Općenito o leflunomidu i metotreksatu

LEF je imunomodulatorni preparat koji se pokazao vrlo učinkovitim lijekom koji modificira tijek bolesti u liječenju RA i PsA.

LEF je imunomodulatorni preparat koji se pokazao vrlo učinkovitim lijekom koji modificira tijek bolesti u liječenju RA i PsA. Njegova se učinkovitost temelji na protuupalnim i antidestruktivnim osobinama koje se ostvaruju putem inhibicije enzima dihidroorotat dehidrogenaze i de novo sinteze pirimidina. Učinkovitost i sigurnost primjene LEF-a usporediva je s MTX-om , te se LEF  smatra najboljom alternativom MTX-u (3). Indikacija za primjenu LEF-a je aktivni RA i PsA. U bolesnika s RA-om, terapija LEF-om započinje primjenom udarne doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana, a nakon toga se nastavlja preporučenom dozom održavanja 10 do 20 mg jedanput na dan (ovisno aktivnosti bolesti). U bolesnika sa PsA-om, liječenje leflunomidom započinje primjenom udarne doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana, a preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jedanput na dan. Terapijski učinak obično počinje nakon 4 do 6 tjedana. Primjena leflunomida kontraindicirana je u trudnoći zbog teratogenog učinka aktivnog metabolita (A77 1726). Postupak eliminacije aktivnog metabolita do ciljnih vrijednosti 0,02 mg/L može biti ubrzan primjenom kolestiramina, odnosno aktivnog ugljena što je preporučen postupak pri npr. planiranju trudnoće. Ostale kontraindikacije za primjenu LEF-a mogu biti preosjetljivost na aktivnu djelatnu tvar, kod osoba s težim oblicima imunodeficijencija, ozbiljnim infekcijama, težim oštećenjima jetrene funkcije (oprez kod istodobne primjene s hemato ili hepatotoksičnim preparatima) i hematopoetskog sustava (npr. bolesnici s izraženom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom), umjerenim do težim oblicima bubrežne insuficijencije i težim oblikom hipoproteinemije.

Metotreksat je dostupan u obliku tableta i potkožnih injekcija, a potonje su dobra terapijska opcija zbog niže incidencije gastrointestinalnih nuspojava uz dobar terapijski učinak.

MTX je izvorno razvijen kao citostatik i imunosupresiv za liječenje onkoloških bolesti, ali se preko tridesetak godina koristi i u liječenju upalnih reumatskih bolesti. On je strukturni analog folne kiseline koji kompetitivno inhibira vezanje dihidrofolne kiseline na enzim dihidrofolat reduktazu odgovoran za pretvorbu dihidrofolne kiseline u folnu kiselinu i inhibitor je sinteze purina (1,4). U pogledu doziranja, MTX se uzima jedan put tjedno i doza MTX-a u RA-u i PsA-u ovisi o aktivnosti, trajanju bolesti te popratnim oboljenjima bolesnika. Iako se nekad liječenje MTX-om započinjalo dozom od 7,5 mg na tjedan, današnji je standard da se krene s dozom od 10 mg tjedno pa naviše (ovisno i o bubrežnoj i jetrenoj funkciji). Početak liječenja višim tjednim dozama MTX-a dovodi i do bržeg postizanja stabilne serumske koncentracija MTX-a te bolje kontrole bolesti u odnosu prema bolesnicima čija se početna doza od 7,5 mg postupno povisuje. Obično se uz primjenu MTX-a, preporučuje i uzimanje folne kiseline u tjednoj dozi od 5 do 10 mg radi prevencije hematoloških i drugih nuspojava. Potrebno je napomenuti kako je MTX dostupan u obliku tableta i potkožnih injekcija, a potonje su dobra terapijska opcija zbog niže incidencije gastrointestinalnih nuspojava uz podjednako dobar terapijski učinak (5). Najčešće nuspojave vezane uz primjenu MTX su: hepatotoksičnost, gastrointestinalne smetnje (mučnina, povraćanje, proljev i stomatitis, promijenjena kvaliteta okusa…), nefrotoksičnost, pulmonalna toksičnost, neurološke i hematološke nuspojave, rizik razvoja limfoproliferativnih oboljenja, a trudnoća se smatra apsolutnom kontraindikacijom za primjenu MTX-a. Nuspojave MTX-a u liječenju RA i PsA rijetko su opasne za život za razliku od visokih doza kojima se liječe maligne bolesti. Potencijalno teške nuspojave kao što su hepatotoksičnost, pulmonalno oštećenje i mijelosupresija mogu se vidjeti i u visokim i niskim dozama MTX-a, dok se nefrotoksičnost uglavnom javlja kod liječenja višim dozama MTX-a. U pogledu kontraindikacija za MTX, on se ne smije primijeniti kod poznate preosjetljivosti, u trudnoći i dojenju, teške bolesti jetre, konzumacije alkohola, već postojeće krvne diskrazije (hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili klinički znatna anemija), akutne infekcije, laboratorijski dokazane imunodeficijencije.

Tijekom liječenja MTX-om i LEF-om potrebne su mjesečne kontrole jetrene i bubrežne funkcije te kompletne krvne slike, osobito u početku liječenja. U slučaju dvostrukog porasta transaminaza doza lijeka se može smanjiti, a pri trostrukom porastu kratkotrajno se mogu i ukinuti preparati uz opserviranje bolesnika i češće praćenje vrijednosti jetrenih enzima. 

Reumatoidni artritis

Prema preporukama EULAR-a osnovni je cilj liječenja postizanje remisije ili niske aktivnosti bolesti, a prvi je lijek izbora MTX u dozi i načinu primjene koji je individualno prilagođen.

Po postavljanju dijagnoze RA, potrebno je odmah započeti s njegovim liječenjem. Prema preporukama EULAR-a (European Alliance against Rheumatism) iz 2013. i 2016. godine, osnovni je cilj liječenja postizanje remisije ili niske aktivnosti bolesti, a prvi je lijek izbora MTX u dozi i načinu primjene (per os ili subkutani) koji je individualno prilagođen (6,7). MTX se može uzimati kao monoterapija, ali i u kombiniranoj terapiji ili s lijekovima koji modificiraju tijek bolesti ili s biološkim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, odnosno ciljanim sintetskim molekulama. Doza se MTX-a može relativno brzo povisiti do 20 - 25 mg tjedno, uz suplementaciju folnom kiselinom i takva bi se maksimalna doza trebala održati barem 8 - 12 tjedana nakon čega je potrebno procijeniti njegovu učinkovitost odnosno terapijski odgovor. Cijelo je vrijeme potrebno voditi računa o mogućim kontraindikacijama ili razvoju nuspojava. U slučaju rane intolerancije na MTX ili kontraindikaciju, alternativa može biti leflunomid (u dozi 20 mg dnevno, bez prethodne doze uvođenja) ili sulfasalazin (maksimalna dnevna doza 3 grama dnevno).

Alfaro-Lara i kolege su napravili sustavni pregled i meta-analizu učinkivosti LEF-a i MTX-a kod bolesnika s RA-om. Zaključak ovog sustavnog pregleda govori o podjednakoj učinkovitosti LEF-a i MTX-a (promatrano kroz varijable: bolni zglobovi, C-reaktivni protein, funkcionalni indeks HAQ). U pogledu sigurnosnog profila u MTX skupini su opisane nešto učestalije probavne smetnje, a u LEF skupini nešto češće porast transaminaza. Nadalje, nije bilo nikakve razlike u pojavnosti infekcija između obje grupe ispitanika (8). Kombinirana terapija MTX+LEF se pokazala učinkovitom kao i monoterapija LEF-om u bolesnika s RA-om u istraživanju Ampessan Guadagnina i suradnika. U njihovoj kohorti od 113 ispitanika (91 na terapiji LEF + MTX) i (22 na terapiji LEF-om) nije nađena statistički značajna razlika između ove dvije skupine što se tiče varijable DAS28-SE odnosno DAS28-CRP. Isto tako nije nađena statistički značajna razlika između dvije skupine u pogledu serumske razine kreatinina, transaminaza i kompletne krvne slike (9). Bredemaier i suradnici su na kohorti od 452 bolesnika s RA-om potvrdili učinkovitost kombinirane terapije MTX + LEF, ali i dobar sigurnosni profil. Naime, rizik ozbiljnih nuspojava za ovu kombiniranu terapiju nije bio viši u usporedbi s monoterapijom MTX-om ili LEF-om (prilagođeni odnos rizika 1,00, 95% CI 0,76-1,31, P = 0,98). Isto je tako ova kombinacija pokazala niži rizik ozbiljnih nuspojava (prilagođeni odnos rizika 0,56, 95% CI 0,36-0,88, P = 0,01) i infektivnih ozbiljnih nuspojava (prilagođeni odnos rizika 0,48, 95% CI 0,25-0,94, P = 0,03) u usporedbi s biološkim lijekovima ili ciljanim sintetskim molekulama u kombinaciji s MTX-om ili LEF-om (10).

Psorijatični artritis

Od svih preparata iz skupine cDMARD-ova, MTX je najpropisivaniji u prvoj liniji liječenja kod bolesnika s PsA-om.

EULAR i GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) preporučuju konvencionalne lijekove koji modificiraju tijek bolesti kao prvu liniju liječenja PsA, poput MTX-a ili LEF-a (11,12). Unatoč ovakvoj preporuci, malo je dokaza o učinkovitosti kombinirane terapije MTX + LEF u PsA. Od svih preparata iz skupine cDMARD-ova, MTX je ipak najpropisivaniji u prvoj liniji liječenja kod bolesnika s PsA-om. Unatoč nedostatku visoko kvalitetnih dokaza koji podržali njegovu primjenu kod bolesnika s PsA-om, MTX je ipak odobren i od strane European Medicines Agency (EMA) za liječenje PsA i korišten je kao inicijalni lijek u jedinom randomiziranom kliničkom istraživanju koje je ocjenjivalo učinak implementiranja strategije liječenja prema cilju u PsA-u (TICOPA trial) (13). U ovakvim situacijama, važno je naglasiti kako iz kliničke prakse možemo svjedočiti povoljnom terapijskom djelovanju MTX-a, kako na zglobne simptome tako i na psorijatične promjene. S druge strane, za LEF postoji nešto više dokaza o njegovoj sigurnosti i učinkovitosti u liječenju PsA. To je potvrdilo istraživanja Dai i suradnika iz 2019. god., ali i jedino randomizirano i placebo kontrolirano istraživanje koje su proveli Kaltwasser i suradnici (14,15). LEF je svakako dobra terapijska opcija u scenarijima kada izostane učinak MTX-a. Malo je kvalitetnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti kombinirane terapije MTX-a i LEF-a u PsA-u. U tijeku je i randomizirano, placebo kontrolirano i dvostruko slijepo kliničko istraživanje (COMPLETE-PsA) u kojem se uspoređuje monoterapija MTX-om s kombiniranom terapijom MTX + LEF u PsA-u (16). Istraživanje Harrona i suradnika pokazalo je kako je kombinirana terapija MTX + LEF kod bolesnika s PsA-om pokazala sigurnost i učinkovitost, ali i dobro vrijeme retencije ove terapije. Ovakva se terapijska opcija pokazuje izborom liječenja u zemljama nižeg ekonomskog statusa u kojima je upravo zbog financijske situacije dostupnost bioloških lijekova značajno ograničena (17).

Zaključak

Na kraju ovoga članka možemo zaključiti kako je u liječenju RA i PsA kombinirana terapija MTX-om i LEF-om dobra terapijska odluka zbog povoljnog dualnog učinka lijekova, ali i sigurnosnog profila. Liječnik subspecijalist reumatolog će individualno procijeniti profil bolesnika kojemu bi preporučio ovakvu kombiniranu terapiju uz naglasak da je važno voditi računa o mogućim popratnim komorbiditetima i/ili drugim lijekovima s ciljem smanjenja mogućih  nuspojava.

Literatura

1. Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:16–25.
2. Novak S. Učinkovitost i sigurnost primjene kombinacije leflunomida (Arava®) i bioloških lijekova u liječenju reumatoidnog artritisa. Reumatizam, 2008; 55 (2), 68-69.
3. Smolen JS, Emery P, Kalden JR. i sur. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol Suppl 2004;71:13-20.
4. Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, Ludviksson BR, Valdimarsson H. The anti-inflammatory action of methotrexate is not mediated by lymphocyte apoptosis, but by the suppression of activation and adhesion molecules. Clin Immunol 2005;114:154– 63.
5. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P i sur. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008;58:73–81.
6. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
7. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77
8. Alfaro-Lara R, Espinosa-Ortega HF, Arce-Salinas CA; PRECIS study group, all physicians belong to Division of Internal Medicine. Hospital Central Sur de Pemex. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2019;15(3):133-9. 
9. Guadagnin DA, Mazzali LV, Skare TL, Kahlow BS. Treating rheumatoid arthritis with leflunomide monotherapy versus combination therapy with methotrexate. Eur J Rheumatol. 2021;8(1):12-5.
10. Bredemeier M, Ranza R, Kakehasi AM et al. Safety of the Methotrexate-leflunomide Combination in Rheumatoid Arthritis: Results of a Multicentric, Registry-based, Cohort Study (BiobadaBrasil). J Rheumatol. 2021;48(10):1519-27.
11. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):499–510.
12. Coates LC, Chandran V, Ogdie A et al. International Treatment Recommendations Update: a report from the GRAPPA 2016 Annual Meeting. J Rheumatol. 2017;44(5):684–5.
13. Coates LC, Moverley AR, McParland L, Brown S, Navorro-Coy N, O’Dwyer JL, et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(10012):2489–98.
14. Dai Q, Xu L, Yu X. Efficacy and safety of leflunomide in psoriatic arthritis treatment: a single-arm meta-analysis. Int J Rheum Dis. 2019;22(8):1498–505.
15. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens, Jones P, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2004;50(6):1939–50.
16. Mulder MLM, Vriezekolk JE, den Broeder N et al. Comparing methotrexate monotherapy with methotrexate plus leflunomide combination therapy in psoriatic arthritis: protocol of a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial (COMPLETE-PsA). Trials. 2020 Feb 10;21(1):155.
17. Haroon M, Batool S, Asif S, Hashmi F, Ullah S. Combination of Methotrexate and Leflunomide Is Safe and Has Good Drug Retention Among Patients With Psoriatic Arthritis. J Rheumatol. 2021;48 (10): 1624-26.