Uvod

Prema smjernicama GOLD 2021 (engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) KOPB je „česta bolest koja se može spriječiti i liječiti, a karakterizirana je trajnim respiratornim simptomima i ograničenim protokom zraka kroz dišne putove nastalim zbog abnormalnosti dišnih putova i/ili alveola najčešće uzrokovanih značajnom izlaganju štetnim česticama ili plinovima uz utjecaj faktora domaćina uključujući abnormalni razvoj pluća“.

Patogeneza KOPB-a

Različiti patološki mehanizmi KOPB-a mogu koegzistirati u istog bolesnika. Također fenotipovi KOPB-a se mogu mijenjati tijekom liječenja.

U patogenezi KOPB-a su vrlo složeni stanični i molekularni mehanizmi koji su još uvijek nedovoljno razjašnjeni.

Smjernice GOLD 2021 navode tri glavna mehanizma u patologiji KOPB-a:

1. poremećaj i abnormalnosti malih dišnih putova

2. emfizem i

3. sistemski učinak bolesti.

Upravo heterogenost KOPB-a predstavlja brojne dijagnostičke, terapijske i prognostičke izazove. Heterogenost bolesti prema simptomima, fiziologiji, tipu upale, izvanplućnim manifestacijama i različitost tijeka bolesti je razlog različitog odgovora bolesnika na terapiju. Različiti patološki mehanizmi KOPB-a mogu koegzistirati u istog bolesnika. Također fenotipovi KOPB-a se mogu mijenjati tijekom liječenja. U trenutku postavljanja dijagnoze, KOPB je već ireverzibilna bolest te je potrebno utvrditi ulogu još brojnih proteina koji su u podlozi biokemijskih i molekularnih zbivanja koji dovode do razvoja KOPB-a.

Tipovi upale u KOPB-u

Posljednjih godina pridaje se velika pozornost prepoznavanju različitih tipova upale u KOPB-u jer tip upale postaje osnova za puno preciznije liječenje.

Posljednjih godina se pridaje velika pozornost prepoznavanju različitih tipova upale u KOPB-u jer tip upale postaje osnova za puno preciznije liječenje, s obzirom na to da sadašnje liječenje ima ograničenu učinkovitost.

Rastući interes za određivanje tipa upale u KOPB-u je usko povezan s konceptom karakteristika koje se mogu liječiti i mogu biti cilj prilagođenih terapijskih intervencija. Njihova identifikacija bi omogućila specifično liječenje onih bolesnika u kojih bi imala najveću korist i time bi se izbjeglo liječenje u bolesnika u kojih korist ne bi bila značajna i/ili bi imali visoki rizik za razvoj nuspojava.

KOPB je karakteriziran porastom broja makrofaga u perifernim dišnim putovima, plućnom parenhimu i plućnoj vaskulaturi, zajedno s porastom aktiviranih neutrofila i limfocita Tc1, Th1, Th17 i ILC3 stanica. U nekih bolesnika također mogu biti povišeni eozinofili, Th2 ili ILC2 stanice. Sve te upalne stanice, zajedno s epitelnim i drugih strukturnim stanicama otpuštaju mnogobrojne upalne medijatore koji privlače upalne stanice iz cirkulacije (kemotaktični faktori), pojačavaju upalne procese (proinflamatorni citokini) i potiču strukturalne promjene (faktori rasta).

Eozinofilni tip upale

Eozinofilni upalni odgovor pojačava obranu domaćina u alergijskim bolestima i da može neke bolesnike s KOPB-om činiti sklonijima egzacerbacijama.

Eozinofilni tip upale je nedavno prepoznat kao karakteristika koja se može liječiti u nekih bolesnika s KOPB-om. Taj tip upale je manje izražen u bolesnika s KOPB-om nego u bolesnika s astmom i njegov mehanizam još nije u potpunosti razjašnjen. Za sada se čini da eozinofilni upalni odgovor pojačava obranu domaćina u alergijskim bolestima i da može neke bolesnike s KOPB-om činiti sklonijima egzacerbacijama.

Eozinofili su leukociti koji sadrže bilobarnu jezgru i velike acidofilne citoplazmatske granule. Proizvode se u zdravoj koštanoj srži od CD34+ mijeloidnih progenitornih stanica. Broj proizvedenih eozinofila je nizak, te oni čine između 1 − 4% ukupnog broja bijelih krvnih stanica u cirkulaciji. Sazrijevanje eozinofila u koštanoj srži je posredovano IL-3, IL-5 i faktorom stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija (GM-CSF). Kad sazriju, eozinofili ulaze u sistemsku cirkulaciju gdje ostaju između 8 do 18 sati na svom putu prema tkivima gdje je vrijeme preživljena eozinofila do nekoliko dana. Zreli eozinofili većinom migriraju u gastrointestinalni trakt i timus. Timusni stromalni limfopoietin (TSLP) i IL-33 izlučen iz epitelnih stanica su uključeni u regrutaciju i aktivaciju TH2 stanica i tipa 2 urođenih limfoidnih stanica (ILC2). TH2 stanice zajedno s tipom 2 urođenim limfoidnim stanicama (ILC2) proizvode brojene TH2 citokine, osobito IL-4, IL-5 i IL-13. IL-5 stimulira privlačenje i aktivaciju eozinofila i vodi u tkivnu eozinofiliju. IL-13 potiče alveolarne makrofage na produkciju matriks-metaloproteinaze-12 (MMP-12) koja uzrokuje destrukciju alveolarnih septa i posljedično dovodi do razvoja emfizema. Oštećena funkcija makrofaga u uklanjanju apoptotičkih eozinofila u bolesnika s KOPB-om vodi u otpuštanje intracelularnih proupalnih citokina koji potiču upalu u dišnim putovima i plućima što je povezano  s porastom težine i učestalosti egzacerbacija.

Eozinofilna upala dišnih putova u bolesnika s KOPB-om

Eozinofilna upala dišnih putova može biti prisutna u bolesnika s KOPB-om u slučajevima postojanja obje bolest "astma-KOPB preklapanje" ili kod bolesnika s KOPB-om, koji nemaju niti jednu karakteristiku astme.

Eozinofilna upala dišnih putova može biti prisutna u bolesnika s KOPB-om u slučajevima postojanja obje bolest (astma i KOPB) u istog bolesnika („astma-KOPB preklapanje“) što je prema literaturi prisutno u 3,8% (španjolski kriteriji) do 18,4% (kriterij kliničke dijagnoze) među bolesnicima s opstruktivnim plućnim bolestima (astma i KOPB zajedno) ili se eozinofilna upala pojavljuje, prema za sada nedovoljno razjašnjenim mehanizmima, i u bolesnika s KOPB-om, koji nemaju niti jednu karakteristiku astme.

Eozinofilnu upalu u dišnim putovima možemo procijeniti u različitim uzorcima: induciranom sputumu, bioptatu sluznice bronha i bronhoalveolarnom lavatu. Broj i postotak eozinofila varira ovisno o vrsti uzorka koji analiziramo. Eozinofilija u sputumu je obično definirana kao ≥ 3% eozinofila od ukupnog broja neepitelnih stanica sputuma, dok su u bronhoalveolarnom lavatu eozinofili povišeni ako je postotak viši od 1%.

Kako uzimanje uzoraka (inducirani sputum, bronhoalveolarni lavat, biopsija sluznice bronha) nije široko dostupno jer, s jedne strane zahtijeva visokokvalificirano osoblje, a s druge strane je kontraindicirano u bolesnika s teškim i nestabilnom KOPB-om, broj eozinofila u perifernoj krvi je prihvaćen kao zamjenski marker eozinofilne upale dišnih putova.

Korelacija između eozinofilije u perifernoj krvi i eozinofilije u dišnim putovima

Broj eozinofila u perifernoj krvi se preporučuje kao marker u smjernicama za liječenje inhalacijskim kortikosteroidima (ICS).

Rađene su brojne studije koje su pratile korelaciju između eozinofilije u perifernoj krvi i eozinofilije u dišnim putovima. Prema rezultatima studija koje su uključivale bolesnike s „čistim“ KOPB-om (bez preklapanja s dijagnozom astme), čini se da prisutnost i jačina te korelacije ovisi o težini bolesti. U stabilnoj fazi blagog do umjereno teškog KOPB-a nije nađena pozitivna korelacija između broja eozinofila u perifernoj krvi i eozinofilije u sputumu. Iako je u bolesnika s umjerenim do teškim stupnjem KOPB-a u stabilnoj fazi bolesti nađena slaba korelacija broja eozinofila u perifernoj krvi i broja eozinofila u sputumu, periferna eozinofilija ne može biti pretkazivač eozinofilije u sputumu.

Suprotno tome, tijekom egzacerbacije KOPB-a, nađena je jača korelacija broja eozinofila u sputumu i broja eozinofila u perifernoj krvi te je tada eozinofilija u krvi pouzdan pretkazivač eozinofilije u sputumu.

Unatoč prilično slaboj korelaciji broja eozinofila u perifernoj krvi i broja eozinofila u sputumu u stabilnoj fazi KOPB-a, broj eozinofila u perifernoj krvi se preporučuje kao marker u smjernicama za liječenje inhalacijskim kortikosteroidima (ICS).

Podaci o potencijalnim razlikama u kliničkim karakteristikama između bolesnika s KOPB-om koji imaju eozinofilni ili neutrofilni tip upale dišnih putova su ograničeni. Neke studije su pokazale viši postbronhodilatatorni FEV₁ u KOPB bolesnika s neeozinofilnim tipom upale u usporedbi s KOPB bolesnicima s višim vrijednostima eozinofila u sputumu. Druge studije nisu utvrdile razliku u težini stupnja opstrukcije između KOPB bolesnika s eozinofilnim i KOPB bolesnika s neeozinofilnim tipom upale.

Studije fenotipova KOPB-a su pokazale da postoje najmanje četiri tipa egzacerbacija KOPB-a: bakterijska, virusna, eozinofilna i pauci-inflamatorna.

Broj eozinofila u perifernoj krvi - pretkazivač učinkovitosti IKS-a

Brojne studije su pokazale da je broj eozinofila u perifernoj krvi pretkazivač učinkovitosti ICS-a u sprječavanju budućih egzacerbacija.

Prema rezultatima Copenhagen General Population Study bazično visok broj eozinofila u perifernoj krvi se pokazao kao pretkazivač povišene incidencije teških egzacerbacija KOPB-a tijekom trogodišnjeg praćenja.

U post-hoc analizama randomiziranih kontroliranih studija (RCT)  koje su uspoređivale učinkovitost liječenja KOPB bolesnika samo s dugodjelujućim agonistima β2 receptora (LABA, engl. long-acting β2 agonist) naspram liječenja s kombinacijom dugodjelujućih agonista β2 receptora i inhalacijskih kortikosteroida (ICS/LABA, engl. inhaled corticosteroid / long-acting β2 agonist) također se pokazala povezanost višeg broja eozinofila i povećanog rizika budućih egzacerbacija KOPB-a.

Brojne studije su pokazale da je broj eozinofila u perifernoj krvi pretkazivač učinkovitosti ICS-a (dodanih povrh redovne terapije održavanja bronhodilatatorima) u sprječavanju budućih egzacerbacija.

Postoji trajna povezanost između broja eozinofila u perifernoj krvi i učinkovitosti inhalacijskih kortikosteroida (ICS) tako da kod nižeg broja eozinofila u perifernoj krvi nema učinkovitosti ICS-a ili je ona niža, dok se kod većeg broja eozinofila u perifernoj krvi prati postupni porast učinkovitosti ICS-a.

ICS uz regularnu bronhodilatatornu terapiju kod bolesnika s KOPB-om

Modeliranje podataka pokazuju da liječenje KOPB-a dodavanjem ICS-a uz regularnu terapiju bronhodilatatorima ima mali ili nikakav učinak ako je broj eozinofila u perifernoj krvi < 100 stanica/mcl, te se taj broj može koristiti kao prag kojim se mogu identificirani KOPB bolesnici s malom vjerojatnošću koristi dodatka ICS-a u terapiju.

Vrijednost > 300 Eo/mcl periferne krvi se može koristiti kao prag za identificiranje KOPB bolesnika s najvećom vjerojatnošću koristi dodavanja ICS-a uz postojeću bronhodilatatornu terapiju.

Navedene vrijednosti eozinofila u mcl periferne krvi treba smatrati procjenom, a ne kao precizne cut-off vrijednosti, te ih treba koristiti kao biomarker koji zajedno s kliničkom procjenom može pomoći pri donošenju odluke o dodavanju ICS-a uz regularnu bronhodilatatornu terapiju u liječenju bolesnika koji boluju od KOPB-a.

Personalizirani pristup u liječenju bolesnika s KOPB-om

Dodavanje ICS uz bronhodilatatornu terapiju prepručuje se ako: imamo 1 ili više hospitalizacija zbog egzacerbacije KOPB-a, 2 ili više umjereno teških egzacerbacija KOPB-a godišnje, više od 300 Eo/mcl periferne krvi, anamnezu astme.

Prema GOLD 2021 pri uvođenju ICS-a u terapiju KOPB-a u kombinaciji s jednim ili dva dugodjelujuća bronhodilatatora preporuke su:

Snažna preporuka:

• anamneza: 1 ili više hospitalizacija zbog egzacerbacije KOPB-a 
• anamneza: ≥ 2 umjereno teških egzacerbacija KOPB-a godišnje
• > 300 Eo/mcl periferne krvi,
• anamneza astme.

Dodavanje ICS-a uz bronhodilatatornu terapiju može se razmotriti ukoliko postoji:

• anamneza 1 umjereno teške egzacerbacije KOPB-a godišnje
• 100 - 300 Eo/mcl periferne krvi.

Dodavanje ICS-a uz bronhodilatatornu terapiju sen ne preporučuje ukoliko postoje:

• učestale pneumonije
• anamneza mikobakterijskih infekcija
• < 100 Eo/mcl periferne krvi

Prekidanje liječenja ICS-a u  bolesnika s KOPB-om  (kao dodatak bronhodilatatornoj terapiji) treba razmotriti ako se jave ozbiljne nuspojave (npr. pneumonije) ili izostane učinak ICS terapije na smanjenje broja egzacerbacija.

Međutim, bolesnici s ≥ 300 eozinofila/mcl periferne krvi imaju najveću vjerojatnost pojave češćih egzacerbacija nakon povlačenja ICS-a iz terapije i stoga trebaju naknadno biti pomno praćeni zbog mogućih recidiva egzacerbacija KOPB-a.

Još je uglavnom nepoznato zašto samo određeni udio KOPB bolesnika ima eozinofilnu upalu dišnih putova i kako eozinofili utječu na tijek bolesti te su potrebe prospektivne studije za tu subpopulaciju KOPB bolesnika koje bi mogle imati potencijalnu korist za njihovo liječenje.

Kao i za mnoge druge bolesti, liječenje KOPB-a se razvija u pravcu personalizirane medicine. Vjerojatno će postati dostupni mnogi biomarkeri kao pomoć u postavljanju dijagnoze, praćenju i liječenju bolesnika s KOPB-om.

Literatura

1. David B, Bafadhel M,Koenderman L, et al. Thorax2021;76:188–195.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease,2021.
3. Barnes PJ. Inflammatory endotypes in COPD. Allergy 2019;1:1249–56.
4. Agustí A, Bel E, Thomas M, et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. Eur Respir J 2016;47:410–9.
5. Mycroft K, Krenke R, Górska K. Eosinophils in COPD-Current Concepts and Clinical Implications. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Sep;8(8):2565-2574. doi: 10.1016/j.jaip.2020.03.017. Epub 2020 Apr 3. PMID: 32251737.
6. McDonald VM, Fingleton J, Agusti A i sur; participants of the Treatable Traits Down Under International Workshop; Treatable Traits Down Under International Workshop participants:. Treatable traits: a new paradigm for 21st century management of chronic airway diseases: Treatable Traits Down Under International Workshop report. Eur Respir J. 2019 May 9;53(5):1802058.
7. Bafadhel M, Pavord ID, Russell REK. Eosinophils in COPD: just another biomarker? Lancet Respir Med 2017;5:747–59
8. Kim VL, Coombs NA, Staples KJ, Ostridge KK i sur. Impact and associations of eosinophilic inflammation in COPD: analysis of the AERIS cohort. Eur Respir J 2017;50:1700853.
9. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J 2006;27:964-71.
10.  Gorska K, Nejman-Gryz P, Paplinska-Goryca M i sur. Comparative study of IL-33 and IL-6 levels in different respiratory samples in mild-to-moderate asthma and COPD. COPD 2018;15:36-45.
11. Hassani M, van Staveren S, van Grinsven E i sur. Characterization of the phenotype of human eosinophils and their progenitors in the bone marrow of healthy individuals. Haematologica 2020;105:e52–6.
12. Camp J, Cane JL, Bafadhel M. Shall we focus on the eosinophil to guide treatment with systemic corticosteroids during acute exacerbations of COPD?: PRO. Med Sci 2018;6:74.
13. Eltboli O, Bafadhel M, Hollins F i sur.COPD exacerbation severity and frequency is associated with impaired macrophage efferocytosis of eosinophils. BMC Pulm Med 2014;14:112.
14. Park YM, Bochner BS. Eosinophil survival and apoptosis in health and disease. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:87-101.
15. Ying S, O’Connor B, Ratoff J i sur. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol 2008;181:2790-8.
16. Jacobsen EA, Doyle AD, Colbert DC i sur. Differential activation of airway eosinophils induces IL-13-mediated allergic Th2 pulmonary responses in mice. Allergy 2015;70:1148-59.
17. Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE isur. Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema. Eur Respir J 2019;53:1801291.
18. Zheng T, Zhu Z, Wang Z, Homer RJ, Ma B, Riese RJ Jr, et al. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase- and cathepsindependent emphysema. J Clin Invest 2000;106:1081-93.
19. Negewo NA, McDonald VM, Baines KJ i sur. Peripheral blood eosinophils: a surrogate marker for airway eosinophilia in stable COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016;11:1495-504.
20. Proboszcz M, Mycroft K, Paplinska-Goryca M i surl. Relationship between blood and induced sputum eosinophils, bronchial hyperresponsiveness and reversibility of airway obstruction in -mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease. COPD 2019;16:354-61.
21. George L, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation: role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Chronic Dis 2016;7:34-51.
22. Gorska K, Maskey-Warzechowska M, Nejman-Gryz P i sur. Comparative study of periostin expression in different respiratory samples in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pol Arch Med Wewn 2016;126:124-37.
23. Rutgers SR, Timens W, Kaufmann HF, van der Mark TW, Koeter GH, Postma DS. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J 2000;15:109-15.
24. Weiszhar Z, Horvath I. Induced sputum analysis: step by step. Breathe 2013;9:300-6.
25. Meyer KC, Raghu G, Baughman RP i sur. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1004-14.
26. Hartjes F, Vonk JM, Faiz A isur. Predictive value of eosinophils and neutrophils on clinical effects of ICS in COPD. Respirology 2018;23:1023-31.
27. Kolsum U, Donaldson GC, Singh R isur. Blood and sputum eosinophils in COPD: relationship with bacterial load. Respir Res 2017;18:88.
28. Gorska K, Paplinska-Goryca M, Nejman-Gryz P, Goryca K, Krenke R. Eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in the phenotyping of mild-to-moderate asthma and chronic obstructive pulmonary disease. COPD 2017;14:181-9.
29. Bafadhel M, McKenna S, Terry S i sur. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:48-55.
30. Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, Doerschuk CM i sur. Association of sputum and blood eosinophil concentrations with clinical measures of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir Med 2017;5:956-67.
31. Chou K-T, Su K-C, Hsiao Y-H, Huang S-F isur. Postbronchodilator reversibility of FEV1 and eosinophilic airway inflammation in COPD. Arch Bronconeumol 2017;53:547-53.
32. Bafadhel M, Peterson S, De Blas MA, et al.Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med 2018; 6: 117–26.
33. Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, Vestbo J,Nordestgaard BG. Blood eosinophils   and exacerbations in COPD: the Copenhagen General Population Study. Am J Respir Crit Care Med 2015; 193: 965–74.
34. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT,Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2015;3:435–42
35. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al.Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523–25.