Pojam izvanbolnička pneumonija odnosi se na upalu pluća stečenu izvan bolnice i vodeći je uzrok smrtnosti od zaraznih bolesti u razvijenim zemljama. Okosnica liječenja CAP-a jest rana primjena empirijske antibiotske terapije. Izbor antibiotika ovisi o mogućem očekivanom uzročniku, komorbiditetima, težini kliničke slike, podacima o alergiji na pojedine skupine antibiotika, prevalenciji patogena i njihovoj rezistenciji.
Uvod
Pneumonija je akutna infekcija plućnog parenhima. Pojam izvanbolnička pneumonija, CAP (engl. Community-acquired pneumonia), odnosi se na upalu pluća stečenu izvan bolnice i vodeći je uzrok smrtnosti od zaraznih bolesti u razvijenim zemljama (1). Okosnica liječenja CAP-a jest rana primjena empirijske antibiotske terapije. Odgovarajuća empirijska antibiotska terapija ključna je za preživljavanje bolesnika s teškim CAP-om (2). Izbor antibiotika ovisi o mogućem očekivanom uzročniku, komorbiditetima, težini kliničke slike, podacima o alergiji na pojedine skupine antibiotika, prevalenciji patogena i njihovoj rezistenciji. Vrijedeće smjernice sugeriraju da empirijska antibiotska terapija treba biti primarno usmjerena na Streptococcus pneumoniae koji je vodeći uzročnik CAP-a (3 – 5). I dalje je u bolesnika s blagim i srednje teškim CAP-om otvoreno pitanje uvođenja dvojne empirijske terapije, kombinacije ß-laktama i makrolida u odnosu prema monoterapiji ß-laktamom (6). Dosadašnja istraživanja na tom području upućuju na to da bi makrolidi trebali biti sastavni dio dvojne empirijske antibiotske terapije u hospitaliziranih bolesnika i u svih bolesnika s pneumokoknom pneumonijom (7, 8). Antibiotike treba dati što prije, preporučljivo u prva četiri do šest sati. Prema novim istraživanjima, bolji ishod bolesti postiže se ako se antibiotik primijeni u prva četiri sata od prezentacije bolesnika (7, 9). Trajanje antibiotske terapije CAP-a zahtijeva individualan pristup koji ovisi o uzročniku upale, kliničkom odgovoru i ev. nastalim komplikacijama tijekom liječenja (10).
Za uspješan ishod CAP-a optimalna antibiotska terapija treba biti popraćena i potpornim (suportivnim) medicinskim postupcima poput nadoknade tekućine, korekcije elektrolita, kontrole aritmija, liječenja respiracijske insuficijencije, profilakse duboke venske tromboze i plućne embolije, prepoznavanja i liječenja ishemije miokarda, liječenja hiperglikemije i tako dalje. Unatoč učinkovitoj antibiotskoj terapiji CAP je još znatan zdravstveni problem. Radi poboljšanja ishoda CAP-a u novije se vrijeme istražuju i različiti imunomodulatorni lijekovi čija će se uspješnost, kao dodatne terapije antibioticima, tek pokazati (11).
Procjena težine bolesti
Važni koraci u liječenju izvanbolničkih pneumonija jesu njihovo rano otkrivanje i procjena stupnja težine bolesti. Temeljem njegove procjene odlučuje se o mjestu liječenja (dom, bolnica, jedinica intenzivnog liječenja), vrsti i putu primjene antibiotske terapije, stupnju praćenja vitalnih funkcija bolesnika i ostalih parametara koji pomažu pri procjeni kliničkog odgovora bolesnika na primijenjeno liječenje (3 − 5, 12). Radi olakšavanja procjene težine bolesti i rizika od smrtnog ishoda u bolesnika s CAP-om došlo je do razvoja različitih prognostičkih bodovnih sustava. Najčešće su u uporabi indeks procjene težine pneumonije putem PSI (engl. Pneumonia Severity Index) koji je predložilo Američko torakalno društvo, ATS (engl. American Thoracic Society) i CURB-65 koji je predložilo Britansko torakalno društvo, BTS (engl. British Thoracic Society). Oba bodovna sustava imaju dobru osjetljivost i specifičnost u predviđanju smrtnosti hospitaliziranih bolesnika s CAP-om, ali nisku osjetljivost i specifičnost u procjeni potrebe prijema u Jedinicu intenzivnog liječenja (JIL) (3). PSI se sastoji od 20 varijabla dobivenih temeljem nalaza kliničkog pregleda, prisutnosti komorbiditeta, laboratorijskih nalaza i demografskih podataka, a razdvaja bolesnike prema riziku od smrtnosti u pet klasa (13). Kompleksan je za izračunavanje i time neprikladan za svakodnevnu rutinsku kliničku praksu. CURB-65 je jednostavniji za svakodnevnu uporabu, a s pomoću njega dobro procjenjujemo stupanj težine bolesti.
Parametri za njegovo izračunavanje jesu: novonastala mentalna konfuzija, serumska razina ureje ≥ 7 mmol/L, frekvencija disanja ≥ 30/min, sistolički krvni tlak ≤ 90 mmHg ili dijastolički krvni tlak ≤ 60 mmHg i dob ≥ 65 godina (4). Zbroj pojedinih parametara rezultira 5-bodovnim sustavom s tri prognostičke kategorije. Prognostička kategorija 0 – 1 pretpostavlja nizak rizik od smrtnog ishoda (za razred 0 iznosi 0,7%, a za razred 1 3,2%). Kategorija 2 pretpostavlja srednji rizik od smrtnog ishoda (iznosi 13%), a kategorije 3 i više imaju visok rizik od smrtnog ishoda (razred 3 sa 17%, razred 4 s 41,5% i razred 5 s 57%). Bolesnici čija je težina bolesti ocijenjena kao 0 ili 1 mogu se liječiti izvanbolnički, oni s 2 i više bodova trebaju biti hospitalizirani, s tim da procijenjenu težinu bolesti kao 3 i više treba liječiti u jedinici intenzivnog liječenja (slika 1.). Noviji podaci upućuju na to da su CURB-65 i njegova pojednostavnjena inačica CRB-65 podjednako dobri za procjenu težine bolesti i predviđanje rizika od smrtnosti (9).
Načela antimikrobne terapije
Preporučena empirijska antibiotska terapija djelotvorna je u velikom postotku ambulantno liječenih bolesnika, stoga prema vrijedećim smjernicama, mikrobiološka analiza respiratornih uzoraka u ove skupine bolesnika nije potrebna. To je i najvažniji razlog zašto danas rijetko verificiramo uzročnika pneumonije. Preporučeno vrijeme početka liječenja jesu prva četiri do šest sati od postavljanja dijagnoze. Odgađanje antibiotskog liječenja duže od 8 sati udruženo je s povišenim hospitalnim mortalitetom (7, 14).
Liječenje je usmjereno prema mogućem očekivanom uzročniku, a utemeljeno na lokalnoj epidemiološkoj slici s obzirom na prevalenciju uzročnika i njihovu rezistenciju (3 – 5). Streptococcus pneumoniae najčešći je uzročnik CAP-a neovisno o životnoj dobi, u oko 27,3% slučajeva (15, 16). Drugi česti uzročnici uključuju Haemophilus influenzae u oko 12%, a takozvane atipične bakterije (uključujući Mycoplasma, Chlamydia i Legionella spp.) u 22% slučajeva (16). Ne smiju se zanemariti ni drugi mogući uzročnici CAP-a poput aerobnih i anaerobih bakterija iz orofaringealnog područja u sklopu aspiracijskih pneumonija te respiratorni virusi. U nekih se bolesnika kao uzročnici mogu izolirati i gram-negativne bakterije (Pseudomonas aeruginosa i Enterobacteriaceae). U rizične bolesnike ubrajamo one koji su u prethodna tri mjeseca liječeni antibiotskom terapijom, starije od 65 godina, prethodno hospitalizirane, liječene kortikosteroidima, imunosuprimirane ili bolesnike bilo s plućnim (bronhiektazije, KOPB…) i/ili drugim komorbiditetima (šećerna bolest, kronične bolesti srca i bubrega, alkoholizam...). U nekim se studijama pokazalo da su community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA), kao i influenca A (H1N1) sve češći uzročnici teškog CAP-a koji nalaže hospitalizaciju (17).
Uz procjenu mogućeg uzročnika pri odabiru empirijske terapije CAP-a treba imati u vidu i lokalnu rezistenciju pojedinih uzročnika na antibiotike. Rezistencija je velik problem pri odabiru antibiotika za empirijsko liječenje i varira prema geografskim regijama. S obzirom na to da je S. pneumoniae najčešći uzročnik CAP-a, procjena njegove rezistencije važna je za odabir empirijske terapije. Novije studije pokazuju da je rezistencija S. pneumoniae na penicilinske antibiotike u svijetu 21%, a na makrolide do 39% (18). U Republici Hrvatskoj rezistencija S. pneumoniae na penicilinske antibiotike za 2014. iznosi 23%, a na makrolide 34% (19). Također je česta i rezistencija M. pneumoniae na makrolide. Prema novijoj Kanadskoj studiji ona iznosi 12% (20). Podataka o rezistenciji M. pneumoniae u Republici Hrvatskoj zasad nema. Rezistencija S. pneumoniae na penicilinsku grupu antibiotika i makrolide u posljednje je vrijeme stabilna. Uvođenje konjugirane pneumokokne vakcine u djece smanjuje incidenciju invazivnih slučajeva rezistentnih na penicilin, međutim, infekcija serotipovima koji se ne nalaze u cjepivu u porastu je (16). Isto je tako važno pri odabiru empirijske antibiotske terapije procijeniti i faktore rizika od pneumokokne rezistencije. To su bolesnici koji su prethodna tri mjeseca liječeni beta-laktamima, makrolidima ili fluorokinolonima, imunosuprimirani, stariji od 65 godina i oni u kojih su prisutni drugi komorbiditeti te alkoholizam (3).
Izbor empirijske antibiotske terapije
Sva se respektabilna respiratorna i infektološka društva: ATS, BTS, Američko infektološko društvo, IDSA (engl. Infectious Diseases Society of America), Europsko respiratorno društvo, ERS (engl. European Respiratory Society) i Europsko društvo za kliničku mikrobiologiju i zarazne bolesti, ESCMID (engl. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) slažu da odabir empirijske antibiotske terapije za CAP treba biti temeljen na mogućem očekivanom uzročniku, individualnim faktorima rizika, farmakokinetici/farmakodinamici antibiotika, prethodnoj uporabi antibiotika, komorbiditetima, alergiji, prevalenciji patogena i njihovoj rezistenciji (3 – 5). Empirijska terapija treba biti primarno usmjerena na Streptococcus pneumoniae koji je vodeći uzročnik CAP-a. Izbor empirijske antibiotske terapije CAP-a i mjesta liječenja (ambulantno, hospitalno na bolničkim odjelima ili u jedinici intenzivnog liječenja) temelji se na procjeni stupnja težine bolesti.
Ambulantno liječenje CAP-a u mlađih bolesnika bez komorbiditeta, s blagom i srednje teškom pneumonijom, obično se provodi monoterapijom jednim peroralnim antibiotikom (tablica 1.). Smjernice ATS/IDSA, u tih bolesnika, naglašavaju potrebu empirijskog liječenja antibioticima koji djeluju i na atipične uzročnike CAP-a, a ERS/ESCMID i BTS takav pristup liječenju prihvaćaju kao mogućnost (9, 21). Također je u toj skupini oboljelih s CAP-om nejasna pozicija doksiciklina. Pojedine studije naglašavaju prednost uzimanja doksiciklina u bolesnika alergičnih na penicilinske antibiotike, a u odnosu prema makrolidima i respiratornim kinolonima (22). Prednosti navedenog lijeka jesu u sprječavanju širenja rezistencije pneumokoka na makrolide, zadovoljavajući učinak lijeka na atipične patogene i njegova učinkovitost poput makrolida i respiratornih kinolona.
Za ambulantno liječenje bolesnika s komorbiditetom ili s povišenim rizikom od infekcije s bakterijama rezistentnim na antibiotik, uključujući i rezistentni Streptococcus pneumoniae, DRSP (engl. Drug-Resistant Streptococcus Pneumoniae) i u onih hospitaliziranih na bolničkim odjelima smjernice sugeriraju primjenu kombinacije makrolida i beta-laktama ili monoterapiju respiratornim fluorokinolonom. Put primjene antibiotske terapije u bolesnika hospitaliziranih na bolničkim odjelima zavisi od procjene stupnja težine bolesti i specifičnosti samog bolesnika. Stajalište o dvojnoj antibiotskoj terapiji u tim skupinama bolesnika još nije jednoznačno prihvaćeno u stručnim društvima. Dosadašnji su podaci o primjeni monoterapije ß-laktamima u odnosu prema kombinaciji ß-laktama i makrolida kontroverzni (9). Naime, neki su autori zabrinuti zbog povišenoga kardiovaskularnog rizika u bolesnika koji primaju makrolide i razvoja rezistencije na makrolide i fluorokinolone (16). S druge strane, novije studije iz tog područja daju prednost kombiniranoj terapiji ß-laktamima i makrolidima u odnosu prema monoterapiji ß-laktamom. Bolesnici s CAP-om, hospitalizirani na bolničkim odjelima, liječeni kombiniranom antibiotskom terapijom postigli su raniju kliničku stabilizaciju i imali bolji ishod. Takav se ishod pripisuje baktericidnom učinku antibiotika i mogućem imunomodulatornom učinku makrolida (8, 23).
Bolesnici s teškom izvanbolničkom pneumonijom, smješteni u JIL, dobivaju antibiotsku terapiju intravenskim putem. Oni bez rizika od infekcije sa Pseudomonas aeruginosa ili MRSA trebaju dobiti kombinaciju potentnih antipneumokoknih beta-laktama (ceftriakson, cefotaksim, ceftarolin, ampicilin-sulbaktam) s makrolidom (azitromicin) ili respiratornim fluorokinolonom (levofloksacin ili moksifloksacin). Bolesnicima s povišenim rizikom od infekcije sa Pseudomonas aeruginosa, odnosno rezistentnim patogenima (KOPB, bronhiektazije, imunosuprimirani i oni koji često dobivaju antibiotike) i koji se liječe u JIL-u preporučuje se primjena kombinacije antipseudomonasnog ß-laktama (piperacilin-tazobaktam, imipenem, meropenem, cefepim) s antipseudomonasnim fluorokinolonom (ciprofloksacin ili visoke doze levofloksacina). U obzir dolazi i trojna kombinacija ß-laktama, aminoglikozida i azitromicina, odnosno respiratornog fluorokinolona (3, 10). Empirijska terapija vankomicinom parenteralno iv. trebala bi biti primijenjena u bolesnika sa sumnjom na izvanbolnički stečenu infekciju meticilin-rezistentnim Staphylococcus aureus, CA-MRSA. To su bolesnici s teškom kliničkom slikom (bolesnici s nekrotizirajućim ili kavitirajućim infiltratima ili empijemom). Alternativa vankomicinu jesu linezolid i teikoplanin. Linezolid ima prednost pred vankomicinom u bolesnika koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju. Bolesnici s CAP-om u kojih se sumnja na infekciju virusom influence ili kod kojih je potvrđena infekcija tim virusom trebali bi biti liječeni antivirusnom terapijom, a oni sa sumnjom na aspiracijsku pneumoniju terapijom za anaerobne uzročnike. Budući da je CAP i dalje velik zdravstveni problem, a uz to postoji i problem razvoja rezistentnih sojeva bakterija, u posljednje se vrijeme razvija nekoliko novih antibiotika, s obećavajućim rezultatima. To su antibiotici iz skupine cefalosporina, ketolida i kinolona (17). Ceftarolin, peta generacija parenteralnog cefalosporina, ima širok spektar učinkovitosti prema gram-pozitivnim i gram-negativnim patogenima i to je prvi odobreni cefalosporin s in vitro aktivnosti za infekcije MRSA-om. Ceftobiprol, cefalosporinski parenteralni antibiotik širokog spektra koji je učinkovit protiv tipičnih uzročnika CAP-a uključujući i MRSA. Cetromicin, novi oralni antibiotik iz skupine ketolida, koji su podskupina makrolida, za liječenje blagog do umjereno teškog CAP-a. Solitromicin iz skupine ketolida još u početnim fazama istraživanja. Nemonoksacin, novi nefluorirani kinolon, pokazuje aktivnost protiv uzročnika CAP-a, kao i prema DRSP-u. Zabofloksacin, fluorokinolonski antibiotik, u preliminarnim rezultatima za liječenje blagog do srednje teškog CAP-a.
Prelazak s intravenske terapije na oralnu
Intravenska se antibiotska terapija primijenjena u hospitaliziranih bolesnika s CAP-om nakon određenog vremena može prebaciti na peroralnu. Većina je tih bolesnika s povoljnim kliničkim tijekom bolesti (40 – 60%) sposobna za prebacivanje na oralnu antibiotsku terapiju (tzv. switch to oral therapy) nakon dva do tri dana liječenja. Točno vrijeme za prelazak na peroralnu antibiotsku terapiju još nije usuglašeno. Opće je prihvaćeno da, prije prelaska na peroralnu terapiju, mora biti zadovoljena klinička stabilnost bolesnika, povlačenje akutnih respiracijskih znakova, sposobnost peroralnog uzimanja lijekova, normalno funkcioniranje gastrointestinalnog sustava i smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi (tablica 2.) (24). Antibiotici izbora za prelazak s intravenske terapije na oralnu isti su oni kojima je bolesnik već liječen, a ako parenteralno primijenjen antibiotik nema oralni oblik, može se zamijeniti antibiotikom iz iste klase lijekova. Bolesnici koji su liječeni kombinacijom makrolida i beta-laktama, kod kojih je prisutan rizični čimbenik od DRSP-a trebali bi rabiti visoke doze beta-laktama tijekom cijelog vremena liječenja, a bolesnici bez rizika od infekcije DRSP-om uobičajene doze beta-laktama. Alternativa ovim lijekovima je makrolid kod bolesnika bez rizičnog čimbenika za DRSP.
Trajanje antibiotske terapije
Trajanje bi antibiotske terapije, prema europskim smjernicama, trebalo biti jednako ili kraće od osam dana u bolesnika koji odgovaraju na početnu antibiotsku terapiju (24, 25). Kraće trajanje liječenja, short course therapy, ima prednosti u odnosu prema produljenomu liječenju, long term therapy. Tako se smanjuje rizik od razvoja rezistentnih bakterija, rizik od razvoja nuspojava poput gastrointestinalnih tegoba uzrokovanih s Clostridium difficile, a smanjuje se i rizik od nazofaringealnog kliconoštva S. pneumoniae rezistentnim na penicilin. Prema posljednjim smjernicama IDSA/ATS liječenje CAP-a trebalo bi trajati najmanje pet dana, a prije prestanka terapije bolesnici bi trebali biti afebrilni 48 – 72 sata i klinički stabilni. U bolesnika kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora na inicijalnu antibiotsku terapiju, koji imaju bakteriemiju, izvanplućne infekcije ili nekrotizirajuću pneumoniju trajanje liječenja može biti produženo (25). Svakako duljinu liječenja treba prilagoditi svakom bolesniku individualno s obzirom na klinički odgovor i prisutnost komplikacija.
Pomoć u donošenju odluke kada i koliko dugo liječiti CAP antibioticima te razlikovanje bakterijskih infekcija od virusnih ili neinfektivnih bolesti kao što je srčano popuštanje može biti i određivanje serumske razine biomarkera. U vezi s tim pitanjem najviše obećava prokalcitonin (PCT). PCT je marker koji olakšava identifikaciju sistemske bakterijske infekcije za koju je visoko osjetljiv i koji je koristan u ranoj diferencijaciji od drugih neinfektivnih bolesti (npr. srčano popuštanje). Jednako je tako koristan kao dobar vodič kroz liječenje antibiotskom terapijom pri donošenju odluke kada započeti, intenzivirati ili prekinuti liječenje, što u konačnici smanjuje troškove liječenja i nuspojave. Vrijednosti PCT-a niže od 0,25 trebale bi biti cut-off vrijednost za ukidanje antibiotske terapije (26).
Potporne i pomoćne terapijske mjere u CAP-u
Da bismo poboljšali ishod CAP-a, potrebno je, uz osnovno antibiotsko liječenje, primijeniti i ostale dostupne potporne mjere. To uključuje nadoknadu tekućina i elektrolita, liječenje hipoksije, korigiranje aritmije, liječenje respiracijske insuficijencije (uključujući prepoznavanje retencije CO2), profilaksu duboke venske tromboze i plućne embolije, prepoznavanje i liječenje ishemije miokarda i liječenje hiperglikemije i anemije.
Sve je veći broj studija usmjeren na istraživanje mogućih pomoćnih terapijskih mjera koje bi poboljšale imunosnu reakciju organizma i time poboljšale učinkovitost samih antibiotika u liječenju CAP-a (11). Uporaba kortikosteroida u liječenju CAP-a još je prijeporna. Iako se zna da je njihov osnovni učinak antiinflamatoran i imunosupresivan, kortikosteroidi poboljšavaju komponente imunosnog sustava organizma poput ekspresije receptora sličnog Tollu na nekim stanicama i povećanje razine surfaktanta uključujući kolektine i surfaktantni protein A i D. Dosadašnja istraživanja upućuju na to da uporaba kortikosteroida u liječenju bolesnika s teškim CAP-om ipak poboljšava ishod bolesti (11). Isto se tako provode intenzivna istraživanja o imunomodulatornom utjecaju makrolida koji djeluju na promjenu funkcije leukocita, ekspresiju citokina, apoptozu i proizvodnju sluzi. Bolesnici kojima su u antibiotsku terapiju uključeni i makrolidi imaju bolji ishod CAP-a (27). Inhibitori prostaglandina (indometacin i acetilsalicilna kiselina) poboljšavaju izmjenu plinova u hipoksičnih bolesnika tako što inhibiraju pulmonalnu vazokonstrikciju induciranu hipoksijom. Za aktivator proteina C (drotrekogin alfa), imunoglobuline, statine, antikoagulantnu terapiju te stimulirajući faktor granulocita nije dokazana dobrobit u liječenju CAP-a (11).
Zaključak
Izvanbolničke pneumonije vodeći su uzrok smrtnosti od infekcija u razvijenim zemljama. Unatoč moćnim antibioticima i primjeni dodatne i potporne terapije terapijski su izazov i u 21. stoljeću, a važan razlog toga jest sve veća pojava rezistentnih mikrobioloških uzročnika. Kada započeti antibiotsku terapiju, kako pravilno odabrati odgovarajuću terapiju i duljinu njezine primjene svakodnevna su pitanja kliničara koji se susreću s liječenjem CAP-a. Inicijalni koraci u pravilnom odabiru liječenja jesu procjena težine bolesti i promptno uvođenje empirijske antibiotske terapije. Odabir te terapije temeljen je prema najvjerojatnijim lokalnim mogućim uzročnicima, procjeni faktora rizika i komorbiditeta i prema faktorima rizika od postojanja antimikrobne rezistencije pojedinih patogena. Dobar vodič kroz liječenje antibiotskom terapijom, osim kliničke procjene stabilnosti bolesnika, može biti i određivanje serumske razine biomarkera (personalizirano liječenje). Procjena duljine antibiotskog liječenja i vremena prelaska s intravenske terapije na peroralnu važna je i radi smanjenja pojave rezistentnih patogena, nuspojava antibiotskog liječenja, trajanja hospitalizacije i troškova liječenja. Iako su antibiotici okosnica liječenja CAP-a, terapijske mogućnosti usmjerene imunosnoj reakciji domaćina još su nedovoljno istražene i pružaju veliku nadu u budućnosti za poboljšanje ishoda u liječenju CAP-a. Razvoj nekoliko novih antibiotika iz skupine cefalosporina, ketolida i kinolona također za sada pokazuje obećavajuće rezultate.
Literatura
1. World Health Organization. Pneumonia. Fact sheet N° 331. Dostupno na: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/en/. Datum pristupa: 14. 3. 2015.
2. Vallés J, Rello J, Ochagavía A, Garnacho J, Alcalá MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003;123:1615−24.
3. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A i sur. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44suppl 2:27−72.
4. Lim WS, Baudouin SV, George RC i sur. Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 2009;64(suppl 3):iii1−55. doi: 10.1136/thx.2009.121434.
5. Woodhead M, Blasi F, Ewing S i sur. Joint Taskforce of European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections-full version. Clin Microbiol Infect 2011;17suppl 6:1−59.
6. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia: Diagnosis and management of community-acquired pneumonia in adults. NICE guidelines, 2014. Dostupno na: https://www.nice.org.uk/guidance/cg191. Datum pristupa: 14. 3. 2015.
7. Gattarelo S, Borgatta B, Sole-Violan J i sur. Investigators Cls. Decrease in mortality in severe community-acquired pneumococcal pneumonia: impact of improving antibiotic strategies (2000–2013). Chest 2014;146:22−31. doi: 10.1378/chest.13-1531.
8. Garin N, Genne D, Carballo S i sur. Beta-lactam monotherapy vs beta-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. JAMA Intern Med 2014;174:1894−1901. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.4887.
9. Carbonara S, Monno L, Longo B, Angarano G. Community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2009;15:261−73. doi: 10.1097/MCP.0b013e3283287c3f.
10. Remington B, Sligl IW. Community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2014;20:215−24. doi: 10.1097/MCP.0000000000000052.
11. Wunderink RG, Mandell L. Adjunctive therapy in community-acquired pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2012;33(3):311−8. doi: 10.1055/s-0032-1315643.
12. Waterer G, Bennett L. Improving outcomes from community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2015;21:219−25. doi: 10.1097/MCP.0000000000000155.
13. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM i sur. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336:243−50.
14. Bordon J, Aliberti S, Duvvuri P i sur. Early administration on the first antimicrobials should be considered a marker of optimal care of patients with community-acquired pneumonia rather than a predictor of outcomes. Int J Infect Dis 2013;17:e293−e298. doi: 10.1016/j.ijid.2012.09.021.
15. Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012;67:71−79. doi: 10.1136/thx.2009.129502.
16. Prina E, Ranzani OT, Torres A. Community-acquired pneumonia. Lancet 2015;386:1097−108. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60733-4.
17. Viasus D, Garcia-Vidal C, Carratala J. Advances in Antibiotic therapy for community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2013;19:209−15. doi: 10.1097/MCP.0b013e32835f1c0b.
18. Pfaller MA, Farrell DJ, Sader HS, Jones RN. AWARE Ceftaroline Surveillance Program (2008–2010): trends in resistance patterns among Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States. Clin Infect Dis 2012;55suppl 3:187−93. doi: 10.1093/cid/cis561.
19. Tambić Andrašević A, Tambić T, Katalinić-Janković V, Payerl Pal M, Bukovski S, Butić I, Šoprek S. Akademija medicinskih znanosti Hrvatske, Klinika za infektivne bolesti „Fran Mihaljević“ i Hrvatsko društvo za kliničku mikrobiologiju Hrvatskoga liječničkog zbora. Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2014. g. Monografija. Zagreb, 2015.
20. Eshaghi A, Memari N, Tang P i sur. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in humans, Ontario, Canada, 2010–2011. Emerg Infect Dis 2013;19:1525−7. doi: 10.3201/eid1909.121466.
21. Irfan M, Farooqi J, Hasan R. Community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2013;9:198−208. doi: 10.1097/MCP.0b013e32835f1d12.
22. Ludlam HA, Enoch DA. Doxycycline or moxifloxacin for the management of community-acquired pneumonia in UK? Int Antimicrob Agents 2008;32:101−5. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2008.02.003.
23. Postma DF, van Werkhofen CH, van Elden LJ i sur. Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults. N Engl J Med 2015;372:1312−23. doi: 10.1056/NEJMoa1406330.
24. Aliberti S, Giuliani F, Ramirez J, Blasi F. How to choose the duration of antibiotic therapy in patients with pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2015;28:177−84. doi: 10.1097/QCO.0000000000000140.
25. Scalera N, File TM Jr. How long we treat community-acquired pneumonia? Curr Opin Infect Dis 2007;20:177−81.
26. Schuetz P, Litke A, Albrich WC, Mueller B. Blood biomarkers for personalized treatment and patient management decision in community-acquired pneumonia. Curr Opin Infec Dis. 2013;26:159−67. doi: 10.1097/QCO.0b013e32835d0bec.
27. Muler-Redetzky H, Lienau J, Suttorp N, Witzenrath M. Therapeutic strategies in pneumonia: going beyond antibiotics. Eur Respir Rev. 2015 Sep;24(137):516−24. doi: 10.1183/16000617.0034-2015.
