,22, 0,93)) i posebice primjena TNF-alfa inhibitora (OR 0,40 (95% CI0,19, 0,81)) djelovala protektivno. Nadalje rezultati istraživanja u jednom centru u New Yorku na 103 bolesnika s upalnim artritisom ukazali su na niži rizik od hospitalizacije u onih koji su uzimali inhibitore Janus kinaze ili biološke lijekove, a viši rizik u onih koji su uzimali glukokortikoide. Rezultati kliničkog istraživanja provedenog u Španjolskoj u kojem je uspoređivano 456 bolesnika s i bez upalnih reumatskih bolesti ukazalo je na to da su sustavne upalne bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritemski lupus, vaskulitisi i dr), ali ne i upalni artritisi ili imunosupresivno liječenje, udruženi s težom kliničkom slikom COVID-19. Slični rezultati dobiveni su u kliničkom istraživanju u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima i COVID-19 provedenom u SAD-u gdje je utvrđena visoka stopa hospitalizacija i ventilacija među bolesnicima sa sustavnim eritemskim lupusom.

Međutim, ovdje valja istaći da lijekovi koji se primjenjuju u liječenju bolesnika s teškim oblikom COVID-19 su glukokortikoidi (deksametazon od 6 mg odnosno ekvivalent) i koji je u kliničkom istraživanju dokazano smanjio smrtnost bolesnika, a povoljne učinke su pokazali i inhibitori receptora IL-6 (tocilizumab) i inhibitori Janus kinaze (baricitinib).

Zaključno, na osnovu do sada objavljenih istraživanja s obzirom na upotrebu lijekova u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima, rizični čimbenici za loš ishod COVID-19 su primjena srednjih do visokih doza glukokortikoida kroz dulji period i vjerojatno dijagnoza sustavne upalne bolesti vezivnog tkiva (kolagenoze). Intrigantni su i podaci o tomu da biološki lijekovi, posebice TNF-alfa inhibitori, mogu biti protektivni. I dalje mnoga pitanja o COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima ostaju neodgovorena. Vjerojatno će se jasni odgovori dobiti tek s trajanjem pandemije, praćenjem sve većeg broja bolesnika i daljnjim kliničkim istraživanjima.

Kako liječiti bolesnike s upalnim reumatskim bolestima tijekom COVID-19 pandemije?

Bolesnike s upalnim reumatskim bolestima tijekom pandemije COVID-19 treba liječiti jednako kao i prije pandemije. Bolesnicima se preporučuje da nastave redovito uzimati lijekove koje su uzimali i prije pandemije, a kojima su ostvarili i održavaju kontrolu bolesti tj. remisiju ili nisku aktivnost bolesti. Kontrolne preglede u reumatološkim ambulantama bolesnici dogovaraju kao i prije pandemije, a ako je bolest u stanju remisije ili niske aktivnosti kontrolni reumatološki pregled može se odgoditi za koji mjesec, a konzultaciju liječnik obiteljske medicine za bolesnika može ostvariti s reumatologom putem A5 uputnice.

Svim bolesnicima s upalnim reumatskim bolestima kao i općoj populaciji preporučuje se strogo pridržavanje svih preventivnih mjera koje predlaže nacionalni i lokalni Stožer.

Kako smanjiti rizik za infekciju virusom SARS-CoV-2 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima?

Tijekom pandemije vrlo je važno rizike za infekciju virusom SARS-CoV-2 i posljedičnu bolest COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima svesti na minimum, a u isto vrijeme osigurati i optimalnu reumatološku skrb. Stoga je neophodno da se bolesnici s upalnim reumatskim bolestima pridržavaju općih preporuka za sprječavanje infekcije: od higijene ruku, održavanja fizičke udaljenosti, nošenja maski u javnosti uz dolazak u ambulantu kada je to prijeko potrebno što naravno potiče zdravstveni sustav na uspostavljanje telemedicine odnosno izravne elektroničke i telefonske komunikacije bolesnika s obiteljskim liječnicima i reumatolozima/imunolozima. U našoj zemlji sve više se u doba pandemije ostvaruje konzultacija liječnika obiteljske medicine i reumatologa putem A5 uputnice čime se omogućuje potpora liječnicima obiteljske medicine u vođenju bolesnika tijekom pandemijskog razdoblja.

Bolesnicima s upalnim reumatskim bolestima date su preporuke koje lijekove mogu nastaviti uzimati, a koje da ograničeno vrijeme ne uzimaju pri sumnji na infekciju tj. kada su bili u kontaktu sa SARS-CoV-2 pozitivnim osobama, odnosno koje lijekove da prekinu uzimati ako su SARS-CoV-2 pozitivni (tablica 1, ACR website. COVID-19 Clinical Guidance for Adult Patients With Rheumatic Diseases. 2020). Hrvatsko reumatološko društvo na svojim mrežnim stranicama objavilo je preporuke liječnicima u postupanju s oboljelima od upalnih reumatskih bolesti tijekom epidemije COVID-19.

Ekspozicija SARS-CoV-2

• hidroksiklorokin, sulfasalazin, nesteroidne protuupalne lijekove (NSAR) MOGU NASTAVITI UZIMATI
• imunosupresive, ne-anti-IL-6 biološke lijekove i JAK inhibitore TREBA PRIVREMENO NE UZIMATI 2 tjedna ako je osoba bez simptoma ili dok čeka rezultat testa koji mora biti negativan
• u određenim okolnostima, uz reumatološko mišljenje i odluku, inhibitori receptora IL-6 MOGU SE NASTAVITI

SARS-CoV-2 pozitivni

• Ovisno o težini COVID-19, hidroksiklorokin MOŽE se NASTAVITI, ali sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, imunosupresivi, ne-anti-IL-6 biološki lijekovi i JAK inhibitori TREBA PRESTATI UZIMATI
• Bolesnici s ozbiljnim respiratornim simptomima trebaju PRESTATI uzimati NSAR.
• u određenim okolnostima, uz pregled i mišljenje reumatologa, inhibitori receptora IL-6  MOGU SE NASTAVITI

Cijepljenje protiv COVID-19 u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima

Iz iskustava s cijepljenjima protiv drugih bolesti (primjerice, sezonske gripe, pneumokoka) znamo da su neživa cjepiva učinkovita i sigurna u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima. Sva cjepiva protiv COVID-19 su neživa i bolesnici s upalnim reumatskim bolestima ih mogu primati. Za sada nema podataka na osnovu kojih bi mogli procijeniti je li jedno cjepivo protiv COVID-19 učinkovitije ili bolje od drugog. S obzirom na to da je COVID-19 vrlo zarazna bolest koja može imati teški tijek uz visoku smrtnost, cijepljenje protiv COVID-19 preporučuje se bolesnicima s upalnim reumatskim bolestima, i onima  koji su preboljeli COVID-19.

Bolesnicima s „mirnom“ upalnom reumatskom bolesti (dakle, u onih u kojih je postignuta remisija ili niska aktivnost bolesti), a koji ne primaju rituksimab, cijepljenje protiv COVID-19 se preporučuje. Prije cijepljenja nije potrebno prekidati s lijekovima koji se stalno uzimaju (glukokortikoidi: metilprednizolon, prednizon; csDMARD: metotreksat, leflunomid, takrolimus, mikofenolat mofetil, azatioprin, sulfasalazi; tsDMARD: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, apremilast;  i bDMARD:adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab, tocilizumab, sarilumab, iksekizumab, sekukinumab, ustekinumab, anakinra) .

Zbog načina djelovanja rituksimaba, može se dobiti slab odgovor  na cjepivo protiv COVID-19 pa se bolesnicima koji primaju rituksimab preporučuje da cjepivo protiv COVID-19 prime pola godine (6 mjeseci) nakon što su primili rituksimab. Dva tjedna po zadnjoj dozi cjepiva protiv COVID-19 bolesnici mogu nastaviti liječenjem s rituksimabom.

Članovima obitelji bolesnika s upalnom reumatskom bolesti (ako nema kontraindikacija) preporučuje se također cijepljenje protiv COVID-19.

Bolesnicima  s aktivnom upalnom reumatskom bolesti, novodijagnosticiranom upalnom reumatskom bolesti cijepljenje se ne savjetuje, već im se savjetuje aktivno liječenje uz redovite reumatološke kontrole na kojima će odluka o cijepljenju biti individualna u dogovoru s reumatologom.

Zaključak

Za sada nema jasnih podataka da bolesnici s upalnim reumatskim bolestima imaju povećan rizik za infekciju virusom SARS-CoV-2 u odnosu na opću populaciju i za lošiju prognozu COVID-19. Međutim, nerijetko bolesnici s upalnim reumatskim bolestima imaju i komorbiditete poput hipertenzije, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma, šećerne bolesti i debljine koji kao i u općoj populaciji uz stariju životnu dob jesu rizični čimbenici za lošiji ishod COVID-19. Općenito, čini se da imunosupresija ne povećava rizik od teškog oblika COVID-19, izuzev primjene srednjih do visokih doza glukokortikoida.

Bolesnicima s upalnim reumatskim bolestima preporučuje se da nastave redovito uzimati lijekove koje su uzimali i prije pandemije, a kojima su ostvarili i održavaju kontrolu bolesti (remisiju ili nisku aktivnost bolesti). U cilju smanjenja rizika infekcije sa SARS-CoV-2 bolesnicima s upalnim reumatskim bolestima preporučuje se strogo pridržavanje općih preporuka za sprječavanje infekcije: od higijene ruku, izbjegavanja kontakata, održavanja fizičke udaljenosti, nošenja maski u javnosti i drugo. COVID-19 je izrazito zarazna bolest koja može imati teški tijek uz visoku smrtnost, pa se cijepljenje protiv COVID-19 preporučuje bolesnicima s „mirnom“ upalnom reumatskom bolesti (dakle, u bolesnika u kojih je postignuta remisija ili niska aktivnost bolesti), a koji ne primaju lijek rituksimab. U ostalih bolesnika (onih koji primaju rituksimab, u kojih je bolest aktivna ili novodijagnosticirana) savjet o cijepljenju protiv COVID-19 bit će donijet individualno na osnovu reumatološkog pregleda.  

Literatura

1. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls:a population-based study. Arthritis Rheum 2002;46:2287-93
2. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S i sur. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis.Lancet 2015;386:258-65.
3. Huang Y, Chen Z, Wang Y i sur. Clinical characteristics of 17patients with COVID-19 and systemic autoimmune disease: a retrospective study.Ann Rheum Dis 2020;79:1163-9.
4. Emmi G, Betiol A, Mattioli I i sur. SARS-CoV-2 infection among patients with systemic autoimmune disease. Autoimmun Rev 2020;19:102575.
5. Salvarani C, Bajocchi G, Mancuso P i sur. Susceptibility and severity of COVID-19 in patients treated with bDMARDs and tsDMARDs: a population-based study. Ann Rheum Dis 2020;79:986-8.
6.Gianfrancesco M,Hyrich KI, Al-Adely S i sur. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis 2020;79:859-66.
7. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K i sur. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;79:859-66.
8. Landewe RB, Machado PM, Kroon F i sur. EULAR  provisional recommendations for themanagement of rheumatic and musculoskeletal diseases in the context of SARS-CoV-2. Ann Rheum Dis 2020;79:851-8.
9.   Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 2021;21:83-100.
10. Hrvatsko reumatološko društvo [Internet]. Zagreb: Preporuke Hrvatskoga reumatološkog društva liječnicima u postupanju s oboljelima od upalnih reumatskih bolesti tijekom epidemije COVID19. Dostupno na: http://www.reumatologija.org/Preporuka.aspx. [2020 Apr 1]. Pristupljeno 28.3.2021.