Uvođenje psihotropnih lijekova pedesetih godina prošlog stoljeća smatra se jednim od najvećih napredaka na području medicine, te se uspoređuje po važnosti s otkrićem antibiotika i cjepiva (López-Muñoz i Alamo, 2009). Nakon prvih antidepresiva-tricikličkih antidepresiva te neselektivnih i ireverzibilnih inhibitora MAO, tijekom posljednjih nekoliko desetljeća pojavili su se brojni novi antidepresivi. Svaki antidepresiv se po određenim osobinama razlikuje od svih ostalih. Cilj ovog teksta je ukazati na osobine antidepresiva te sličnosti i razlike među njima.

Podjela antidepresiva prema mehanizmu djelovanja

Prema mehanizmu djelovanja antidepresivi se dijele u slijedeće skupine:
1) Triciklički antidepresivi (TCA) su neselektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (5HTT) i noradrenalina (NA) koji također djeluju i na druge receptorske sustave (antihistaminski i antimuskarinski učinak, blokatori natrijevih kanala, blokatori adrenergičkih α1 receptora): amitriptilin, klomipramin i tetraciklički antidepresiv maprotilin, Dezipramin, Dotiepin
2) Inhibitori mitohondrijskog enzima monoaminookisdaze (MAOI): Moklobemid, Fenelzin, Tranilcipromin
3) Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): Citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin
4) Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (NRI): Reboksetin
5) Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI): Duloksetin, Milnacipram, Venlafaksin
6) Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI): Bupropion
7) Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora: Mirtazapin
8) Modulatori unosa serotonina: Tianeptin
9) Agonisti melatoninskih receptora i antagonisti 5-HT2C receptora: Agomelatin

Stari i novi antidepresivi

Prethodnih 60ak godina farmakoterapije depresivnih poremećaja u primjeni su bili antidepresivi koji podižu razinu monoamina, a potaknuto teorijom o deficitu monoamina u depresivnih bolesnika (Millan, 2009). Oni ostvaruju navedeni učinak djelovanjem na monoaminski transporter (najveći broj antidepresiva na serotoninski, manji broj na noradrenergički, a samo bupropion na dopaminergički), enzime (monoaminooksidazu: MAO), i receptore (serotonergičke, adrenergičke).

Prvi antidepresivi bili su TCA i MAOI, a početkom kliničke primjene fluoksetina sredinom 80ih godina prošlog stoljeća, započinje novo razdoblje u liječenju depresivnog poremećaja. Osnovna razlika između starijih i novijih antidepresiva jest da su stariji antidepresivi vrlo toksični kod predoziranja. Podjela se zasniva na osnovnom mehanizmu djelovanja putem kojeg antidepresivi ostvaruju svoj učinak. Neki antidepresivi su visoko selektivni, a neki djeluju na brojne sustave i na više od jednog transportera.

Triciklički antidepresivi

Ova skupina antidepresiva ima važno mjesto u povijesti antidepresivne terapije, budući su tijekom 25 godina bili najpropisivaniji antidepresivi. Brojna istraživanja utvrdila su važnost inhibicije ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. TCA imaju različit afinitet za oba transportera. Klomipramin ima najveći afinitet za serotoninski transporter, a amitriptilin ima također veći afinitet za serotoninski nego noradrenalinski transporter. S druge strane, maprotilin i nortriptilin su primarno noradrenergički antidepresivi. Međutim, njihov učinak na razne receptore razlog je njihove loše podnošljivosti. Amitriptilin ima, na primjer, najizraženiji antikolinergički učinak među svim antidepresivima, ali i vrlo snažan antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina

Serotoninski transporter (SERT) vrlo je dobro istražen i točno se zna kakav učinak ima pojedini stupanj blokade.

Učinak ponovne pohrane serotonina dovodi do blokade serotoninskog transportera te posljedično do porasta koncentracije serotonina u sinapsi. Posljedica je aktivacija postsinaptičkih serotoninskih receptora: od 5-HT1 do 5-HT-7 receptora. Istodobno dolazi i do aktivacije autoreceptora 5-HT1A, te posljedično do smanjenja otpuštanja serotonina iz neurona. Tek desenzitizacijom ovih receptora nakon nekoliko tjedana primjene SSRI dolazi do početka antidepresivnog učinka. Serotoninski transporter (SERT) vrlo je dobro istražen i točno se zna kakav učinak ima pojedini stupanj blokade, što prikazuje slika 1.

Zanimljivo, već u vrlo niskim, subterapijskim dozama, SSRI povećavaju sintezu alopregnonolona, neurostreoida, koji je snižen u stanjima povezanim s anksioznošću, strahom ili bijesom (Pinna i usr, 2009). Međutim, antidepresivni učinak postiže se tek pri blokadi serotoninskog transportera oko 80% (Takano i sur, 2006; Meyer, 2007). Blokada SERTa proporcionalna je koncentraciji antidepresiva (Meyer, 2007).

Cilj primjene SSRI je povišenje koncentracije serotonina u pojedinim regijama mozga, što, nakon određenih adaptivnih promjena, dovodi do poboljšanja simptoma depresivnog poremećaja. Međutim, podižući koncentraciju serotonina pomoću SSRI, zadiremo u brojne fiziološke funkcije. Stoga ne iznenađuje da je najčešća nuspojava SSRI, ali i antidepresiva iz skupine SNRI, mučnina. Tablica 1 pokazuje serotoninske receptore koji se povezuju s učinkom antidepresiva, ali i njihovim nuspojavama.

Serotoninski sustav (serotoninski transporter i receptori) ne nalaze samo u mozgu, već i u brojnim drugim organima. Čak se više od 90% serotonina u organizmu nalazi u probavnom sustavu, od čega opet 90% u enterokromafinim stanicama crijeva, a 10% u enteričnim neuronima. Osim u gastrointestinalnom sustavu, serotoninske strukture nalazimo i u kardiovaskularnom i imunološkom sustavu.

Bitno je napomenuti da se nuspojave poput mučnine i porasta anksioznosti, ali i akatizije, najčešće javljaju u početku terapije SSRI, no nakon kraćeg vremena i prestaju, vjerojatno zbog kompenzatornog smanjenja broja receptora. Dok je učinak SSRI zajednički na serotoninski transporter, među ovim lijekovima također postoje i razlike u utjecaju na druge sustave, što ponekad može biti od kliničkog značaja u podnošljivosti (Westenberg i Sandner, 2006) kao i učinkovitosti na određene simptome. Poznavajući sinaptički učinak antidepresiva, možemo predvidjeti i većinu njihovih nuspojava (Richelson, 2001). Neki od učinaka koji su neophodni za antidepresivni učinak izazivaju i nuspojave, pa tako i nuspojave možemo očekivati prilikom primjene bilo kojeg antidepresiva (Richelson, 2001). Na kliničaru je da odabere antidepresiv koji će u određenog bolesnika napraviti više koristi nego rizika. U svakom slučaju su blage i prolazne nuspojave (ako ispravno odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) manja šteta bolesniku nego neliječeni depresivni poremećaj, koji ima visok mortalitet.

Međutim, napominjemo da se serotoninski sustav (serotoninski transporter i receptori) ne nalaze samo u mozgu, već i u brojnim drugim organima. Čak se više od 90% serotonina u organizmu nalazi u probavnom sustavu, od čega opet 90% u enterokromafinim stanicama crijeva, a 10% u enteričnim neuronima. Osim u gastrointestinalnom sustavu, serotoninske strukture nalazimo i u kardiovaskularnom i imunološkom sustavu. Stoga primjenjujući SSRI, zadiremo i u sve naprijed navedene sustave. Tablica 2 prikazuje gdje se sve nalaze serotoninski receptori i transporteri.