Uvod

Neurološki simptomi COVID-19 infekcije javljaju se u čak 80 posto hospitaliziranih pacijenata. Najčešći simptomi su glavobolja, mialgija, vrtoglavica, promjena mirisa i okusa te encefalopatija.

Zadnjih godinu i pol dana, život sveukupnog stanovništva na zemlji se drastično promijenio, posebno život i posao liječnika i ostalih djelatnika u zdravstvenoj zaštiti. Od dana 11.03.2020. godine, kada je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) proglasila pandemiju bolesti koronavirusa 2019 (COVID-19), infekcije koju uzrokuje virus SARS-CoV-2, razumijevanje bolesti se svakim danom povećava. Infekcija koja je u samom početku prepoznata kao primarno respiratorna bolest i uzrok pneumonije se brzo širila zahvaćajući velik udio stanovništva, pa je s vremenom postalo jasno da je spektar simptoma koji se javljaju u kliničkoj slici COVID-19 iznimno heterogen te da zahvaća gotovo sve organske sustave.

Neurološki simptomi COVID-19 infekcije javljaju se u čak 80 posto hospitaliziranih pacijenata. Najčešći simptomi su glavobolja, mialgija, vrtoglavica, promjena mirisa i okusa te encefalopatija. Kod kritično bolesnih pacijenata raste postotak neurološke simptomatologije u odnosu na pacijente s lakšim simptomima i prisutna je u većine pacijenata u jedinicama intenzivnog liječenja (JIL). Moždani udar, mišićna slabost, epileptični napadi i neuropatije su također češći kod težih oblika COVID-19, ali su sveukupno rijetke komplikacije. Kod pacijenata s blažom kliničkom slikom neurološki simptomi su nešto manje izraženi iako i dalje relativno česti. U Hrvatskoj je do sada SARS-CoV-2 virusom zaraženo više od 430000 građana, što govori o zaista velikom broju pacijenata s neurološkim tegobama.

Patofiziologija

Proupalni odgovor na infekciju rezultira visokim razinama cirkulirajućih citokina, tzv. „citokinskom olujom“, koji mogu uzrokovati konfuziju i promjenu stanja svijesti.

Patofiziološki mehanizmi oštećenja živčanog sustava su raznoliki i često multifaktorijalni. Iako su brojna istraživanja još u tijeku, za sada nema dokaza o direktnom širenju virusa u mozgu, već se smatra da je imunološki odgovor na infekciju uzrok mnogih neuroloških manifestacija. Hipoksemija, posebno izražena u pacijenata s težim oblicima COVID-19, igra važnu ulogu u pojavi encefalopatije. Manjak kisika u krvi može trajno oštetiti mozak, čemu u prilog idu i nalazi posthipoksične leukoencefalopatije na neuroimaging-u, a u gotovo svih pacijenata, preminulih od posljedica COVID-19, na mozgu su nađene ishemijsko-hipoksične lezije. Nadalje, jedan od mogućih mehanizama je učinak SARS-CoV-2 na angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE-2). ACE-2 je membranski protein preko kojeg virus ulazi u stanicu, a vežući se na njega uzrokuje poremećaj funkcije renin-angiotenzin-aldosteron sustava i oštećenje endotela uzrokujući daljnje cerebrovaskularne ozljede.

Poremećaj imunološkog sustava tijekom bolesti ima značajnu ulogu u pojavi neuroloških simptoma. Proupalni odgovor na infekciju rezultira visokim razinama cirkulirajućih citokina, tzv. „citokinskom olujom“, koji mogu uzrokovati konfuziju i promjenu stanja svijesti. Proupalni citokini uzrokuju oštećenja SŽS-a aktivacijom mikroglije čak i bez dokaza o prisustvu virusa u moždanom tkivu, a povezani su i s pojavom trombotskih incidenata i povećanim rizikom za moždani udar.

Encefalopatija

Promjena stanja svijesti od blage konfuzije, delirija do duboke kome je osnovna klinička značajka encefalopatije. Češća je kod muških pacijenata, starijih od 50 godina s težom kliničkom slikom COVID-19.

Promjena stanja svijesti od blage konfuzije, delirija do duboke kome je osnovna klinička značajka encefalopatije. Češća je kod muških pacijenata, starijih od 50 godina s težom kliničkom slikom COVID-19, poput kritično bolesnih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji, s ranije poznatim neurološkim i kardiovaskularnim bolestima. Kliničku sliku poremećaja stanja svijesti tijekom akutne infekcije mogu pogoršati dodatni imunološki, metabolički i vaskularni poremećaji ili učinak lijekova. Delirij može biti i prezentirajući simptom bolesti, čak i bez ostalih tipičnih simptoma za COVID-19. Pacijenti s encefalopatijom tipično nemaju znakove upale SŽS-a u likvoru ili na magnetnoj rezonanci (MR). Općenito, nalaz MR-a mozga pokazuje nespecifične promjene signala kortikalno/subkortikalno na T2/FLAIR sekvencama, a nespecifične promjene pokazuje i nalaz EEG-a. Navedene pretrage bi svejedno trebalo učiniti prilikom obrade pacijenta s encefalopatijom, posebno ako je perzistirajuća, ne objašnjava se drugim uzrocima ili postoje dodatni neurološki simptomi i znakovi.

Liječenje je kao i kod drugih encefalopatija usmjereno na uzrok, dakle na liječenje COVID-19 infekcije i simptomatsku terapiju. Korištenje kortikosteroida je diskutabilno i ne preporučuje se rutinsko davanje. Encefalopatija je loš prognostički znak, povezana je s većim mortalitetom, dužim boravkom u bolnici i lošijim funkcionalnim statusom pri otpustu. Prema jednoj studiji trećina pacijenata biva otpuštena s kognitivnim smetnjama, poteškoćama u koncentraciji i pamćenju ponekad nazvanim „magla u glavi“. Većina tegoba ipak regredira nakon nekoliko tjedana.

Poremećaj okusa i mirisa

Smatra se da je anosmija uzrokovana upalnim promjenama nazalne sluznice, a ne oštećenjem olfaktornih neurona.

Prema jednoj studiji anosmija i disgeuzija se javljaju u čak 80 posto pacijenata, često kao inicijalni simptom, ali rijetko izolirano bez ostalih simptoma tipičnih za COVID-19. Iako su na MR-u opisane abnormalnosti olfaktornog bulbusa, patohistološki nalazi nisu potvrdili direktan učinak virusa na oštećenje neurona, već se smatra da je anosmija uzrokovana upalnim promjenama nazalne sluznice, a ne oštećenjem olfaktornih neurona. U pravilu, nakon nekoliko tjedana nastupa potpuni oporavak mirisa i okusa.

Bol u mišićima

Slično kao i kod gripe, mialgija je vrlo čest simptom COVID-19. Rezultat je generalizirane upale i odgovora citokina, a javlja se kao prvi simptom u čak 40% pacijenata. Studija iz Wuhana je pokazala povišene razine kreatin kinaze (CK) u oko 11% pacijenata, a opisani su i slučajevi miozitisa, čak i rabdomiolize kod kritično bolesnih pacijenata.

Moždani udar

MU može biti prezentirajući simptom infekcije i bez prisutnih ostalih sistemnih simptoma, svakog pacijenta s MU-om bi se trebalo testirati na SARS-CoV-2.

Moždani udar (MU) se najčešće javlja između prvog i trećeg tjedna nakon početka simptoma COVID-19 i zapravo je rijetka komplikacija. S obzirom na to da MU može biti prezentirajući simptom infekcije i bez prisutnih ostalih sistemnih simptoma, svakog pacijenta s MU-om bi se trebalo testirati na SARS-CoV-2. U manje od 3% slučajeva se javlja ishemijski MU, u manje od 1% hemoragijski, a u manje od 0,1% slučajeva i cerebralna venska tromboza. Rizik za razvoj moždanog udara raste s težinom kliničke slike COVID-19 pa je kod lakših oblika rizik manji od 1%, dok je kod pacijenata u JIL-u veći od 5%. Većina pacijenata s ishemijskim MU-om je starija od 65 godina s već poznatim vaskularnim čimbenicima rizika, ali kako kod određenog broja pacijenata oni nisu utvrđeni, moguće je da se radi o novom patofiziološkom mehanizmu nastanka MU-a, poput hiperkoagulabilnog proupalnog stanja povezanog s COVID-19. Patofiziologija tog mehanizma nije sasvim jasna, ali sve više dokaza ide u prilog jakog upalnog odgovora koji trigerira kaskadu disfunkcionalne inflamatorne tromboze u plućima koja potom vodi do stanja lokalne koagulopatije, što kod pacijenata s težom kliničkom slikom rezultira generaliziranim hiperkoagulabilnim stanjem, mikro- i makrovaskularnim trombozama i moždanim udarom. Da je hiperkoagulabilno stanje povezano s COVID-19, uočeno je i preko razine D-dimera, markera povećanog stvaranja ugrušaka, koji je povišen kod mnogih pacijenata u prvih nekoliko tjedana bolesti, kao i drugi laboratorijski markeri povezani s trombozama. Osim toga, moždani udar može biti rezultat embolijskog incidenta zbog kardijalne disfunkcije uzrokovane COVID-19 poput miokarditisa, aritmija, srčanog popuštanja ili infarkta miokarda. Princip liječenja MU-a kod pacijenata s COVID-19 jednak je kao i kod ostalih pacijenata s MU-om. Intravenska trombolitička terapija i mehanička trombektomija (MT) indicirane su po istim principima, uz opažanje da je rizik reokluzije nakon MT-a nešto veći kod COVID-19 pacijenata. Na isti način treba pristupiti ordiniranju antitrombotske terapije i sekundarnoj prevenciji MU-a. Moždani udar kod COVID-19 bolesnika je u prosjeku teži nego u pacijenata koji nemaju COVID-19, povezan je s većim mortalitetom i invaliditetom, te je stoga od izrazite važnosti prilagodba hitnih službi, bolničkih prijema i odjela za COVID-19 pacijente s MU-om, jer je kvalitetno zbrinjavanje ključno za bolji ishod i brži oporavak.     

Ostale neurološke manifestacije COVID-19

Neuropatije su poznata komplikacija u kritično bolesnih pacijenata u JIL-u, a mogu zahvatiti motorna, senzorna i autonomna živčana vlakna.

Neuropatije, fokalne poput pareze n. facialisa, bulbomotoričkih živaca, čak i multifokalne, opisane su kod COVID-19 pacijenata. Neuropatije su poznata komplikacija u kritično bolesnih pacijenata u JIL-u, a mogu zahvatiti motorna, senzorna i autonomna živčana vlakna te kao posljedicu imati simptome poput mišićne slabosti, poremećaja osjeta i disautonomije. Ozljede brahijalnog pleksusa su zabilježene nakon postavljanja u položaj na trbuhu – tzv. pronacijskog položaja„ engl. prone positioning zbog ARDS-a uzrokovanog COVID-19.

Guillain-Barré sindrom (GBS) je opisan u rijetkim slučajevima tijekom COVID-19 infekcije, ali bez jasne kauzalne povezanosti. Jedna kohortna studija je čak pokazala da je sveukupan broj GBS-a tijekom pandemije bio manji nego prethodnih godina, što je pripisano manjem širenju ostalih virusa zbog epidemioloških mjera. Klinička slika se ne razlikuje značajno od klasičnog GBS-a, ali je u težim slučajevima teško razlikovati je li kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji uzrok respiratornoj insuficijenciji GBS ili COVID-19. Dijagnostička obrada i liječenje su isti kao i kod od ostalih pacijenata s GBS.

Encefalitis je iznimno rijetka komplikacija COVID-19. U samo nekoliko opisanih slučajeva koji su se prezentirali glavoboljom, vrućicom, epileptičnim napadima i poremećajem svijesti je na MR-u mozga detektirana abnormalnost u mezijalnom temporalnom režnju karakteristična za encefalitis, a u likvoru izoliran SARS-CoV-2. U nekim slučajevima u kojima u likvoru nije izoliran virus, pretpostavljeno je da se radi o autoimunom uzroku encefalitisa. Također su opisani slučajevi cerebelitisa. Većina pacijenata je dobro odgovorila na imunomodulacijsku terapiju kortikosteroidima, intravenskim imunoglobulinima ili plazmaferezom.

Epileptični napadi i epileptični status su opisani kod pacijenta s težom kliničkom slikom COVID-19. Rijetko su se epileptične atake javljale kao prvi simptom bolesti, bez ostalih znakova infekcije. Kod pacijenata s epileptičnim statusom, većina ih je imala respiratorne simptome, bez ranije poznate epilepsije, no često uz abnormalni nalaz na neuroimaging-u. Generalizirani mioklonizmi koji se nisu mogli objasniti hipoksijom ili drugim uzrokom su također opisani kao post-infektivna komplikacija COVID-19, a liječeni su antiepilepticima, kod nekih pacijenata čak i imunoterapijom.

Ostale rijetke neurološke manifestacije COVID-19 bolesti su akutni diseminirajući encefalomijelitis (ADEM), akutna nekrotizirajuća hemoragijska encefalopatija te sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

Neurološki simptomi nakon preboljene COVID-19 infekcije

U pacijenata koji su imali blažu kliničku sliku i nisu bili hospitalizirani, više od polovice je imalo barem jedan simptom koji je bio prisutan više od 4 mjeseca nakon akutne infekcije, najčešće umor, promijenjen miris i glavobolju.

„Dugi COVID“, „post-COVID sindrom“ i slični izrazi se u posljednje vrijeme često koriste kod opisivanja tegoba koje pacijenti imaju nakon preboljene akutne COVID-19 infekcije, a traju minimalno 4 tjedna. U prosjeku, oporavak od težih oblika COVID-19 traje oko 3 − 4 mjeseca nakon hospitalizacije, ali uz velike varijacije, čak i do 12 mjeseci, ovisno o težini kliničke slike, komorbiditetima, trajanju hospitalizacije, boravku u JIL-u, dobi pacijenta i dr., dok kod blažih oblika traje oko 2 tjedna. U jednoj studiji u pacijenata koji su imali blažu kliničku sliku i nisu bili hospitalizirani, više od polovice je imalo barem jedan simptom koji je bio prisutan više od 4 mjeseca nakon akutne infekcije, najčešće umor, promijenjen miris i glavobolju. Kod hospitaliziranih pacijenata s težom kliničkom slikom, posebno onih u JIL-u, zaostale su opća slabost i umor, poremećaj spavanja, kognitivne teškoće poput slabijeg pamćenja i koncentracije često opisivane kao „magla u glavi“. Općenito, najčešći dugotrajni simptom je umor, koji može trajati i duže od 3 mjeseca, bez obzira na težinu simptoma u akutnoj fazi bolesti ili na hospitalizaciju. Osim navedenih, česti simptomi su i mialgija, vrtoglavica te osjećaj trnjenja. Navedene tegobe narušavaju svakodnevno funkcioniranje, polovica hospitaliziranih pacijenata nije bila u mogućnosti vratiti se normalnim aktivnostima 2 mjeseca nakon otpusta iz bolnice, a dio pacijenata s lakšim oblikom bolesti je i 2 mjeseca nakon infekcije imao poteškoće u svakodnevnom funkcioniranju na poslu ili kod kuće.

Zaključak

Pacijenti s ranije poznatim neurološkim bolestima poput cerebrovaskularnih bolesti i demencije su u slučaju infekcije SARS-CoV-2 izloženi većem riziku za teži oblik COVID-19 bolesti i imaju lošiju prognozu.

Pandemija COVID-19 je jedna od najvećih izazova koje je medicina imala do sada. Svakim danom sve je više novih informacija, rezultata istraživanja i razmjena iskustava koji nam pomažu u razumijevanju ove kompleksne bolesti i njenih posljedica. Neurološki simptomi se javljaju u polovice pacijenata s COVID-19, najčešće glavobolja, mialgija, anosmija i encefalopatija. Perzistirajući neurološki simptomi nakon akutne COVID-19 infekcije, koji traju duže od mjesec dana se javljaju u 5% do čak 80% pacijenata, ovisno o izvoru, a najčešći su umor, „magla u glavi“, glavobolja, anosmija i mialgija. Pristup liječenju treba biti individualiziran, u obzir treba uzeti težinu neuroloških manifestacija, težinu COVID-19 bolesti i rizik specifične medikamentozne terapije. Pacijenti s ranije poznatim neurološkim bolestima poput cerebrovaskularnih bolesti i demencije su u slučaju infekcije SARS-CoV-2 izloženi većem riziku za teži oblik COVID-19 bolesti i imaju lošiju prognozu. Stoga se preporučuje cijepljenje protiv COVID-19 svima koji nemaju kontraindikacije, jer korist od sprječavanja morbiditeta i mortaliteta povezanih s COVID-19 uvelike nadilazi rizik od nuspojava vezanih za cijepljenje. Upravo su cijepljenje i provođenje epidemioloških mjera najjače oružje koje imamo u suzbijanju pandemije. Brojna pitanja i dalje ostaju otvorena. Koji su točni patofiziološki mehanizmi odgovorni za neurološke manifestacije? Može li poremećaj imunološkog sustava tijekom COVID-19 infekcije voditi do drugih autoimunih bolesti? Može li se SARS-CoV-2 virus širiti u mozgu i imati dugoročne posljedice? Odgovore na ova i druga pitanja trebala bi nam dati istraživanja u tijeku kao i ona buduća.

Literatura

1. National Institutes of Health. Coronavirus and the Nervous system. https:// https://www.ninds.nih.gov/Current-Research/Coronavirus-and-NINDS/nervous-system/ (Pristup 25.10.2021).
2. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; 382:2268.
3. Ravindra Kumar Garg, Vimal Kumar Paliwal, Ankit Gupta. Encephalopathy in patients with COVID-19: A review. J Med Virol. 2021 Jan;93(1):206-222. doi: 10.1002/jmv.26207. Epub 2020 Jul 11.
4. Mouhamed Yazan Abou-Ismail, Akiva Diamond et al. The hypercoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management. Thromb Res. 2020 Oct; 194: 101–115.
5. Adem Kucuk, Medine Cumhur Cure and Erkan Cure. Can COVID-19 cause myalgia with a completely different mechanism? A hypothesis. Clin Rheumatol. 2020 May 26 :1–2.
6. Stephany Beyerstedt, Expedito Barbosa Casaro and Érika Bevilaqua Rangel. COVID-19: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021 Jan 3 : 1–15.
7. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77:683.
8. Koralnik IJ, Tyler KL. COVID-19: A Global Threat to the Nervous System. Ann Neurol 2020; 88:1.
9. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in Covid-19 patients. Ann Clin Transl Neurol 2020; 7:2221.
10. Fotuhi M, Mian A, Meysami S, Raji CA. Neurobiology of COVID-19. J Alzheimers Dis 2020; 76:3.
11. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2020; 277:2251.
12. Zhao H, Shen D, Zhou H, et al. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol 2020; 19:383.
13. Meng X, Deng Y, Dai Z, Meng Z. COVID-19 and anosmia: A review based on up-to-date knowledge. Am J Otolaryngol 2020; 41:102581.
14. Abdo WF, Broerse CI, Grady BP, et al. Prolonged Unconsciousness Following Severe COVID-19. Neurology 2021; 96:e1437.
15. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res 2020; 191:148.
16. Qureshi AI, Baskett WI, Huang W, et al. Acute Ischemic Stroke and COVID-19: An Analysis of 27 676 Patients. Stroke 2021; 52:905.
17. Fridman S, Bres Bullrich M, Jimenez-Ruiz A, et al. Stroke risk, phenotypes, and death in COVID-19: Systematic review and newly reported cases. Neurology 2020; 95:e3373.
18. Katsanos AH, Palaiodimou L, Zand R, et al. The Impact of SARS-CoV-2 on Stroke Epidemiology and Care: A Meta-Analysis. Ann Neurol 2021; 89:380.
19. Scheidl E, Canseco DD, Hadji-Naumov A, Bereznai B. Guillain-Barré syndrome during SARS-CoV-2 pandemic: A case report and review of recent literature. J Peripher Nerv Syst 2020; 25:204.
20. Jin M, Tong Q. Rhabdomyolysis as Potential Late Complication Associated with COVID-19. Emerg Infect Dis 2020; 26:1618.
21. Fadakar N, Ghaemmaghami S, Masoompour SM, et al. A First Case of Acute Cerebellitis Associated with Coronavirus Disease (COVID-19): a Case Report and Literature Review. Cerebellum 2020; 19:911.
22. Goërtz YMJ, Van Herck M, Delbressine JM, et al. Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: the post-COVID-19 syndrome? ERJ Open Res 2020; 6.
23. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021; 397:220.
24. Emami A, Fadakar N, Akbari A, et al. Seizure in patients with COVID-19. Neurol Sci 2020; 41:3057.
25. Dono F, Nucera B, Lanzone J, et al. Status epilepticus and COVID-19: A systematic review. Epilepsy Behav 2021; 118:107887.