U ovim indikacijama ACE inhibitori snižavaju rizik srčanog i moždanog udara, kao i smrtnost od svih kardiovaskularnih događaja. Koriste se uz ostale potrebne farmakoterapijske mjere (drugi antihipertenzivi, antiagregacijska i hipolipemična terapija).

Kod starijih generacija ACE inhibitora, kao što je kaptopril, iako rijetko, javljale su se ozbiljne nuspojave kao što je agranulocitoza, osobito u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću ili sistemskim bolestima vezivnog tkiva (tzv. kolagenozama). Dostupni literaturni podatci ne ukazuju na pojavnost ovakvih neželjenih događaja kod liječenja novijim ACE inhibitorima kao što je npr. ramipril. U liječenju hipertenzije ramipril se često koristi kao monoterapija ili fiksna kombinacija s tiazidskim diuretikom (u Hrvatskoj npr. Prilen i Prilen Plus, Pliva).

Indikacije za primjenu ramiprila

Terapija ramiprilom u konačnici je povezana s 27%-tnom redukcijom rizika smrti bilo kojeg uzroka (oko 90% smrti bilo je iz kardiovaskularnih uzroka, najčešće nagla smrt). Rizik progresije srčanog zatajenja i vezanih hospitalizacija također je značajno reduciran, 23% odnosno 26%.

Ramipril je indiciran kod stabilnih pacijenata s kliničkim znacima kongestivnog srčanog zatajenja unutar prvih dana nakon infarkta miokarda. Primjena ramiprila kod ovakvih bolesnika smanjuje smrtnost (prvenstveno kardiovaskularnu) te smanjuje rizik hospitalizacija vezanih uz srčano popuštanje. Inicijalna doza ramiprila u redukciji kardiovaskularnog rizika treba iznositi 2.5 mg, jednom dnevno kroz sedam dana, 5 mg, jednom dnevno kroz slijedeća tri tjedna, uz kasnije povišenje doze do doze održavanja od 10 mg ukoliko ju bolesnik tolerira. Navedenu dozu moguće je razdijeliti u dvije dnevne doze (2x5 mg).
U liječenju hipertenzije dnevna doza varira od 2.5 do 20 mg dnevno. Ukoliko se ne postiže zadovoljavajuća regulacija arterijskog tlaka, može se primijeniti fiksna kombinacija s diuretikom.

U liječenju bolesnika s preboljelim srčanim udarom s kliničkim znacima popuštanja srca, preporučena startna doza je 2.5 mg dva puta dnevno (ukupno 5 mg dnevno). Kod pojave hipotenzije u navedenom režimu doza se može smanjiti na 1.25 mg dva puta dnevno, uz kasnije modificiranje doze svaka tri tjedna do ciljne doze od 5 mg dva puta dnevno. Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE studija) bila je velika, multicentrična, randomizirana, placebo kontrolirana, dvostruko slijepa studija na 9,541 pacijenata (4,645 na ramiprilu) starijih od 55 godina i s povišenim kardiovaskularnim rizikom spomenutim u uvodnom dijelu. Bolesnici su bili ili normotenzivni ili već u tretmanu antihipertenzivima. Studija je provođena kako bi se ispitali dugoročni učinci ramiprila (10 mg u jednoj dnevnoj dozi) na kombinirani ishod- endpoint: infarkt miokarda, moždani udar, kardiovaskularna smrt.

Rezultati HOPE studije pokazuju da ramipril (10 mg/dan) značajno reducira rizik infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) studija provođena u 161-om centru obuhvaćala je 2006 bolesnika. Komparirala je ramipril u odnosu na placebo u stabilnih pacijenata, 2-9 dana nakon akutnog infarkta miokarda, koji su imali kliničke manifestacije kongestivnog srčanog zatajenja. U ispitivanoj skupini, bolesnici su dobili inicijalnu dozu ramiprila od 2.5 mg 2x dnevno, uz postupnu titraciju doze do 5 mg 2x dnevno ukoliko su ju tolerirali, što se postiglo kod 77% bolesnika. Praćeni su kroz prosječno 15 mjeseci. Terapija ramiprilom u konačnici je povezana s 27%-tnom redukcijom rizika smrti bilo kojeg uzroka (oko 90% smrti bilo je iz kardiovaskularnih uzroka, najčešće nagla smrt). Rizik progresije srčanog zatajenja i vezanih hospitalizacija također je značajno reduciran, 23% odnosno 26%. Ovi benefiti bili su prisutni neovisno o konkomitantnoj farmakoterapiji acetilsalicilnom kiselinom (80% bolesnika), diureticima (60% bolesnika), nitratima (55%), beta-blokatorima ( 20%), blokatorima kalcijevjih kanala (15%), i digoksinom (12%). Navedene studije, uz druge, dovele su do široke primjene ACE inhibitora u spomenutim indikacijama.

Ateroskleroza u sistemskim bolestima

Patogeneza ateroskleroze u sistemskim bolestima je kompleksan proces u kojem značajnu ulogu imaju tradicionalni rizični čimbenici ateroskleroze ali i netradicionalni koji su povezani s razinom autoimune aktivnosti te upale.

Tijekom zadnjeg desetljeća sve je veći broj podataka koji govore o povećanoj prevalenciji ateroskleroze, a time i kardiovaskularnih bolesti u sistemskim autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematodes, sistemska skleroza i dr.). Patogeneza ateroskleroze u sistemskim bolestima je kompleksan proces u kojem značajnu ulogu imaju tradicionalni rizični čimbenici ateroskleroze ali i netradicionalni koji su povezani s razinom autoimune aktivnosti te upale. Upravo zbog podataka o povećanom kardivaskularnom riziku u ovoj skupni bolesnika EULAR (European League against Rheumatism) daje preporuke za kardiovaskularni probir i liječenje imunoloških bolesnika s ciljem smanjenja morbiditeta i mortaliteta od komplikacija aterskleroze pri čemu su željene terapijske opcije statini i ACE inhibitori.

Sistemska skleroza

Iz skupine autoimunih bolesti posebno je zanimljiva sistemska skleroza (SSc) kod koje je vaskularna bolest prisutna u svakog bolesnika te predstavlja glavni izvor morbiditeta i mortaliteta. Nezadovoljene potrebe liječenja ove bolesti inicirale su osnivanje Hrvatske udruge oboljelih od sklerodermije (HUOS).
Kliničke manifestacije vaskularne bolesti su Raynaudov fenomen (povremeni reverzibilni hladnoćom trigerirani vazospazam prstiju), oštećenja kapilara noktiju, plućna arterijska hipertenzija, sklerodermijska bubrežna kriza s malignom hipertenzijom.

Sklerodermijska bubrežna kriza

Ključnu ulogu u liječenju sklerodermijske bubrežne bolesti imaju ACE inhibitori, uz koje se jednogodišnje preživljenje kreće 76% kod pravovremenog početka terapije. Liječenje se temelji na ranoj kontroli arterijskog tlaka rastućom dozom inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima.

Sklerodermijska bubrežna kriza često je životno ugrožavajuća vaskularna komplikacija i vrlo je važno njezino rano prepoznavanje. Radi se o trombotskoj mikroangiopatiji sličnoj malignoj nefrosklerozi i antifosfolipidnom sindromu. Uobičajeno se javlja u prvih 5 godina bolesti i to kod 10-20% bolesnika s difuznim oblikom bolesti. Rizični faktori su upotreba kortikosteroida te prisustvo anticentomernih antitijela i anti-RNA polimeraze. Obilježena je novonastalom hipertenzijom (ili pogoršanjem hipertenzije), pogoršanjem parametara bubrežne funkcije, akutnim retinalnim promjenama u sklopu maligne hipertenzije, progresivnom oligurijom , te ponekad zahvaćenošću središnjeg živčanog sustava u obliku epileptičkih ataka. Neliječena dovodi do progresivnog bubrežng zatajenja, uz jednogodišnje preživljenje od svega 15% bez liječenja ACE inhibitorom. Upravo u ovakvoj dramatičnoj vaskularnoj komplikaciji sistemske bolesti ključnu ulogu u liječenju imaju ACE inhibitori, uz koje se jednogodišnje preživljenje kreće 76% kod pravovremenog početka terapije. Liječenje se temelji na ranoj kontroli arterijskog tlaka rastućom dozom inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Kod bolesnika koji u sklopu sklerodermijske bubrežne krize razviju stupanj bubrežne insuficijencije koji zahtijeva liječenje hemodijalizom(HD), više od 50% liječenih ACE inhibitorom oporavlja bubrežnu funkciju i može prekinuti liječenje HD nakon razdoblja 3-18 mjeseci. Preventivna uloga ACE inhibitora u ovoj indikaciji još je predmet istraživanja.

Literatura

1. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, "Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)," JAMA, 2002, 288(23):2981-97.
2. American Diabetes Association, "Standards of Medical Care in Diabetes Mellitus -- 2011," Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 1):11-61.
3. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al, "ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) Developed in Collaboration With the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons Endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine," J Am Coll Cardiol, 2007, 50(7):e1-157.
4. Antman EM, Anbe SC, Alpert JS, et al, "ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction - Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction)," Circulation, 2004, 110(5):588-636.
5. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al, "2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines," J Am Coll Cardiol, 2008, 51(2):210-49.
6. Chase MP, Fiarman GS, Scholz FJ, et al, "Angioedema of the Small Bowel Due to an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor," J Clin Gastroenterol, 2000, 31(3):254-7.
7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report," JAMA, 2003, 289(19):2560-71. Conlin P, Moore T, Swartz S, et al, "Effect of Indomethacin on Blood Pressure Lowering by Captopril and Losartan in Hypertensive Patients," Hypertension, 2000, 36(3):461-5.
8. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al, "Major Congenital Malformations After First-Trimester Exposure to ACE Inhibitors," N Engl J Med, 2006, 354(23):2443-51.
9. "Effects of an Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Death From Cardiovascular Causes, Myocardial Infarction, and Stroke in High-Risk Patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators," N Engl J Med, 2000, 342(3):145-53.
10. "Effects of Ramipril on Cardiovascular and Microvascular Outcomes in People with Diabetes Mellitus: Results of the HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators," Lancet, 2000 355(9200):253-9.
11. Fox KM and EURopean Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators, "Efficacy of Perindopril in Reduction of Cardiovascular Events Among Patients With Stable Coronary Artery Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Trial (The EUROPA Study)," Lancet, 2003, 362(9386):782-8.
12. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al, "2009 Focused Update Incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation," J Am Coll Cardiol, 2009, 53(15):e1-e90.
13. "K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative," Am J Kidney Dis, 2002, 39(2 Suppl 2):1-246.
14. Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, et al, "HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline," J Card Fail, 2010, 16(6):e1-194.
15. Mastrobattista JM, "Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Pregnancy," Semin Perinatol, 1997, 21(2):124-34.
16. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al, "Comparative Effects of Low and High Doses of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, Lisinopril, on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure," Circulation, 1999, 100(23):2312-8.
17. Pfeffer MA, Greaves SC, Arnold JM, et al, "Early Versus Delayed Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Therapy in Acute Myocardial Infarction. The Healing and Early Afterload Reducing Therapy Trial," Circulation, 1997, 95(12):2643-51.
18. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al, "Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both," N Engl J Med, 2003, 349(20):1893-906.
19. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al, "Effects of an Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Cardiovascular Events in High-Risk Patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators," N Engl J Med, 2000, 342(3):145-53.
20. Turesson C, Jarenros A, Jacobsson L. Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study. Ann Rheum Dis 2004; 63:952.
21. del Rincón ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001; 44:2737.
22. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107:1303.
23. Fischer LM, Schlienger RG, Matter C, et al. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of first-time acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93:198.
24. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Testa A, et al. Increased prevalence of severe subclinical atherosclerotic findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003; 82:407.
25. Solomon DH, Goodson NJ, Katz JN, et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1608.
26. Wolfe F, Michaud K. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a cohort and nested case-control analysis. Arthritis Rheum 2008; 58:2612.
27. Teixeira L, Mouthon L, Mahr A, et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients. Ann Rheum Dis 2008; 67:110.
28. Steen VD, Medsger TA Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med 2000; 133:600.
29. Helfrich DJ, Banner B, Steen VD, Medsger TA Jr. Normotensive renal failure in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1989; 32:1128.
30. Kohno K, Katayama T, Majima K, et al. A case of normotensive scleroderma renal crisis after high-dose methylprednisolone treatment. Clin Nephrol 2000; 53:479.
31. DeMarco PJ, Weisman MH, Seibold JR, et al. Predictors and outcomes of scleroderma renal crisis: the high-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis trial. Arthritis Rheum 2002; 46:2983.
32. Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998; 41:1613.
33. Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med 1990; 113:352.
34. Beckett VL, Donadio JV Jr, Brennan LA Jr, et al. Use of captopril as early therapy for renal scleroderma: a prospective study. Mayo Clin Proc 1985; 60:76

Autor članka je dr.med.Marinko Artuković,
Član osnivačkog odbora HUOS-a (Hrvatska udruga oboljelih od sklerodermije)