Febrilna neutropenija

Kemoterapijom izazvana febrilna neutropenija je potencijalno fatalna komplikacija liječenja maligne bolesti. FN se razvija kod mijelosupresije, nerijetko bez posebnih znakova bolesti, osim temperature i smanjenog broja leukocita, a najčešće se komplicira infekcijama, koje mogu prerasti u sepsu.

Febrilna neutropenija definira se kao oralna temperatura viša od 38,5º C ili dva uzastopna očitanja temperature više od 38,0º u razmaku od 2 sata i ukupan broj neutrofila, ANC (engl. absolute neutrophile count ) manji od 0,5x10⁹/L ili očekivani pad ispod 0,5x10⁹/L.

Kemoterapijom izazvana febrilna neutorpenija je potencijalno fatalna komplikacija liječenja maligne bolesti. Febrilna neutorpenija se razvija kod mijelosupresije, nerijetko bez posebnih znakova bolesti, osim temperature i smanjenog broja leukocita. Takvo stanje najčešće se komplicira infekcijama, koje mogu prerasti u sepsu što predstavlja po život opasno stanje. Najčešće se javlja nakon primjene 1. ciklusa mijelosupresivne terapije. Intezitet (učestalost i ukupna doza) kemoterapije glavni je čimbenik koji treba uzeti u obzir prilikom procjene rizika za nastanak febrilne neutorpenije. Veća učestalost (dose density) kemoterapije ima znatno veće značenje od veće doze (dose intensity) u potencijalno uspješnom liječenju malignih bolesti. Rizik za nastanak febrilne neutorpenije u današnje vrijeme je povećan sve većom primjenom dose-dense kemoterapije kao i sve češćom primjenom taksana i biološke terapije u protokolima liječenja malignih bolesti.

Kemoterapijski protokoli s visokim rizikom (>20%) za nastanak febrilne neutorpenije u liječenju solidnih tumora, su primjerice, TAC (docetaksel, doksorubicin, ciklofosfamid) u liječenju karcinoma dojke, MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin, cisplatin) u liječenju karcinoma mokraćnog mjehura, VIP (etotozid, ifosamid, cisplatin) u liječenju karcinoma testisa, MAID (mesna, doksorubicin, ifosfamid, dakarbazin) u liječenju sarkoma mekih tkiva.

Febrilna neutropenija u bolesnika s tumorima glave i vrata liječenih kemoterapijom

Učestalost febrilne neutropenije kod bolesnika s tumorima glave i vrata kreće se od 5,2 do 20,0%.

Većina podataka o febrilnoj neutropeniji dostupno je iz studija provedenih u bolesnika s hematološkim malignomima, karcinomom pluća i karcinomom dojke koji su liječeni kemoterapijom. Literaturni podaci o učestalosti ferbilne neutropenije i utjecaju na liječenje bolesnika s tumorima glave i vrata su oskudni. Radi se isključivo o podacima iz kliničkih studija bolesnika s tumorima glave i vrata liječenih cisplatinom i taksanima, gdje je febrilna neutropenija evaluirana kao jedna od nastalih komplikacija liječenja. Prema dostupnim podacima, učestalost febrilne neutropenije kod ovih bolesnika kreće se od 5,2 do 20,0%.

U citotoksične kombinacije s visokim rizikom (>20%) za nastanak febrilne neutropenije ubraja se TIC (paklitaksel, ifosfamid, karboplatin) protokol. Primjena ove kombinacije citostatika indicirana je kod recidivirajućih i metastatskih tumora glave i vrata, kao i kod metastatskih tumora u limfne čvorove vrata bez poznatog primarnog sijela tumora (najčešće se radi o okultnim tumorima glave i vrata). U randomiziranoj studiji faze II, TREMPLIN, čak 24% bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom larinksa, koji su započeli liječenje indukcijskom terapijom TPF (docetaksel, cisplatin, 5-fluorouracil), ispali su iz studije zbog toksičnosti, prvenstveno febrilne neutropenije, a kod 4 od 153 liječena bolesnika uslijed toksičnosti, registrirana je smrt. Indukcijska kemoterapija TPF je u zemljama EU-a i SAD-a standard liječenja u slučaju kada se kemoterapija primjenjuje neoadjuvantno. Brojna ispitivanja bioloških lijekova koji se dodavaju kemoterapiji u liječenju tumora glave i vrata, po preliminarnim izvješćima, povećavaju rizik za nastanak febrilne neutropenije.

Za bolesnike s tumorima glave i vrata, liječene izvan kliničkih studija, s obzirom na slobodnije kriterije selekcije za liječenje kemoterapijom, učestalost febrilne neutropenije je predvidivo i viša od one registrirane u studijama. Sve češća primjena agresivnih kemoterapijskih protokola u liječenju lokalno uznapredovalih i metastatskih tumora glave i vrata, kao i mogućnost nastanka febrilne neutropenije, nalaže profilaktičku ili terapijsku primjenu granulocitnih čimbenika rasta G-SCF (engl. granulocyte-colony stimulating factor).

Primarna i sekundarna profilaksa febrilne neutropenije

Primarna profilaksa granulocitnim čimbenicima rasta značajno smanjuje pojavnost febrilne neutropenije, posljedičnih infekcija, odgađanje narednih kemoterapijskih ciklusa i smanjenje doze citotoksičnih lijekova. Sekundarna profilaksa indicirana je u slučaju kada je kod primjene prethodnih kemoterapijskih ciklusa nastalo stanje febrilne neutropenije.

Kao i kod drugih tumorskih sijela, tako i kod tumora glave i vrata, pri primjeni kemoterapije s visokim rizikom za nastanak febrilne neutropenije (preko 20%), preporučljiva je primarna profilaksa. Primarna profilaksa granulocitnim čimbenicima rasta značajno smanjuje pojavnost febrilne neutropenije, posljedičnih infekcija, odgađanje narednih kemoterapijskih ciklusa i smanjenje doze citotoksičnih lijekova. Primjenom G-SCF-a u primarnoj profilaksi, postiže se povećanje relativnog intenziteta doze, odgađa vrijeme do progresije bolesti TTP (eng. time to progression) i poboljšava ukupno preživljenje OS (engl. overall survival) liječenih bolesnika.

Sekundarna profilaksa indicirana je u slučaju kada je kod primjene prethodnih kemoterapijskih ciklusa nastalo stanje febrilne neutropenije, kada se zbog izjegavanja febrilne neutropenijea smanjuje doza citotoksičnih lijekova ili odgađa planirani kemoterapijski ciklus. Primarna i sekundarna profilaksa podrazumijeva primjenu G-SCF-a filgrastima ili pegfilgrastima (pegilirani filgrastim). 

Granulocitni čimbenici rasta G-SCF

Granulocitni čimbenici rasta G-SCF koriste se za smanjenje trajanja neutropenija i učestalosti febrilne neutropenije u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom zbog malignih bolesti.

Filgrastim i pegfilgrastim su rekombinantni G-CSF proizvedeni pomoću laboratorijskih sojeva E. coli.  Primjenjuju se u svrhu smanjenja trajanja neutropenija i učestalosti febrilne neutropenije u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom zbog malignih bolesti. Filgrastim se najvećim dijelom iz cirkulacije eliminira glomerularnom filtracijom i izlučuje urinom, a samo manjim dijelom vezanjem za G-SCF receptore u zrelim neutrofilima.

Pegfilgrastim je pegilirani oblik humanog rekombinantnog G-CSF analoga, filgrastima, koji nastaje pripajanjem 20 kDa polietilenglikolne (PEG) skupine na N-terminalni lanac filgrastima. Pegilacija povećava veličinu molekule, sprječava glomerularnu filtraciju i bubrežnu eliminaciju. Posljedica toga je vezanje na G-CSF receptor na staničnoj površini neutrofila i njihovih prekursora, endocitoza kompleksa faktor rasta-receptor i posljedična degradacija unutar stanice. Eliminacija pegfilgrastima odvija se uglavnom pomoću neutrofila, njegov poluživot je produljen (iznosi 15 do 80 sati, što je puno više u odnosu na roditeljski filgrastim, kojem poluživot iznosi 3-4 sata). Koncentracija pegfilgrastima u plazmi počinje padati tek nakon porasta broja leukocita, oporavka od stanja febrilne neutropenije i posljedične eliminacije pegfilgrastima.

Subkutanu primjenu filgrastima u dozi od 5 ug/kg/dnevno treba započeti 24 do 72 sata nakon zadnjeg dana kemoterapije te nastaviti do dostatnog/stabilnog oporavka ANC-a.

Pegfilgrastim se načešče primjenjuje jedan dan po završetku kemoterapijskog ciklusa,  subkutanom aplikacijom, jednokratno, u dozi od 100 ug/kg ili ukupnoj dozi od 6 mg.

Sargramostim je rekombinantni granulocitni makrofagni čimbenik rasta, GM-CSF (engl. recombinant granulocyte macrophage colony-stimulating factor), čiji se učinci na stimulaciju granulocita još uvijek ispituju u kliničkim studijama, i za sada nije dostupan na našem tržištu. 

Literatura

1. de Naurois J, Novitzky-Basso I, Gill MJ, Marti FM i sur. ESMO Guidelines Working Group. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 5:v252-6.

2. Takenaka Y, Cho H, Yamamoto M, Nakahara i sur. Incidence and predictors of febrile neutropenia during chemotherapy in patients with head and neck cancer. Support Care Cancer. 2013; 21(10):2861-8.

3. Link H. Supportive therapy in medical therapy of head and neck tumors. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2012;11:Doc01.

4. Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L i sur. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 2001;91:1316–23

5. Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F, Alfonsi M i sur. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol. 2013; 31(7):853-9. Erratum in: J Clin Oncol. 2013;31(13):1702

6. Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, Tishler R i sur. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(3):257-64.

7. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L i sur. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011;47:8–32.

8. Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014; 90(3):190-9.

9. NCCN Clinical Pratical Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Myeloid Growth Factors. Version 2.2014.