Klinička primjena lacidipina

Sistolički krvni tlak kod hipertenzivnih osoba naročito intenzivno raste u opterećenju, međutim, primjenom lacidipina sprečavaju se hipertenzivna oštećenja, posebno središnjeg živčanog sustava.

Primjena lacidipina u monoterapiji kod hipertenzivnih bolesnika u dozama 2-8 mg dovela je do normalizacije krvnog tlaka kod 80% bolesnika nakon dva mjeseca. Većini bolesnika za postizanje učinka bila je dostatna doza od 4 mg. Primjenom doze od 1, 2, 4 i 6 mg kod 259 hipertenzivnih bolesnika tijekom mjesec dana pokazalo se da je početna doza 2 mg, koja je dovela do prosječnog pada tlaka 24 sata nakon posljednje doze od 17,7 mmHg (sistolički tlak) i 12,3 mmHg (dijastolički tlak). Nakon 24 sata od uzimanja 4 mg doze lacidipina sistolički tlak smanjio se za 20,9 mmHg a dijastolički za 13,8 mmHg. Doze od 6 mg polučile su smanjenje sistoličkog tlaka za 17,0 mmHg a dijastoličkog za 13,9 mmHg. Placebo je smanjio sistolički tlak za 9,3 mmHg a dijastolički za 8,6 mmHg.

U studiji MAGIC (Minimal dosing And Gentle Initial Control) 5073 ispitanika slučajno izabranih iz populacije liječnika obiteljske medicine u Britaniji primalo je terapiju lacidipina u svrhu kontrole krvnog tlaka. Prosječna dob ispitanika bila je 55+10 godina, početni sistolički i dijastolički tlak bili su 168 + 16 mmHg odnosno 103 + 6 mmHg. Nakon dva tjedna terapije placebom nasumce su dobili terapiju 2 ili 4 mg i to u omjeru 3:1. Ako nakon 4 tjedna tlak nije bio dobro reguliran, doza se povećavala za 2 mg lacidipina. Oni kojima je bio dobro reguliran ostajali su na istoj terapiji. Tako je utvrđeno da su dvije trećine ispitanika na dozi od 2 mg postigli ciljne vrijednosti, dok je 85% ispitanika na dozi od 4 mg postiglo ciljne vrijednosti inicijalnom dozom. Nuspojave su bile podjednako učestale u skupinama koje su primale 2 i 4 mg, a nešto češće kod osoba koje su bile titrirane na dozu od 6 mg. U studijama dugotrajne primjene lacidipina 2127 ispitanika postiglo je smanjenje sistoličkoga tlaka za prosječno 20 mmHg, a dijastoličkog za 14 mmHg preko jedne godine. To pokazuje da se učinak na krvni tlak primjenom lacidipina ne gubi i ne razvija se tolerancija na lijek.  Mjerenje krvnog tlaka tijekom 24-satnog perioda s kontinuiranim mjeračem krvnog tlaka pokazao je ujednačeno 24-satno sniženje krvnog tlaka kod osoba s hipertenzijom 1. i 2. stupnja. Pri tome nije bilo učinka na frekvenciju pulsa, što je klinički dokaz da lacidipin nema nepovoljne negativne kronotropne ili tahikardne učinke na srčanu frekvenciju.

Graf. 1: Dugoročni učinak lacidipina na sistolički (SBP) i dijastolički tlak (DBP) u 2127 bolesnika sa hipertenzijom

Primjenom lacidipina u izoliranoj sistoličkoj hipertenziji, čija incidencija raste s dobi, dokazao se postojani učinak na sistolički tlak: u usporedbi s placebom 71,5% ispitanika postiglo je ciljni sistolički krvni tlak, dok je samo 42,9% onih na placebu postiglo normalne vrijednosti sistoličkog tlaka. Primjena lacidipina održava regulaciju krvnog tlaka tijekom tjelesnih aktivnosti: krvni tlak mjeren tijekom bicikl ergometrijskog testiranja snizio je kod ispitanika krvni tlak za 23/14 mmHg pri maksimalnom opterećenju. Znajući da sistolički krvni tlak kod hipertenzivnih osoba naročito intenzivno raste u opterećenju, jasno je da primjena lacidipina sprečava hipertenzivna oštećenja posebno središnjeg živčanog sustava.

Usporedba učinka lacidipina s amlodipinom

Amlodipin je srodan antihipertenziv, blokator kalcijskih kanala treće generacije. Usporedbom učinka lacidipina i amlodipina kod hipertenzivnih bolesnika pokazala se jedna bitna razlika u njihovom kliničkom učinku: iako su oba antihipertenziva postigla snižavanje krvnog tlaka, lacidipin je signifikantno više snizio dijastolički tlak nego amlodipin (73% na lacidipinu je postiglo dijastolički tlak < 90 mmHg, dok je 48% onih na amlodipinu postiglo isti učinak). Lacidipin je signifikantno bolje snizio oba krvna tlaka od amlodipina. Lacidipin je snizio sistolički krvni tlak za 19,2 + 13 mmHg a amlodipin 22 + 15 mmHg, dok je dijastolički tlak na lacidipinu bio niži za 13 + 4 mmHg a na amlodipinu niži za 12  5 mmHg. Zanimljivo je i da su se nuspojave pojavile kod 3% liječenih lacidipinom i 8% liječenih amlodipinom, dok nitko nije prekinuo terapiju lacidipinom, a 3% je prekinulo terapiju amlodipinom.

Graf 2. Učinak lacidipina, lerkanidipina i amlodipina na sistolički i dijastolički tlak - rezultati COHORT studije

U COHORT studiji uspoređivana je podnošljivost lercanidipina, amlodipina i lacidipina u liječenju starijih hipertoničara. Sva tri lijeka imala su usporediv antihipertenzivni učinak ali je podnošljivost lacidipina bila najbolja. Učestalost edema u 12. tjednu liječenja bila je 4% u bolesnika liječenih lacidipinom, 6% u bolesnika liječenih lercanidipinom i 14% u bolesnika liječenih amlodipinom. Može se zaključiti da je učinak sva tri antihipertenziva podjednako dobar, uz nešto bolji učinak lacidipina na dijastolički krvni tlak i bolju podnošljivost lacidipina.

Tablica 2. Postotak bolesnika s edemima u prvih 12 tjedana liječenja

Izvor: Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, Rappelli A, Trimarco B, Zanchetti A; COHORT Study Group. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens. 2002;15 (11):932-40.

Antiaterogeni učinak lacidipina: ELSA ispitivanje

Učinak lacidipina na endotelnu funkciju je primijećen in vitro u smislu povećanja lučenja NO, oporavka endotelne funkcije i smanjene migracije fibroblasta.

Antiaterosklerotski učinak lacidipina opserviran u in vitro i animalnim modelima potaknuo je provjeru istih učinaka u kliničkoj praksi. Učinak lacidipina na endotelnu funkciju je primijećen in vitro u smislu povećanja lučenja NO, oporavka endotelne funkcije i smanjene migracije fibroblasta u modelu na štakorima. Stoga je osmišljeno i sprovedeno ELSA ispitivanje (European Lacidipin Study on Atherosclerosis). Ispitivan je utjecaj terapije lacidipinom i atenololom uz isto sniženje krvnog tlaka na progresiju atersoklerotskih plakova u karotidnim arterijama, na debljinu karotidnog zida i pojavu novih aterosklerotskih plakova u karotidnim arterijama. Promjene na karotidnim arterijama praćene su ultrazvučno, korišten je B-mod ultrazvuka, a u ispitivanje je uključeno 2249 ispitanika, samo 1% od njih nije imao promjene na karotidinim arterijama. Uključeno je 58% muškaraca i 42% žena; prosječan krvni tlak pri uključenju je bio 163,0 + 12,6 mmHg (sistolički) i 101,0 + 5,0 mmHg (dijastolički). Prosječna dob ispitanika bila je 55,6 + 7,4 godina. Tijekom praćenja u razdoblju od 4 godine, smanjila se progresija CBM_max 0.0281 mm (u ukupnom broju ispitanika), smanjila se i progresija zadebljanja intime-medije u godinu dana za 23-40%, a povećao se broj bolesnika u kojih je došlo do regresije postojećih aterosklerotičkih plakova za 31%. Ovi podaci statistički jasno ukazuju na antiaterosklerotske učinke lacidipina mjerljive karotidnim ultrazvukom kod osoba s hipertenzijom.

Sažetak

Zbog postupnog nastupa antihipertenzivnog učinka, lacidipin nema nepovoljnih pojava u vidu naglijeg pada tlaka nakon uzimanja terapije, ne dovodi do pojave ortostatske hipotenzije jer ne suprimira baroreceptorsku aktivnost.

Lacidipin je učinkoviti predstavnik treće generacije blokatora kalcijskih kanala, koji se primjenjuje svakodnevno u liječenju hipertenzije. Učinkovitost lacidipina je usporediva s učinkovitošću amlodpina, uz manje nuspojava i općenito bolju podnošljivost. Posebno je učinkovit kod hipertenzivnih bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom, kod dokazane i subkliničke ateroskleroze, kod hipertrofije lijeve klijetke srčanog mišića, te kod bolesnika s koronarnom bolešću. Ima povoljan i postojan učinak i na dijastolički krvni tlak, posjeduje povoljan farmakokinetski profil i sigurno 24-satno djelovanje. Zbog postupnog nastupa antihipertenzivnog učinka, nema nepovoljnih pojava u vidu naglijeg pada tlaka nakon uzimanja terapije, ne dovodi do pojave ortostatske hipotenzije jer ne suprimira baroreceptorsku aktivnost. Ima neutralan učinak na bubrežnu funkciju, a zbog metaboliziranja u jetri primjena kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije je sigurna i u punoj dozi. Zbog vaskularne selektivnosti nema nepovoljan učinak na funkciju miokarda (bilo snage kontrakcije bilo frekvencije srca). Zbog toga ga se slobodno može smatrati nježnim ali potentnim antihipertenzivom, primjenjivim u brojnim slučajevima liječenja hipertenzije, bilo u monoterapiji, bilo u kombinaciji s drugim antihipertenzivima. Srednja učinkovita doza je 4 mg lacidipina primijenjen jednom dnevno, a raspon doze je od 2 do 6 mg.

Literatura

1. TaskForce Members of the European Society for Hypertension and European Society of Cardiology: Guidelines for the management of arterial hypertension . Eur Heart J 2007;25:1462-1536
2. Van Zweiten P, Pfaffendorf M. Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationship between lipophylicity and pharmacodynamic responses. J Hypertens 11 (Suppl. 6):S3-S8, 1993
3. Micheli D, Collodel A, Semeraro C, et al. Lacidipine: a calcium antagonist with potent and long-lasting antihypertensive effects in animal studies. J Cardiovasc Pharmacol 15: 666-675, 1990
4. Agabiti-Rosei E. The cardiac and vascular effects of lacidipine. J Cardiovasc Pharmacol 25 (Suppl. 3): 1-5, 1995
5. Mancia G, Ferrari AU, Giannattasio C, et al. Vascular effects of lacidipine: a review of animal and human dana. J Hypertens 11 (Suppl. 1): S39-S43, 1993
6. Camici P, Palombo C, Gistri R, et al. Effect of lacidipine on coronary vasodilator reserve in hypertensive patients: a study with positron emission tomography. Am J Hypertens 4: 57A, 1991. Abstract 141
7. Conen D, Bertel O, Dubach UC. Cerebral blood flow and calcium antagonist sin hypertension. J Hypertens 5 (Suppl. 4): S75-S80, 1987
8. Micheli D, Ratti E, Tonson G, et al. Pharmacology of lacidipine, a vascular-selective calcium antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 17 (Suppl. 4): A1-S8, 1991
9. Rodicio JL, Morales JM, Ruilope LM. Lipophylic dihydropyridines provide renal protection from cyclosporin toxixity. J Hypertens 11 (Suppl. 6): S21-S25, 1993
10. Ghiadoni L, Taddei S, Magagna A, et al. Effect of lacidipine on endothelial funczion in hypertensive patients. Am J Hypertens 9: 155 (Part 2), 1996
11. Heber ME, Broadhurst PA, Bridgen GS, et al. Effectiveness oft he once-daily calcium antagonist, lacidipine, in controling 24-hour ambulatory blood pressure. Am J Cardiol 66: 1228-1232, 1990
12. Lee CR, Bryson H. Lacidipine. Drugs 48: 274-296, 1994
13. Lau CP, Cheung BMY. Relative efficacy and tolerability of lacidipine and amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension : a randomized double-blind study. J Cardiovasc Pharmacol 28: 328-331, 1996
14. Paoletti R, Corsini A, Soma MR, et al. Calcium, calcium angonists and experimental atherosclerosis. Blood Pres 5 (Suppl. 4): 12-15, 1996
15. Christofori P, Micheli D, Lanzoni A, et al. Antiatherosclerotic activity of lacidipine in cholesterol-fed hamsters. Br J Pharmacol 111 (Supl. 1): 270P, 1994
16. Zanchetti A. Hypertensio nad atherosclerosis: baseline dana from European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Blood Press 5 (Suppl. 4): 30-35, 1996
17. Endersby C. Brown EG, Perelmen MS. Safety profile of lacidipine: a review of clinical dana. J Cardiovasc Pharmacol 17 (Suppl. 4): S45-S47, 1991
18. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, RAppeli A, Trimarco B, Zanchetti A, on behalf of the Cohort Study Group. Tolerability of long-term treatment of lercanidipine vs. amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002; 15:932-940