Etiologija bolesti i rizični faktori

Pušači imaju približno četiri puta veću incidenciju razvoja karcinoma mokraćnog mjehura od nepušača. „Bivši“ pušači imaju niži rizik od aktivnih pušača, no razdoblje koje je potrebno da rizik padne na razinu u nepušača gotovo je 20-tak godina nakon prestanka pušenja.

Pušači imaju dva  puta viši rizik nastanka karcinoma mjehura od nepušača. Smatra se da pušenje uzrokuje oko 50% slučajeva u muškaraca i 31% u žena.

Profesionalna izloženost vezana je uz oko 15 do 35% slučajeva kod  muškaraca i do 6% kod  žena.

Zaposleni u industriji boja, gume, kože, tiskarama te kemijskoj industriji imaju povišeni rizik nastanka bolesti.

Pacijenti koji su dobivali ciklofosfamid u sklopu liječenja drugih zloćudnih bolesti imaju i do devet  puta viši rizik pojave karcinom mjehura. Izloženost zračenju također povisuje rizik. Žene zračene zbog karcinom cerviksa ili jajnika imaju 2 do 4 puta veći rizik pojave karcinoma mjehura od pacijentica koje su „samo“ operirane. Trauma/iritacija urotela zbog infekcije ili korištenja medicinskih instrumenta i prisutnost konkremenata povisuje rizik nastanka karcinoma. Karcinom mjehura razvit će i 2 do 10% praplegičara sa dugotrajno postavljenim urinarnim kateterom.

Cistitis uzrokovan Schistosoma haematobium povisuje rizik karcinoma mjehura, uslijed čega obično nastaje karcinom pločastog epitela, no navedena infekcija nije značajna za područje Europe.

Otkrivene su i genetske promjene kod karicnoma mjehura. Gubitak gentetskog materijala na 9 kromosomu je konstantan nalaz i kod slučajeva niskog gradusa i niskog stadija, kao i kod slučajeva visokog gradusa i visokog stadija. Delecija kromosoma 11p, koji sadrži c-H-ras proto-onkogen, prisutna je u oko 40% slučajeva karcinoma mokraćnog mjehura. Delecija kromosoma 17p, koji sadrži p53 tumor supresor gen, otkrivena je u više od 60% slučajeva invazivnog karcinoma mjehura, ali ne i u površinskim tumorima.

Značajan rizički čimbenik je i pušenje cigareta. Pušači imaju približno četiri puta veću incidenciju razvoja  karcinoma mokraćnog mjehura od nepušača. „Bivši“ pušači imaju niži rizik od aktivnih pušača, no razdoblje koje je potrebno da rizik padne na razinu u nepušača gotovo je 20-tak godina nakon prestanka pušenja što je znatno više od vremena potrebnog za smanjivanje rizika pojave kardiovaskularnih bolesti i karcinoma pluća nakon prestanka pušenja.

Iako je bilo nekih studija koje su pretpostavile povezanost konzumacije kave i pojave karcinom mjehura, izravna veza još nije dokazana.

Dugotrajno uzimanje većih doza analgetika koji sadrže fenacetin je također povezano s povišenim rizikom pojave karcinoma mokraćnog mjehura i bubrežne zdjelice. Period latencije za pojavu karcinom mjehura je izgleda dulji nego za pojavu karcinoma bubrežne zdjelice čije razdoblje latencije može biti i 25 godina. Uzročno-posljedična veza za ostale analgetike još nije utvrđena.

Neka istraživanja na životinjama pokazala su povezanost korištenja velikih količina umjetnih sladila i karcinoma mjehura, no kod ljudi ta povezanost nije dokazana.

Za sada nema uvjerljivih dokaza da postoje nasljedni čimbenici koji pridonose povećanom riziku za karcinom mjehura.

Anatomija

Unutarnju površinu mjehura prekriva prijelazni epitel – urotel, a sastoji se od 3 do 7 slojeva stanica koje „leže“ na tankoj bazalnoj membrani. Odmah ispod nalazi se laminia propria. Urotel i lamina proprija čine mukozu. Ispod se nalazi vezivni sloj submukoza te potom mišićni sloj – detruzor mokraćnog mjehura koji se sastoji od tri sloja mišića: unutarnji longitudinalni, srednji cirkularni te vanjski lungitudinalni. Detruzor kontrakcijom dovodi do praženja mjehura. Mišić pokriva adventicija. Svod mjehura i dio stražnje stijenke pokriva peritoneum.

Patologija

Karcinom prijelaznog epitela čini 90% svih slučajeva raka mokraćnog mjehura. Obično se prezentira kao papilarna egzofitična tvorba, a rjeđe kao aplanirana ili ulceroza promjena na stijenci mjehura. Papilarne lezije su uglavnom površinske dok su aplanirane promjene obično invazivne.

Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) uvela je 2004. godine novi način određivanja gradusa urotelnog karcinoma prema histološkoj slici:

-        urotelni papilom – nekancerozni  (dobroćudni) tumor urotela

-        papilarna urotelna neoplazma niskog malignog potencijala (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential - PUNLMP) – dobro diferencirani, vrlo sporog rasta i male vjerojatnosti progresije bolesti

-        papilarni urotelni karcinom niskog gradusa – umjereno diferencirani, spororastući i male vjerojatnosti progresije bolesti (<5% vjerojatnosti progresije)

-        papilarni urotelni karcinom visokog gradusa – slabo diferencirani, bržeg rasta i veće vjerojatnosti progresije bolesti (15-40% vjerojatnosti progresije)

 

Karcinomi pločastih stanica čine 5%do 10% slučajeva raka mokraćnog mjehura. Pacijenti oboljeli od ovog tipa karcinoma mjehura često u anamnezi imaju kroničnu infekciju, kamence ili dugotrajno korištenje urinarnog katetera. Javlja se i kao posljedica cistitisa uzrokovanog Schistosoma haematobium što je značajno za neka područja Afrike, posebice Egipta te Bliskog Istoka gdje je ova infekcija česta te 60% slučajeva raka mjehura čini karcinom pločastih stanica.

Adenokarcinomi čine približno 2% slučajeva, kao i nediferencirani karcinomi koji ne sadrže zrele elemente epitela. U toj skupni opisan je „small cell“ karcinom porijeklom iz neuroendokrinih ili dendritičkih stanica. Miješani karcinomi čine 4% do 6% slučajeva i sadrže kombinacije pijelaznog, žljezdanog, pločastog te nediferenciranog epitela. Najčešći tip sadrži elemente prijelaznog i pločastog epitela.

U vrijeme postavljanja dijagnoze većina je karcinom velika i infiltrativna. Vrlo rijetko (<1%) se u mjehuru može naći i feokromocitom (oko 10 % je zloćudno), primarni limfom (iz submukoznih limfnih folikula) te sarkom (angiosarkom, leiomiosarkom, rabdomiosarkom).

TNM klasifikacija tumora mjehura

Ta – papilarna lezija, unutar epitel,

Tis - karcinom in situ

T1 – zahvaćena lamina proprija

T2a – prodor u superficijalni mišićni sloj

T2b – prodor u duboki mišićni sloj

T3a – mikroskopski prodor u perivezikalno masno tkivo

T3b – makroskopski prodor u perivezikalno masno tkivo

T4a – prodor u prostatu, uterus, vaginu

T4b – prodor u kosti zdjelice, trbušnu stijenku

Nx – status limfnih čvorova nije poznat

N0 – zdjelični limfni čvorovi nisu zahvaćeni

N1 – jedan pozitivni regionalni limfni čvor (hipogastrični, obturatorni, vanjski ilijakalni ili presakralni)

N2 – multipli pozitivni regionalni limfni čvorovi (hipogastrični, obturatorni, vanjski ilijakalni ili presakralni)

N3 – metastaze u zajedniče ilijakalne limfne čvorove

Mx – status udaljenih metastaza nije poznat

M0 – bez udaljenih metastaza

M1 – dokazane udaljene metastaze

Simptomi i komplikacije

U 85 do 90% slučajeva prvi simptom je hematurija, najčešće bezbolna. Može biti makrohematurija (krv u urinu vidljiva golim okom) ili mikrohematurija (vidljiva mikroskopskim pregledom sedimenta urina). Češće je intermitentna nego konstantna. U manjeg broja pacijenata prisutni su iritativni simptomi kao što su dizurija, frekvencija, urgencija. Iritativni simptomi su češći u pacijenata s difuznim CIS-om.

Simptomi uznapredovale bolesti mogu biti bol u abdomenu, bol u kostima zbog metastaza ili lumbalna bol zbog metastaza u retroperitoneum ili opstrukcije uretera. Mogu biti prisutni i edemi donjih ekstremiteta i palpabilna masa u zdjelici.

Dijagnostika

Cistoskopija je svakako najvažnija dijagnostička pretraga tijekom koje se izravno vizualizira stjenka mjehura te promjene na njoj, što je značajno za procjenu naravi promjene, prije uzimanja uzorka tkiva za patohistološku analizu, te za samo planiranje primarne terapije.

Obrada počinje pažljivim uzimanjem anamneze i kliničkog statusa. Od laboratorijskih nalaza se u analizi sedimenta urina redovito nalazi hematurija.

Može biti prisutna i anemija zbog kroničnog gubitka krvi ili nadomještanja koštane srži metastatskom bolešću. Također može biti prisutna i azotemija kao posljedica opstrukcije uretera bilo zbog primarnog tumora ili zbog limfadenopatije. Oboje su znakovi invazivne bolesti.

Citološkom analizom urina detektiraju se zloćudno promijenjene stanice urotela. Osjetljivost  otkrivanja karcinoma ovom pretragom ovisi o gradusu tumora i veličini te uvelike i o iskustvu samog citologa. Osjetljivost je velika za tumore visokog gradusa, no mala za tumore niskog gradusa. Pozitivan nalaz ukazuje na pristunost tumora urotela bilo gdje u urinarnom sustavu, od kaliksa do proksimalne uretre, dakle ne samo u mjehuru. Također, negativan nalaz ne isključuje prisustvo tumora. Obično se uzimaju uzorci urina kroz tri uzastopna dana. Citološki nalaz može biti suspektan i u slučaju upale ili prisutnosti urolitijaze.

Neizostavna metoda u otkrivanju tumorskih  promjena u mokraćnom mjehuru je UZV mjehura. Koriste se intravenska urografija ili MSCT urografija, kod kojih se u slučaju postojanja tumorskih tvorbi prikaže defekt punjenja mokraćnog mjehura  (tvorba koja prominira u lumena mjehura) uz eventualno zadebljanje stjenke mjehura. U slučaju alergije na kontrastno sredstvo ili povišene razine kreatinina može se učiniti i nativni CT - bez kontrastnog sredstva. CT-om se određuje i stadij bolesti, tj. eventualna zahvaćenost okolnih organa, uvećanje regionalnih limfnih čvorova i udaljenih metastaza.

Cistoskopija je svakako najvažnija dijagnostička pretraga tijekom koje se izravno vizualizira stjenka mjehura te promjene na njoj, što je značajno za procjenu naravi promjene (prije uzimanja uzorka tkiva za patohistološku analizu) te za samo planiranje primarne terapije.

Liječenje

Petogodišnje preživljenje nakon radikalne cistektomije ovisi o stadiju te je za T2,N0 70% do 80%, za T3, N0 40% do 50%, za T4, N0 25% do 30% za N+ (pozitivni limfni čvorovi) 15% do 20%.

U liječenju raka mokraćnog mjehura primijenjuju se kirurško liječenje, intravezikalna promjena kemo- ili imunoterapije, sistemska kemoterapija, radioterapija.

Primarni korak u liječenju obično je transuretralna resekcija (TUR) tumora ili dijela tumora ako je tumor velik, zbog  patohistološke analize kako bi se dobio uvid o gradusu tumora i o dubini prodora u stjenku mjehura. Stoga se TUR može smatrati i dijagostičkom metodom. Komplikacije TUR-a su perforacija mokraćnog mjehura, što zahtijeva otvoreni ili laparoskopski operativni  zahvat ako je došlo do intraperitonealne perforacije, dok se ekstraperitonealna perforacija obično rješava nešto duljim ostavljanjem urinarnog katetera, oštećenje okolnih struktura, obilnije krvarenje u ranom postoperativnom tijeku što zahtijeva reviziju. 

Pacijenti s malim tumorima inicijalno niskog gradusa  imaju nizak rizik progresije te se primijenjuje TUR nakon kojeg slijedi praćenje – UZV, sediment urina, citološka analiza urina.

Za Tis (tumor in situ) se preporučuje učiniti kompletnu TUR-ju nakon koje se primjenjuje intravezikalna kemo ili imunoterapija,  za Ta /pojedinačni tumor, niskog do umjerenog rizika/ kompletna TUR-ja, za Ta / veći i/ili multipli tumori, visok gradus, rekurentni/ kompletna TUR-ja te intravezikalna kemo ili imunoterapija, za T1 tumore kompletna TUR-ja te  intravezikalna kemo ili imunoterapija.

Neki autori  za lezije T1 preporučuju radikalnu cistektomiju pogotovo u slučaju visokog gradusa.

U intravezikalnoj kemoterapiji primijenjuje se nekoliko lijekova - doxorubicin (citostatik iz skupine antraciklina), mitomycin C (alkilirajući agens koji inhibira sintezu DNA), thiotepa (alkilirajući agens) te Bacillus Calmette-Guerin- BCG ( oslabljeni soj Mycobacterium bovis). Točan mehanizam protutumorskog djelovanja BCG-a nije u potpunosti razjašnjen, no čini se da izaziva lokalni imunološki odgovor tako da se njegova prmjena može nazvati imunoterapijom.

BCG je najefikasniji agens u liječenju CIS-a sa stopom potpunog odgovora u 36 do 71% pacijenata s rezidualnim tumorom.

Nuspojave intrevezikalne primjene navedenih lijekova su obično cistitis, iritativne smetnje mokrenja (10-43%),  dok je sistemska toksičnost rjeđa (lekopenija i trombocitopenija u do 9% pacijenata kod koji je prmijenjena thiotepa).

Primijena intrevezikalne kemoterapije pokazala je povoljan učinak  pogotovo ako je primijenjena unutar 6 sati nakon TUR-je, uz napomenu da se ne može primijeniti u tom vremenskom periodu ako je došlo do perforacije mjehura (ili postoji sumnja na perforaciju) i ako je prisutno krvarenje. BCG se ne daje prva dva tjedna nakon TUR-je.

Ne postoji jedinstvena shema davanja intrevezikalna terapije. Obično se počinje s jednom primjenom tjedno kroz šest  tjedana, potom jednom mjesečno do šest  mjeseci, no optimalna shema davanja još nije definirana.  Smatra se da ne bi smjela trajati dulje od godinu dana.

Praćenje pacijenata s neinvazivnim karcinomom temelji se na redovitoj cistskopiji uz kontrole sedimenta urina, citologije urina i UZV-a.

Za pacijente a Ta niskog rizika predviđena je cistoskopija nakon 3 mjeseca te nakon 9 mjeseci i potom jednom godišnje kroz 5 godina. Kod tumora visokog rizika cistoskopija i citologija urina nakon 3 mjeseca te potom svaka 3 mjeseca kroz 2 godine potom svakih 6 mjeseci do ukupno 5 godina potom 1x godišnje. Za pacijente srednjeg rizika sa Ta i T1 tumorima preporuča se shema otprilike „između“ prethodno navednih rasporeda kontrola, uzimajući u obzir individualno stanje svakog pacijenta. 

Za pacijente s Ta /niskog gradusa/ stopa povrata bolesti je 15% unutar godine dana, te 32% unutar 5 godina od vremena postavljanja dijagnoze. Za T1 /visokog gradusa/ stopa povrata bolesti je od 61% unutar godine dana do 78% unutar 5 godina.

Kod pacijenata s invazivnijim, no i dalje lokaliziranim tumorom T2 i T3, nekoliko je mogućnosti: parcijalna ili radikalna cistektomija, radikalna cistektomija i potom adjuvantna kemoterapija ili kombinacija neoadjuvatne kemoterapija te potom radikalna cistektomija. Tijekom kirurškog zahvata odstranjuju se regionalni limfni čvorovi radi određivanja stadija bolesti te prognoze i planiranja daljnjeg liječenja.

U slučaju da pacijent ne pristaje na kirurški zahvat ili opće stanje ne dozvoljava radikalnu operaciju provodi se kemoterapija i zračenje. 

Kod  pacijenata s lokalno uznapredovalim tumorom T4b primjenjuje se kemoterapija te potom eventualno kirurško liječenje ili radioterapija. Kod  pacijenata s diseminiranom bolešću provodi se  kemoterapija te potom radioterapije ili kirurško liječenje, ovisno o odgovoru na kemoterapiju.

U slučaju aktivnog i obilnog krvarenja iz tumora mjehura koje se ne može zaustaviti transuretralnom resekcijom tj. elektrokoagulacijom provodi se „salvage“ cistektomija neovisno o stadiju bolesti.

Parcijalna cistektomija provodi se ako je tumor povoljne lokalizacije i veličine za potpunu eksciziju nakon koje preostaje dovoljno stijenke da se drastično ne smanji kapacitet mjehura te  da se sačuva trigonum sa ureteralnim ušćima.

Obično se radi o solitarnom tumoru smještenom na svodu mjehura ili dijelu stražnje/lateralne stjenke ili ako se tumor nalazi unutar divertikla. Najznačajnija komplikacija je istjecanje  urina na mjestu zatvaranja mjehura što se tretira duljim ostavljanjem urinarnog katetera. Također može doći i do učestalog mokrenja zbog smanjenja kapaciteta mjehura.

Kada nije moguće učiniti parcijalnu cistektomiju indicira se radikalna cistektomija tj. odstranjenje cijelog mjehura sa prostatom kod  muškaraca i ostranjenjm uterusa, cerviksa, jajnika, jajovoda i dijela vagine kod  žena.

Ureteri se potom mogu svaki posebno izvesti na kožu – ureterokutanostoma ili se učini rekonstrukcija mokraćnog mjehura. Obično se koristi segment tankog crijeva ileuma. U zahvatu, prema Brickeru, na segment terminalnog ileuma („ileum conduit“) učini se prvo anastomoza oba uretera, zatim se cijeli segment ileuma izvede na kožu prednje trbušne stijenke (stoma) te se urin potom drenira u vrećicu. (2) U zahvatu, prema Hautmannu, od segmenta terminalnog ileuma oblikuje se „novi“ mjehur, učine se anastomoze s ureterima te se potom učini anastomoza na uretru uz prethodnu prezervaciju vanjskog sfinktera čime se čuva kontinencija. Prednost ove metode je što nema drenaže urina na „vrećicu“ na trbušnoj stijenci.  Postoji niz metoda koje se koriste za ostale dijelove probavnog sustava kao rezervoar za urin, no navedene metode su najčešće. Izbor metode ovisi o općem stanju i konstituciji pacijenta, pretpostavljenom daljnjem liječenju, lokalnom nalazu, eventualnim prethodnim zahvatima u trbušnoj šupljini.

Najčešće rane komplikacije navedenih postupaka su curenje urina na mjestu anastomoze, dehiscencija enteroenteralne anastomoze, infekcija rane, dehiscencija rane, sepsa, akutni pijelonefritis, ileus, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje iz konduita, ureteralna opstrukcija, a kasne metabolička acidoza, intestinalna opstrukcija, ureteralna opstrukcija, pijelonefritis, pojava urolitijaze, stenoza stome, stenoza konduita, parastomalna hernija.

Petogodišnje preživljenje nakon radikalne cistektomije ovisi o stadiju te je za T2,N0 70% do 80%, za T3, N0 40% do 50%, za T4, N0 25% do 30% za N+ (pozitivni limfni čvorovi) 15% do 20%.

Zaključak

Rak mokraćnog mjehura, pogotovo invazivni, i dalje postavlja mnoge izazove koje će liječnici u budućnosti morati riješiti kako bi se poboljšalo preživljavanje i kvaliteta života oboljelih.

Literatura

1. Boman H, Hedelin H, Jacobsson S, et al: Newly diagnosed bladder cancer: the relationship of initial symptoms, degree of microhematuria and tumor marker status. J rol. 2002;168(5):1955-9.

2. Bricker EM. Bladder substitution after pelvic evisceration. Surg Clin North Am. 1950;30(5):1511-21.

3. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR et al: The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol. 1998;;22(12):1435-48.

4. Grossfeld GD, Wolf JS Jr, Litwan MS et al: Asymptomatic microscopic hematuria in adults: summary of the AUA best practice policy recommendations. Am Fam Physician. 2001;63(6):1145-54.

5. Miyao N, Tsai YC, Lerner SP at al: Role of chromosome 9 in human bladder cancer. Cancer Res. 1993;53(17):4066-70.

6. Thompson I, Fair W: Occupational and environmental factors in bladder cancer. In: Chisolm GD, Fair WR (editors): Scientific Foundations of Urology, 2nd ed. Heinemann Medical Books, 1990.