Prema određenim financijskim pokazateljima, farmaceutska tvrtka utroši i do milijardu dolara u kompletan razvoj novog, tj. originalnoga lijeka.

Prema načelima zakona i pravilnika vezanih uz područje generičkih lijekova i pokuse bioraspoloživosti i bioekvivalencije koji vrijede u Europi, SAD-u te Hrvatskoj, generički lijek je farmaceutski proizvod koji je identičan ili bioekvivalentan originalnom lijeku u dozi, neškodljivosti (sigurnosni profil), putu primjene, kvaliteti, obliku, načinu primjene i indikacijama. Generički lijek može se definirati i kao farmaceutski proizvod kojem su istekla patentna prava. Patent predstavlja zaštitu intelektualnog vlasništva nad proizvodom u određenom vremenskom periodu. Za većinu farmaceutskih tvrtki zaštita patentnih prava traje 20 godina, a započinje otkrićem i razvojem potencijalno novoga lijeka. Tijekom trajanja patentnih prava provode se vrlo zahtjevna i skupa pretklinička i klinička istraživanja koja u prosjeku traju 10-12 godina. Nakon završenih kliničkih studija III. faze i procjene regulatornoga tijela kako ne postoji neprihvatljiv rizik, odobrava se stavljanje lijeka u promet i njegova primjena u širokoj populaciji. U vremenskom razdoblju od registracije do isteka patentnih prava koje približno traje 8 godina, proizvođač originalnoga lijeka nastoji povratiti financijska sredstva uložena u razvoj lijeka.

Trenutkom isteka patentne zaštite za određeni lijek, svaki drugi proizvođač lijekova može ga slobodno proizvoditi kao zamjenski (generički) proizvod za originalni lijek, uz uvjet da poštuje pravila dobre proizvođačke (DPP) i dobre kliničke prakse (DKP) (engl. Good Manufacturer Practice /GMP/; Good Clinical Practice /GCP/). U cilju dokazivanja kvalitete generičkih lijekova, sve farmaceutske tvrtke koje traže dozvolu za njihovu prodaju, moraju u zemljama europske zajednice, ostalim zapadnim zemljama te u SAD i Kanadi udovoljiti strogim regulativnim propisima. Stručnim tijelima prilažu sljedeće detaljne dokumente: kompletan sastav medicinskog proizvoda (odnosi se na aktivnu tvar i pomoćne tvari), opis proizvodnje, opis kontrolnih metoda upotrijebljenih u proizvodnom procesu, rezultate farmaceutskih testova provedenih sa samom aktivnom tvari i gotovim farmaceutskim oblikom lijeka te potvrde i certifikate za DPP. U stvari, standardi kvalitete za originalni lijek i generički lijek su isti. Stavljanje generičkoga lijeka u promet u Republici Hrvatskoj regulirano je Zakonom o lijekovima i medicinskim proizvodima ("Narodne novine", br. 121/03) te Pravilnikom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova ("Narodne novine", br. 71/99). Generički lijekovi se mogu pojaviti na tržištu kao: (1) lijekovi s vlastitim zaštićenim imenom (npr. karvedilol: Carvetrend, PLIVA ili simvastatin: Statex, PLIVA (2) lijekovi pod internacionalnim, nezaštićenim imenom - INN (od engl. International Non-proprietary Name) - uz koje je i naziv proizvođača (npr. atenolol: Atenolol PLIVA) i (3) bez zaštićenog imena i samo pod INN. Dolazak generičkoga lijeka na tržište uzrokuje pad cijene originalnoga lijeka. Razlog zašto je cijena generičkoga lijeka niža od cijene originalnoga lijeka je u činjenici da generički lijekovi sadrže aktivnu tvar čija je učinkovitost i neškodljivost utvrđena ne samo u kliničkim pokusima prije registracije, nego i višegodišnjom primjenom u bolesnika nakon registracije. Samim time ponavljanje dugih i opsežnih pretkliničkih i kliničkih istraživanja znanstveno je nepotrebno i neetično. (Zahtjev za ponavljanjem pokusa u čovjeka u cilju dokazivanja već dobro poznatih činjenica u suprotnosti je s Helsinškom deklaracijom o etičkim principima u medicinskim istraživanjima koja se provode na ljudima). Posljedično, postupak registracije generičkoga lijeka značajno je kraći, a isto tako je značajno i manje ulaganje financijskih sredstava od strane proizvođača. To je dovoljan razlog za nižu, pristupačniju cijenu generičkoga lijeka. Primjena generičkih lijekova osigurava veću uštedu u zdravstvenom sustavu i omogućuje veću dostupnost lijeka bolesnicima. Prema financijskim pokazateljima, u posljednjih 10 godina dokazan je porast primjene generičkih lijekova. Npr. u SAD udio generičkih lijekova na ukupnom tržištu lijekova porastao je od nekih 22% u 1985. godini na 45% u 2001. (slika 1). Porast potrošnje generičkih lijekova zabilježen je u Velikoj Britaniji, Njemačkoj, Japanu.

Bioekvivalencija

Nadomjestak provjere kvalitete generičkoga pripravka u odnosu na originalni lijek predstavljaju pokusi bioekvivalencije i testovi in vitro(testovi disolucije). U uobičajenom bioekvivalencijskom ispitivanju uspoređuje se generički (ispitivani) lijek s originalnim (referentni lijek, odnosno zadani lijek usporedbe). Objasniti pojam bioekvivalencije znači prethodno objasniti biodostupnost (bioraspoloživost, engl. bioavailability). Biodostupnost pokazuje brzinu i stupanj resorpcije aktivne tvari iz određenog farmaceutskog oblika, a određena je krivuljom odnosa koncentracije aktivne tvari i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu (engl.Area Under Curve,AUC) (slika 2). Prema toj definiciji, odrediti biodostupnost znači odrediti vrijeme do postizanja vršne koncentracije (t_max), vršnu koncentraciju (C_max) i ukupnu količinu resorbirane aktivne tvari (u promatranom vremenu-AUC_0-t, odnosno matematički ekstrapoliranu do beskonačnosti-AUC_0-inf.) te vrijeme polueliminacije (t_1/2; vremenski period mjeren u razdoblju nakon što je posve završena resorpcija lijeka u kojem koncentracija padne na polovicu od trenutka promatranja). Sve četiri vrijednosti, t_max, C_max, AUC i t_1/2, odraz su četiri farmakokinetska parametra lijeka: resorpcije, distribucije, biotransformacije (metabolizma) i izlučivanja. Razlikujemo apsolutnu i relativnu biodostupnost. Kada uspoređujemo resorpciju određenoga lijeka nakon oralne ili intramuskularne primjene u odnosu na intravensku primjenu istovjetne količine lijeka (dostupnost lijeka je 100%) govorimo o apsolutnoj bioraspoloživosti. U slučaju relativne biodostupnosti, uspoređuju se npr. dvije različite formulacije namijenjene za oralnu primjenu, koje sadrže jednaku količinu aktivne tvari (kapsule vs. tablete, oralna otopina vs. tableta), ili resorpcija lijeka nakon oralne primjene u odnosu na intramuskularnu primjenu. Pri određivanju relativne biodostupnosti ne može se koristiti intravenska primjena lijeka. Bioekvivalencija lijekova postoji u slučajevima u kojima su dva lijeka farmaceutski ekvivalentna, i njihova je biodostupnost (stupanj i širina apsorpcije) nakon primjene u istom molarnom iznosu slična do tog stupnja da će njihov učinak, uzimajući u obzir djelotvornost i neškodljivost, biti isti. Visok stupanj sličnosti između generičkog i originalnog lijeka istovremeno znači još dvije stvari. Prva je da se aktivna tvar oslobođena iz generičkoga lijeka nalazi na mjestu djelovanja u jednakoj koncentraciji kao i originalni lijek, i da je ona dovoljna za postizanje terapijskog učinka. (Sa stanovišta bazične farmakologije znači da je slični terapijski učinak posljedica okupiranosti sličnog broja receptora molekulama generičkog i originalnog lijeka.). Druga je da su generički i originalni lijek zamjenjivi, što je od naročite važnosti za liječnika praktičara. U pokusima bioekvivalentnosti uvijek se određuje t_max, C_max, AUC, a prema potrebi i t_1/2 (Slika2.).

Pokusi biodostupnosti, odnosno bioekvivalencije mogu se obavljati nakon primjene jedne doze lijeka, zatim u dinamičkoj ravnoteži te prije uspostavljanja dinamičke ravnoteže (u Hrvatskoj regulirano ranije spomenutim Pravilnikom, odnosno određenom regulativom u Europi i SAD). Ispitivanja koja se provode nakon jedne doze moraju biti križana i randomizirana, osim ako to zbog tipa pokusa ili etičkih razloga nije moguće. Ispitivanje bioekvivalencije u dinamičkoj ravnoteži je potrebno provesti npr. kod lijekova s uskom terapijskom širinom, nelinearnom farmakokinetikom ili kod lijekova s kontroliranim otpuštanjem djelatne tvari. Prema zakonskim regulativama, pokuse bioekvivalencije potrebno je provesti još u slučaju promjena učinjenih u proizvodnji farmaceutske formulacije koja je na tržištu te u slučaju da je formulacija koja ide na tržište različita od formulacije korištene u kliničkim pokusima. Ispitivanja bioekvivalencije, provode se kao i svaki drugi klinički pokusi u skladu sa svim zahtjevima dobre kliničke prakse, koje treba potpuno poštivati. U pokus su uključeni zdravi dobrovoljci, ali i bolesnici ukoliko se radi o ispitivanju bioekvivalencije dva lijeka koji mogu izazvati štetne posljedice (npr. citostatik). Uzorci krvi prikupljeni u točno određenim vremenskim intervalima od sudionika u pokusu analiziraju se statističkom metodom, pomno odabranoj prema Dobroj kliničkoj praksi. Generički lijek smatra se bioekvivalentan originalnom ukoliko ranije navedeni parametri (AUC_0-t, AUC_0-inf., C_max, t_max, t_1/2) zadovolje kriterije bioekvivalentnosti, propisane od regulatornih tijela. Potrebno je naglasiti da je Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji u Hrvatskoj u skladu s propisima europskih i američkih regulatornih tijela za ispitivanje bioekvivalentnosti. U tom slučaju nakon pozitivnih rezultata pokusa bioekvivalencije, generički lijek se može smatrati identičnim originalnom. Drugi način za ispitivanje bioekvivalencije je određivanje topljivosti lijeka(testovi disolucije), koje se standardiziranom metodom provodi u vodenom mediju in vitro. Disolucijski testovi također služe kao metoda za procjenu bioekvivalencije, a mogu se raditi paralelno s pokusima bioekvivalencije, ili ih u nekim slučajevima mogu čak i zamijeniti. Provode se npr. kod lijekova velike terapijske širine, ili kod pripravaka istog proizvođača različitih po dozi, istog oblika i sastava, proizvedenih istim tehnološkim postupkom, kada aktivna tvar ima linearnu kinetiku i biološka ekvivalencija je ispitana s jednom od doza.

Generički lijek s dodanom vrijednošću

Ukoliko se želi registrirati generički lijek s dodanom vrijednošću, što znači da postoji nova formulacija, ili drugačiji način primjene, ili nova indikacija, mogu se od strane regulatornih tijela zatražiti osim pokusa bioekvivalencije dodatna klinička ispitivanja, koja će i na taj način dokazati identičnost generičkoga lijeka originalnom.

Zaključak

Pravila koja vrijede za ispitivanja bioekvivalentnosti između generičkog i originalnog lijeka stalno se usavršavaju, s jedinim ciljem, da zamjena originalnoga lijeka generičkim bude što sigurnija. Prema sadašnjem stavu Ureda za generičke lijekove američke Agencije za hranu i lijekove (FDA), generički lijekovi su jednako kvalitetni kao i originalni lijekovi, jer su standardi za procjenu kvalitete originalnoga lijeka i generičkoga lijeka isti.

Literatura

1. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clinical Therapeutics 2003; 25:2875-890.

 

1. Garattini L, Tediosi F. A comparative analysis of generics markets in five European countries. Health Policy 2000; 51:149-62.

 

1. US Food and Drug Administration. Bioavailabilitty and Bioequivalence requirements. Fed Regist 1992;57:17,997-19,001.

 

1. Generic medicines - can quality be assured? Drug Ther Null 1997;35:9-11.

 

1. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). EMEA, London, 26 July 2001, CPMP/EWP/QWP/1401/98. http://www.eudra.org/emea.html

 

1. Erceg D. Bioraspoloživost i bioekvivalencija. Medicus 2001; 10:125-30.

 

1. Dohoczky Cs. Bioekvivalencija i zakonodavstvo. Medicus 2001; 10:131-35.

 

1. Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova. Ministarstvo zdravstva RH, Zagreb: Narodne novine 1999, br. 124.