Uvod

Liječenje boli u djece specifično je zbog anatomskih i fizioloških razlika između djece i odraslih. Djetinjstvo je razdoblje izrazitog rasta i razvoja, gdje osim tjelesnog sazrijevanja dolazi do velikih promjena u kognitivnom i psihološkom razvoju, čemu treba posvetiti posebnu pozornost.

Iako se smatra da su bolni kronični sindromi uglavnom vezani za odrasle, i u dječjoj dobi susrećemo se s različitim tipovima boli – akutnom i kroničnom, malignog i nemalignog podrijetla, nocicepcijskom, somatskom i visceralnom te neuropatskom boli. I dok je akutnu bol (uzrokovanu traumom, upalnim procesima, različitim dijagnostičkim postupcima, operacijskim liječenjem) lako prepoznati i odmah djelovati, prepoznavanje i liječenje kronične boli u dječjoj je dobi kompliciranije.

Akutna bol odgovor je na traumu ili upalu i ima zaštitnu ulogu važnu za preživljavanje. Praćena je hiperaktivnošću autonomnoga živčanog sustava, hormonalnim, metaboličkim i imunosnim odgovorom, lako se prepoznaje i liječi.

Kroničnom boli smatra se bol koja traje duže vrijeme, nema zaštitnu ulogu važnu za preživljavanje, postaje bolest sama po sebi. Dužim trajanjem boli nastaje prilagodba autonomnoga živčanog sustava, nema objektivnih pokazatelja boli, ali se ponašanje bolesnika mijenja. U dječjoj dobi javljaju se poremećaji spavanja i hranjenja, nezainteresiranost za igru i vršnjake. U kronifikaciju boli uključeni su patofiziološki mehanizmi periferne i centralne senzitizacije.

Kronična bol može biti malignog podrijetla, često s neuropatskom komponentom te nemalignog – kronične boli u djece zasigurno su rjeđe nego u odraslih, ali postoje, poput kronične glavobolje migrenske ili tenzijske, recidivirajućih boli u trbuhu, boli u kostima i zglobovima bilo imunosnog, reumatskog ili posttraumatskog podrijetla (1–3).

Podaci o incidenciji akutne i kronične boli u djece su rijetki, jer su epidemiološka istraživanja u dječjoj dobi teška zbog razlika koje postoje u ispitivanim grupama od novorođenačke dobi do adolescenata, s obzirom na sazrijevanje, kognitivni, emocionalni, fizički i psihološki razvoj.

Prema jednom istraživanju incidencija maligne boli u djece sa solidnim tumorima pri postavljanju dijagnoze iznosi 71,5%. Prema vrstama tumora incidencija boli u djece oboljele od abdominalnih tumora iznosi 64,6%, od mišićno-koštanih tumora 83,5%, a od tumora SŽS-a 67%. Incidencija boli prema tipovima boli pokazala je da incidencija somatske boli iznosi 47,2%, incidencija visceralne boli 12,2%, a incidencija neuropatske boli 5,2% (4, 5).

Uzmemo li u obzir definiciju boli Međunarodnog udruženja za ispitivanje boli (IASP) (bol je subjektivno neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo), jasno je da se doživljaj, osobitosti i intenzitet boli teško prenose drugima, što je najizrazitije u dječjoj dobi. Jer, da bi se bol opisala drugima, potrebne su znatne kognitivne sposobnosti, kao i sposobnost verbalizacije, koje su tek u razvoju u ranom djetinjstvu.

Stoga je prvi problem u djece prepoznavanje boli, mjerenje intenziteta – kvantifikacija, a opis kvalitativnih svojstava (tupa, mukla, probadajuća, poput struje, uboda noža, pritiska itd.) puno je zahtjevniji, potrebne su već razvijene kognitivne sposobnosti. Kvalitativna procjena boli djeteta obuhvaća lokalizaciju, širenje boli, trajanje boli, faktore koji pojačavaju i faktore koji ublažavaju bol te karakter boli – opis svojstava boli (6, 7).

Za mjerenje intenziteta akutne boli postoji mnogo skala, a za kroničnu bol u djece puno manje (npr. Douleur Enfant Gustave Roussy – DEGR Scale) i komplicirane su za svakodnevnu uporabu.

Prepoznavanje boli u djece

Iskazivanje boli različito je prema stupnju kognitivnog razvoja djeteta i razvoju govora te je važno bol u djeteta prepoznati da bi se mogla aktivno liječiti. Za procjenu uspješnosti liječenja boli potrebno je i određivanje intenziteta boli, s pomoću različitih ljestvica prilagođenih dobi djeteta. Dječje iskazivanje boli mijenja se s dobi (tablica 1.).

Mnoge ljestvice procjene boli u djece temelje se na promjenama ponašanja djeteta i na promjenama u fiziološkim pokazateljima boli (jednodimenzionalne skale) te na njihovoj kombinaciji (multidimenzionalne). Najbolje je kad dijete sámo može procijeniti intenzitet boli te se u predškolskoj i školskoj dobi upotrebljavaju skale za samoprocjenu boli – numeričke i vizualno-analogne (VAS) (8–10).

Fiziološki pokazatelji boli jesu ubrzanje pulsa i disanja, znojenje, porast sistoličkoga krvnog tlaka, a promjene ponašanja najčešće plač, grimase, dodirivanje bolnog područja, odbijanje hrane, nespavanje (tablica 2.).

Tako je CHEOPS (Children’s Hospital of Eastern Ontario Pain Scale) nastala za poslijeoperacijsku bol djece od jedne do sedam godina života. Šest parametara ocjenjuje se od 0 do 3 boda: plač, izraz lica, verbalni izričaj, položaj tijela, dodirivanje rane, položaj nogu.

FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) ljestvica je predviđena za djecu u dobi od 2 mjeseca do 7 godina, prvobitno zamišljena za mjerenje intenziteta poslijeoperacijske boli. Pet parametara boduje se od 0 do 2 boda – izraz lica, položaj nožica, aktivnost, plač, utješljivost (tablica 3.).

Najbolje je kada dijete sámo može procijeniti intenzitet boli; stoga se ljestvice za samoprocjenu boli uobičajeno rabe od 5 godina života djeteta kada kognitivni razvoj omogućava da ono razumije princip vizualno-analogne skale. Vizualno-analogna skala (VAS) sastoji se od horizontalne linije od 10 cm, razmaci od 1 cm označavaju intenzitet boli od 0 (bezbolno) do 10 (najjača bol koju dijete može zamisliti).

Školska djeca koriste se numeričkim skalama od 0 do 10 ili od 0 do 100, a mogu i ispunjavati kompliciranije upitnike o boli, gdje se određuju ne samo intenzitet nego i kvaliteta, lokalizacija, širenje boli, raspoloženje djeteta kao što su McGill-Melzackov ili Pediatric Pain Questionnaire.

Kroničnu bol teže je prepoznati jer se neki tipični znakovi akutne boli kao ubrzanje pulsa i disanja, porast krvnog tlaka, izraz lica, znojenje s vremenom gube. Očituje se samo promijenjenim ponašanjem djeteta, nezainteresiranošću, dijete miruje, teže se koncentrira i ima teškoća s hranjenjem i spavanjem te se u procjeni boli treba osloniti na iskustvo roditelja koji najbolje poznaju svoje dijete.

 

Nakon dobi od 4 do 5 godina dijete se može koristiti vizualno-analognom skalom (VAS) koja se sastoji od pet shematskih lica, od nasmiješenog do uplakanog, zatim intenziteta crvene boje (što je intenzivnija crvena boja, to je jača bol) i numeričke skale od 0 do 10 za školsku djecu (slika 1.).

Razvoj anatomskog supstrata provođenja boli počinje rano tijekom intrauterinog života; prvi se nociceptori pojavljuju u području usta i lica već u 7. tjednu trudnoće, a do 20. tjedna obuhvaćaju cijelo tijelo. Istodobno se razvijaju i funkcionalni refleksni krugovi kralježnične moždine. Viši moždani putovi obuhvaćaju spinotalamički put, koji se razvija oko 20. tjedna i postaje potpuno mijeliniziran do 29. tjedna te talamokortikalne putove, koji počinju urašćivati u somatosenzorni korteks između 22. i 26. tjedna trudnoće. To znači da su nakon 26. tjedna gestacije u fetusa razvijeni neuroanatomski putovi provođenja boli (tablica 4.).

No, silazni inhibicijski putovi modulacije boli od kore velikog mozga do stražnjih rogova kralježnične moždine u novorođenčeta su nezreli i sazrijevaju do sredine dojenačke dobi. Inhibicijski putovi u kojima su medijatori glicin, noradrenalin i serotonin razvijaju se kasnije od ekscitacijskih s medijatorima glutamatom i tvari P. Može se zaključiti da je u novorođenčeta znatno veća osjetljivost na štetne podražaje i intenzitet boli, što je vidljivo i iz intenzivnog i generaliziranog odgovora na bol, popraćenog burnim hormonalnim i metaboličkim odgovorom (11).

Bol je svjestan doživljaj, dok je nocicepcija neurofiziološki proces provođenja boli od periferije do kore velikog mozga. Kortikalni mehanizmi sazrijevaju u novorođenačkoj i ranoj dojenačkoj dobi. Impulsi izazvani bolnim podražajima obrađuju se u supkortikalnim strukturama, poput hipotalamo-hipofiznog sustava, bazalnih ganglija i moždanog debla koje su odgovorne za podsvjesno doživljavanje boli te autonomne hormonalne reakcije na bol. Bolni podražaji, iako na supkortikalnoj razini, mogu ostaviti duboke i trajne posljedice poput slabije motorike, poremećaja ponašanja, hiperaktivnosti, poremećaja pažnje i teškoća u učenju. Treba napomenuti da su u novorođenčadi i dojenčadi inhibitorni putovi nedovoljno razvijeni, tek sazrijevaju te su stoga mala djeca osjetljivija na bol i zbog plasticiteta mozga podložnija kronifikaciji boli.

 

Prema neurofiziološkim mehanizmima bol se dijeli na nocicepcijsku i neuropatsku bol.

Nocicepcijska bol obuhvaća somatsku i visceralnu bol.

Somatska bol može biti površinska, kutana, oštra, dobro ograničena, koja se brzo prenosi A-δ-vlaknima ili duboka, somatska bol iz potpornih tkiva, koju sporije provode C-vlakna.

Visceralna bol nastaje podražajem simpatički inerviranih unutrašnjih organa, može biti kontinuirana kod solidnih organa ili intermitentna, tipa kolika, zbog opstrukcije ili ishemije šupljih visceralnih organa. Visceralna bol slabo je lokalizirana, mukla, praćena autonomnim simptomima kao što su mučnina, povraćanje, bljedilo, oznojenost, hipotenzija.

Specifičnost visceralne boli je takozvana odražena bol (referred pain) koja nastaje preklapanjem aferentnih vlakana iz visceralnih i somatskih dermatoma, najčešće C-vlakana u lamini I i lamini V stražnjih rogova kralježnične moždine. Aferentna vlakna prenose bolni podražaj od perifernih visceralnih receptora putem simpatičkih i parasimpatičkih vlakana (12).

Neuropatska bol izazvana je lezijom ili disfunkcijom somatosenzornoga živčanog sustava. Mehanizmi koji izazivaju neuropatsku bol kombinacija su upalnih, ishemijskih, infiltrativnih i kompresijskih mehanizama. U dječjoj dobi povezuje se s malignom boli, ali može biti drugih uzroka, u obzir dolaze bolesti vezivnog tkiva, toksičnost lijekova, zračenja, infekcije, Guillain-Barréov sindrom, infarkti, ishemije, tumori, apscesi kralježnične moždine i mozga pa razlikujemo perifernu i centralnu neuropatsku bol (13).

Neuropatska je bol praćena promijenjenim osjetom, disestezijama poput žarenja, pečenja, mravinjanja, paroksizmalna je poput struje, što manja djeca teško opisuju. Dijagnoza neuropatske boli u dječjoj dobi najčešće se postavlja na temelju kliničke slike, izraženih simptoma alodinije – boli izazvane nebolnim podražajem i hiperalgezije – pojačanog odgovora na bolni podražaj, a rjeđe invazivnim pretragama kojima se procjenjuje oštećenost živaca (EMNG – elektromioneurografija, SSEP – somatosenzorni evocirani potencijali, QST – kvantitativno senzorno testiranje, MR – magnetna rezonancija, PET – pozitronska emisijska tomografija).

MEHANIZMI KRONIFIKACIJE BOLI jesu periferna i centralna senzitizacija. Periferna senzitizacija sniženje je praga podražljivosti perifernih receptora – nociceptora koji postaju osjetljivi na podražaje nižeg intenziteta zbog velike količine medijatora u okolini.

Centralna senzitizacija pojačana je podražljivost WDR neurona (wide-dynamic range – neuroni širokoga dinamičnog raspona) u stražnjim rogovima kralježnične moždine. Dugotrajni bolni podražaji dovode do fizioloških, ali i strukturnih promjena, pojačane ekspresije gena ranog odgovora, koji dovode do promjena u količini i tipu neuropeptida u postsinaptičkim stanicama te podupiru patološko širenje impulsa (14).

Hormonalni, metabolički i imunosni odgovor na bol

Hormonalni odgovor djeteta na bol postoji vrlo rano, već u novorođenačkoj dobi. Očituje se u porastu plazmatske koncentracije hormona stresa kao što su kortizol, kateholamini, antidiuretski hormon, aldosteron, glukagon i smanjenju lučenja inzulina. Taj hormonalni odgovor pokreće kaskadu metaboličkih reakcija poput glikogenolize, neoglukogeneze, lipolize, koje dovode do hiperglikemije i metaboličke acidoze. Neliječena akutna bol može izazvati metaboličke posljedice kao katabolizam, kardiovaskularne kao hipertenziju, tahikardiju, ishemiju miokarda, hiperkoagulabilnost, plućne posljedice zbog smanjenja ventilacije i stvaranja atelektaza, plućnu hipertenziju, zatim gastrointestinalnu disfunkciju, psihološki distres, nesanicu te naposljetku kronične boli zbog periferne i centralne senzitizacije.

Imunosni odgovor na bol – poznato je da trauma dovodi do supresije imunosnog odgovora, najviše djelujući na celularni imunitet, smanjujući aktivnost NK (natural killer) limfocita, koji su veliki granulirani citotoksični limfociti čija je funkcija uništavanje virusa, parazita i tumorskih stanica. Istodobno se povećava proizvodnja proinflamacijskih citokina IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α koji imaju ulogu u nastanku neuropatske boli.

 

Kronična bol u dječjoj dobi dijeli se prema nastanku na bol malignog i nemalignog podrijetla.

Maligna je bol stanje kad tumorski proces izravno uzrokuje bol, pritiskom na susjedne strukture, direktnom invazijom na tkiva, infiltracijom živčanih spletova i neizravno lučenjem upalnih i drugih medijatora. Tumor proizvodi i secernira medijatore koji aktiviraju i senzitiziraju primarne polimodalne nociceptore. Nociceptori su podraženi molekulama iz oštećenih stanica, citokinima, prostaglandinima, protonima, vodikovim i kalijevim ionima kao u paraneoplastičkom sindromu i u sindromu lize tumora. Dugotrajnim podraživanjem javit će se mehanizmi periferne i centralne senzitizacije te bol postaje kronična. I samo liječenje malignih bolesti kirurškim zahvatima, kemoterapijom i radioterapijom može dovesti do oštećenja tkiva i razvitka neuropatske boli (15–17).

 

Nemaligna kronična bol javlja se u djetinjstvu, smanjuje kvalitetu života djeteta, koje ne može izvršavati školske obveze i sudjelovati u izvanškolskim aktivnostima te se javlja i socijalna izoliranost djeteta. Najčešće su u pitanju glavobolje, migrenske ili tenzijske, zatim recidivirajuća bol u trbuhu te boli u zglobovima i kralježnici. Muskuloskeletna bol često se smatra „bolima rasta kostiju“, javlja se kasno navečer, noću, može probuditi dijete iz sna, bilateralna je, no treba provesti osnovnu dijagnostiku (rendgenogram) uz specijalistički pregled da bismo bili sigurni da nije posrijedi tumorska bolest. Glavobolje zahtijevaju opsežnu neuropedijatrijsku obradu (neurološki pregled, EEG, TCCD, CT i/ili MR mozga), liječe se medikamentima, a odličan uspjeh postižu nemedikamentne metode liječenja poput TENS-a i akupunkture.

 

Recidivirajućim bolima u trbuhu često se ne nađe organski uzrok, mogući su funkcionalni poremećaji rada crijeva, a u adolescentica česte su boli u maloj zdjelici, koje nisu obvezatno povezane s hormonalnim promjenama. Kad govorimo o rekurentnim bolima u dječjoj dobi, najčešće mislimo na recidivne boli u trbuhu. Hrvatsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu donijelo je dijagnostičke kriterije. Funkcionalni uzroci boli pojavljuju se u ¾ djece, to znači da nisu izazvani ni anatomskim abnormalnostima ni upalama, a ni oštećenjima tkiva. Prema Rimskim kriterijima III (18) u bolne funkcionalne poremećaje gastrointestinalnog sustava ubrajaju se funkcionalne dispepsije, sindrom iritabilnog crijeva, abdominalne migrene i sindrom funkcionalne abdominalne boli. Sinonim za funkcionalne boli često jesu psihogene boli. Terapija je u manjoj mjeri medikamentna, više psihološka, dijetetski režim prehrane, fizikalna terapija. Djeca nerijetko rješavaju emotivne probleme pretvarajući psihogenu bol u fizičku (bol u trbuhu, glavobolje).

Funkcionalne boli u dječjoj dobi obuhvaćaju i glavobolje. Uobičajena je podjela glavobolja na primarne i sekundarne. Sekundarne imaju poznati uzrok, tumor, arteriovensku malformaciju, kontuziju, dok su primarne glavobolje funkcionalne, migrenske ili tenzijske. Postoje razlikovni kriteriji koji pomažu uvrštavanju ovih glavobolja dječje dobi u skupinu tenzijskih ili migrenskih. Tenzijske se često nazivaju i psihogenima. Liječenje obuhvaća razne psihološke metode, biofeedback, promjene prehrambenih navika, ritma spavanja.

Akutna bol u djece povezana je s akutnim upalnim bolestima, traumom, kirurškim zahvatima, dijagnostičkim postupcima te se mora predvidjeti i liječiti posebice u hitnom prijmu, na pedijatrijskim i kirurškim odjelima i u Jedinici intenzivnog liječenja.

Proceduralna bol česta je u dječjoj dobi i djeca se najviše boje baš nje. Za postavljanje dijagnoze bolesti potrebne su invazivne pretrage, od uzimanja uzoraka venske i arterijske krvi, aspirata i brisova, lumbalne punkcije, kateterizacija mjehura do biopsija tkiva. Ti se postupci mogu provoditi uz lokalnu anesteziju, analgosedaciju pa sve do opće anestezije.

Iznimno je važno da liječnik upozna dijete i roditelje s postupkom koji će se provesti, jednostavnim i razumljivim rječnikom. Ne smije se umanjivati djetetov strah i bol i obećavati bezbolnost postupaka za koje znamo da su bolni. Uz analgeziju često je potrebna anksioliza i sedacija djeteta, a izbor sedativa i analgetika prilagođava se vrsti i trajanju zahvata, dobi djeteta i njegovu općem stanju.

Kod liječenja boli u hitnom prijmu izbor analgetika i sedativa mora biti prilagođen intenzitetu boli, opsežnosti i trajanju zahvata te daljnjem postupku s djetetom – ide li dijete poslije primljene pomoći kući ili ostaje hospitalizirano. Zbog različitih bolnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka u hitnom prijmu uz analgeziju treba često osigurati anksiolizu i sedaciju djeteta. Na svim mjestima gdje se provode analgezija i sedacija mora postojati obvezatni minimalni neinvazivni monitoring vitalnih funkcija, kao i oprema za resuscitaciju djece (19).

Analgezija za kirurške zahvate temelji se na principima preemptivne i multimodalne analgezije. Preemptivno znači primijeniti analgetik prije početka zahvata, a multimodalno rabiti više analgetika koji djeluju na raznim mjestima na putu provođenja boli. Možda je bolja uporaba termina preventivna analgezija – analgezija počinje prije, provodi se tijekom i nastavlja poslije kirurškog zahvata.

Službe za liječenje akutne boli (APS – Acute Pain Service) znatno poboljšavaju kvalitetu liječenja poslijeoperacijske boli, što je posebno važno na dječjim kirurškim odjelima.

Postoji više modela organizacije APS-a čiji temelj čine anesteziolozi zbog poznavanja farmakologije analgetika, poznavanja putova provođenja boli te vještina kojima vladaju poput centralnih i perifernih živčanih blokova.

Najviše je u uporabi švedski model organizacije APS-a autora N. Rawala (Nurse based, anesthesiologists supervised) temeljen na medicinskim sestrama koje obilaze kirurške odjele, provjeravaju uspješnost primijenjene analgezije, kod djece skalama primjerenima za dob i stupanj kognitivnog razvoja, prate nuspojave analgetika i moguće komplikacije te obavještavaju liječnika člana APS tima. Djelovanjem službe za liječenje poslijeoperacijske boli dokazane su manje poslijeoperacijske komplikacije, kardiovaskularne, respiratorne (atelektaze), GI (stresni ulkusi), endokrine i metaboličke (negativna bilanca dušika, intolerancija glukoze, edemi), poremećaj koagulacije, imunosni – depresija RES-a te sprječavanje kronifikacije boli (20).

Liječenje boli u jedinicama intenzivnog liječenja (JIL) obuhvaća poslijeoperacijsku ili posttraumatsku analgeziju te analgeziju za razne invazivne postupke, kao i za umjetnu ventilaciju, uz sedaciju. Analgezija u JIL-u najčešće je intravenska putem kontinuirane infuzije ili s pomoću PCA (patient controlled analgesia – analgezija kojom upravlja sam bolesnik) perfuzora. Ostali oblici analgezije jesu epiduralna gdje se kontinuirano ili u bolusima primjenjuje mješavina lokalnog anestetika levobupivakaina i opioida, najčešće fentanila te s pomoću elastomerne pumpe i katetera koji se implantira u operacijski rez (ON-Q Pain buster) (21).

Farmakološke specifičnosti analgetske terapije u djece

Zbog nepoznavanja farmakokinetike i farmakodinamike lijekova u dječjoj dobi česte su pogreške u primjeni analgetika, koji se daju u preniskim dozama i prevelikim razmacima te često neodgovarajućim putem, na primjer intramuskularno.

Djetinjstvo je period u kojem dolazi do maturacije organa, do sazrijevanja enzima, receptora, medijatora boli. Postoje razlike prema odraslima u anatomskim odnosima, u strukturi i fiziologiji pojedinih organa koji su važni za metabolizam i izlučivanje lijekova.

Farmakokinetiku čine apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijeka. Velike su razlike u distribuciji lijeka u novorođenčeta, dojenčeta i većeg djeteta. Općenito treba zapamtiti da je volumen raspodjele lijeka veći nego kod odraslih. Na volumen raspodjele lijeka (Vd) utječu promjene u udjelu masnog tkiva, promjene u udjelu vode i njezine raspodjele, niža koncentracija proteina i njihov manji afinitet za vezanje lijeka te samim time viša koncentracija nevezanog lijeka u plazmi. Tako je pri rođenju razina serumskih albumina 75 – 80% vrijednosti u odraslih, dok razina alfa-1 kiseloga glikoproteina iznosi 50% koncentracije u odraslih. Za metabolizam lijekova važni su promjene u aktivnosti enzima povezane s dobi i genski polimorfizam. Kompleks enzima koji su uključeni u metabolizam lijekova sazrijeva različitom brzinom u djece. Mnogi lijekovi prolaze fazu I biotransformacije sistemom enzima citokrom p450. Važne genske porodice ovih izoenzima jesu CYP1, CYP2, CYP3 čiji enzimi maturiraju različitom brzinom kod djece, a postoji i individualna varijabilnost.

Ontogenomika je nova znanost koja proučava razvoj ključnih tjelesnih enzima vezan uz kronološku dob djeteta; ti enzimi stvaraju varijabilnost u farmakokinetici i farmakodinamici. Ontogeneza enzima CYP3A4 (koji metabolizira paracetamol, kodein, diazepam) sazrijeva sporije od CYP2D6 (oksikodon, tramadol). Među čimbenicima koji utječu na individualni odgovor na lijekove jesu i varijacije gena (polimorfizam) koji kodira enzime uključene u metabolizam te mijenja koncentraciju lijekova. Genska predispozicija za analgetski odgovor u cijelosti je ispitana za oksikodon, čija metabolička konverzija s CYP2D6 pretvara oksikodon u aktivni metabolit. Prema CYP2D6 pacijenti se dijele u 4 fenotipa, s obzirom na kombinaciju alela u genotipu: slab metabolizator; srednji; ekstenzivni; ultrabrzi metabolizator te će takav biti i analgetski učinak oksikodona.

Za eliminaciju lijekova glavni put izlučivanja razgradnih produkata jesu bubrezi. Od 1. do 5. mj. života brzina je glomerularne filtracije 20 – 40% vrijednosti odraslih, a s 8 mj. života djeteta jednaka kao kod odrasle osobe.

Nocicepcijski su putovi u funkciji nakon rođenja, u djeteta se zbivaju strukturne i funkcionalne promjene na razini transmitera, u distribuciji receptora; sve utječe na bolni podražaj i na odgovor na analgetik, odnosno na farmakodinamiku analgetika.

Farmakološko liječenje boli

Za medikamentno liječenje boli u dječjoj dobi rabe se periferno i centralno djelujući analgetici, lokalni anestetici i adjuvantna terapija. Nakon procjene intenziteta boli primjenjuje se analgetik odgovarajuće jačine i trajanja djelovanja, i to pravim putem, u pravim razmacima i u pravoj dozi.

Putove primjene analgetika najbolje je prilagoditi svakomu malom bolesniku pojedinačno. Najjednostavniji je peroralni put, analgetici su u obliku tableta, kapi, sirupa. U situacijama kada je peroralni put nemoguć, kao što je rani poslijeoperacijski tijek, najbolji je intravenski put zbog moguće titracije lijeka. Rektalni je put starijoj djeci neugodan, a resorpcija je nepouzdana. Supkutani je, kao i intramuskularni, bolan, a intramuskularni treba svakako izbjegavati zbog bolnosti i sporije apsorpcije lijeka posebno u traumatskim stanjima te zbog nemogućnosti titracije analgetika.

Vrijeme primjene znači u pravilnim razmacima da se postigne efektivna koncentracija analgetika, a ne prema potrebi. Prava se doza određuje prema dobi i prema tjelesnoj masi djeteta (22).

Za bol slabijeg intenziteta rabe se paracetamol i nesteroidni protuupalni lijekovi poput diklofenaka ili ibuprofena. Put primjene je peroralni i rektalni, rjeđe intravenski (23, 24).

Paracetamol je analgetik i antipiretik u širokoj uporabi u pedijatrijskoj populaciji. Postoji u obliku ampula za intravensku primjenu, sirupa, tableta i supozitorija. Djeluje inhibirajući ciklooksigenazu u SŽS-u, ne izaziva inhibiciju agregacije trombocita i nema protuupalnog djelovanja. Antipiretički djeluje preko hipotalamičkoga termoregulacijskog centra. Doze ovise o putu primjene lijeka, tako pri peroralnoj primjeni doza iznosi 10 – 20 mg/kg; pri rektalnoj primjeni 40 mg/kg svakih 6 – 8 sati, s ponovljenim dozama od 15 do 20 mg/kg do maksimalne doze od 90 mg/kg/dan, u novorođenčadi 60 mg/kg/dan.

Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju analgetsko, antipiretsko i protuupalno djelovanje. U dječjoj dobi najviše se rabe ibuprofen i diklofenak u obliku sirupa, tableta i supozitorija. Djeluju perifernom inhibicijom enzima ciklooksigenaze i koče sintezu prostaglandina, medijatora upale i boli. Moguće nuspojave nesteroidnih protuupalnih lijekova jesu disfunkcija trombocita, akutno bubrežno zatajenje i gastrointestinalno krvarenje.

Ibuprofen postoji u obliku sirupa, tableta i supozitorija. Može se rabiti za preemptivnu analgeziju kao dio premedikacije te kao dio multimodalnog liječenja. Efektivna je doza ibuprofena od 5 do 10 mg/kg per os svakih 8 h, maksimalna je dnevna doza 40 mg/kg.

Diklofenak u dječjoj dobi najviše se upotrebljava u obliku supozitorija, za poslijeoperacijsku analgeziju kada dijete ne može uzimati lijekove per os. Primjenjuje se preemptivno, prije kirurškog zahvata. Preporučena doza diklofenaka od 1 mg/kg ponavlja se svakih 8 h.

Za bol srednjeg intenziteta najviše je u uporabi tramadol koji se proizvodi u obliku ampula za intravensku, intramuskularnu i supkutanu primjenu te kapsula, kapi i supozitorija. Otopina ima koncentraciju od 100 mg/ml, a čepići od 100 mg. Ne preporučuje se za djecu mlađu od godine dana. Tramadol je centralno djelujući analgetik, sa slabim vezanjem za opioidne µ-receptore i inhibitor je ponovnog prihvata noradrenalina i serotonina. Analgetsko djelovanje tramadola odgovara 1/10 djelovanja morfina, uz manje sedacije i respiratorne depresije. Česta je nuspojava mučnina te se primjenjuje u kombinaciji s antiemeticima (tablica 5.).

Jaka bol liječi se opioidima peroralno ili intravenski, najbolje kontinuirano putem infuzije ili preko PCA pumpe. Opioidi postižu svoj analgetski učinak vezanjem za opioidne receptore u mozgu, moždanom deblu i leđnoj moždini. Izazivaju depresiju ventilacije ovisno o primijenjenoj dozi jer smanjuju osjetljivost respiratornog centra moždanog debla na hiperkarbiju i hipoksiju. Dijete na terapiji opioidima mora biti adekvatno monitorirano (22).

Prije primjene opioida treba predvidjeti nuspojave kao što su opstipacija, svrbež kože, retencija mokraće, mučnina i povraćanje. Svrbež kože liječimo antihistaminicima, mučninu i povraćanje metoklopramidom i ondansetronom, opstipaciju laktulozom, retenciju urina kateterizacijom, depresiju disanja opioidnim antagonistima – naloksonom i naltreksonom. Antagonist nalokson antagonizira sedativni, respiratornodepresivni i analgetski učinak opijata. Brzo se metabolizira i mora se primjenjivati intravenski jer peroralnu primjenu slijedi brza ekstrakcija prvog prolaza lijeka kroz jetru.

S morfinom se uspoređuju djelovanja opioida metadona, fentanila, alfentanila, sufentanila i ostalih.

U akutnoj boli morfin treba titrirati pazeći na cirkulirajući volumen jer zbog periferne vazodilatacije i zadržavanja krvi u venama morfin može dovesti do hipotenzije.

Doza je morfina 0,1 do 0,15 mg/kg iv., uz titraciju i polaganu primjenu tijekom nekoliko minuta. Infuzijom se primjenjuje u dozi od 0,01 do 0,04 mg/kg/h.

Opioidi se najčešće rabe u liječenju maligne boli, gdje se osim kratkodjelujućeg i dugodjelujućeg morfina upotrebljavaju transdermalni pripravci fentanila i buprenorfina. S pomoću titracije kratkodjelujućim morfinom izračuna se potrebna dnevna doza dugodjelujućega koji se primjenjuje peroralno svakih 12 h. Zahvaljujući transdermalnim pripravcima koji djeluju tri ili četiri dana omogućena je veća mobilnost malih pacijenata te lakši boravak kod kuće.

Liječenje maligne boli djece uobičajeno je prema trostupanjskoj analgetičkoj ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije, gdje su na prvoj stubi periferno djelujući analgetici, na drugoj tramadol i kodein, na trećoj opioidi za jaku bol, uz adjuvantnu terapiju. U posljednje se vrijeme sve više upotrebljava termin „analgetski lift“ kojim se odmah prelazi na treću stubu, ako to stanje bolesnika i intenzitet boli zahtijevaju.

Pri primjeni opioida važna je titracija, rotacija – mijenjanje puta primjene radi smanjenja toksičnih nuspojava i razvoja tolerancije, zatim konverzija – zamjena jednog opioida drugime kad moramo dobro poznavati ekvianalgetske doze opioida (tablica 6.). Kod pojave tolerancije na opioid treba uzeti u obzir mogućnost progresije bolesti.

Adjuvantna terapija rabi se na svakoj stubi primjene analgetika, čine je najčešće benzodiazepini (midazolam, diazepam), antiepileptici (gabapentin, karbamazepin), kortikosteroidi (prednison, deksametazon) te antidepresivi.

U liječenju boli djece, akutne u poslijeoperacijskom tijeku, ali i kronične sve je više u uporabi regionalna analgezija. Ta analgezija (anestezija) dijeli se na subarahnoidalnu (spinalnu), epiduralnu, periferne blokove živaca, lokalnu i intravensku regionalnu (IVRA).

Specifičnost dječje dobi kombinacija je plitke opće anestezije i regionalne, na primjer kaudalnog bloka, epiduralne kateterske analgezije te regionalnih blokova perifernih živaca i živčanih spletova. Naime, za postavljanje bloka potrebna je suradnja djeteta, imobilnost, što je nemoguće postići u manje djece. No, dok se prije govorilo o opasnostima od dviju vrsta anestezije – opće i regionalne, sad se sve više govori o prednostima, posebice otkad se većina postupaka radi pod ultrazvučnom kontrolom.

Primjena UZ-a pri blokadi perifernih živaca ili živčanih spletova smanjuje mogućnost komplikacija, oštećenje živaca ili intravaskularnu primjenu lokalnog anestetika, a omogućuje točnu lokalizaciju igle te primjenu nižih doza u neposrednu blizinu živca koji želimo blokirati.

Kaudalni blok je tehnika koja se jednostavno izvodi u plitkoj općoj anesteziji ili sedaciji, primjerena je za operacije do razine pupka i osigurava poslijeoperacijsku analgeziju u trajanju od nekoliko sati. Lumbalna i torakalna epiduralna analgezija primjerene su za velike abdominalne i torakalne operacije, postavlja se kateter na koji se tijekom 72 h poslije operacije primjenjuju lokalni anestetik i opioidni analgetik te se postiže odlična poslijeoperacijska analgezija. Prednosti su – smanjen stresni odgovor na operaciju, manja respiratorna depresija postoperativno, bolja respiratorna funkcija kod torakalnih i velikih abdominalnih operacija, manje mučnine i brža uspostava peristaltike, brži oporavak, manja učestalost plućnih komplikacija, manja učestalost duboke venske tromboze, smanjena učestalost kronične boli, smanjena učestalost fantomske boli i neuropatske boli zbog preemptivne primjene lokalnog anestetika (25, 26).

Tehnika blokiranja perifernih živaca i živčanih spletova danas se sve više primjenjuje i u djece, za liječenje boli uzrokovane traumom, kirurškim zahvatom, za poslijeoperacijsku analgeziju i liječenje kroničnih boli (tablica 7.). Periferni nervni blokovi praktički su bez komplikacija, posebice ako se izvode pod ultrazvučnom kontrolom. Najčešće su komplikacije neuspostavljanje bloka, infekcija, ozljeda perifernog živca, toksičnost lokalnog anestetika. Anatomija živaca u djece (malen promjer živaca, malena udaljenost između Ranvierovih čvorova) omogućava uporabu velikih volumena i niskih koncentracija lokalnih anestetika.

Lokalni anestetici mogu se primjenjivati topikalno, za infiltraciju i putem perifernih i centralnih neuroaksijalnih blokova.

Za kontrolu proceduralne boli primjenjuju se lokalni anestetici koji djeluju topikalno na intaktnu kožu poput kreme EMLA i lidokainskoga gela za zahvate na sluznicama.

Krema EMLA eutektična je mješavina lokalnih anestetika: 2,5%-tnog prilokaina i 2,5%-tnog lidokaina, koja djeluje kroz intaktnu kožu, treba je primijeniti 40 do 60 min prije zahvata, najbolje s okluzivnim zavojem. Rabi se za manje kirurške zahvate, postavljanje venskog puta, lumbalnu punkciju. U novorođenčadi se zbog nezrelosti jetrenih enzima, primjene na relativno većoj površini kože i/ili duljeg izlaganja prilokainu može razviti methemoglobinemija.

Novi lokalni anestetici poput ropivakaina i levobupivakaina obećavaju manju kardiotoksičnost i toksičnost za SŽS te manju motornu blokadu.

Levobupivakain je S-enantiomer racemne forme bupivakaina; slična mu je potencija kao kod bupivakaina, ali je manje toksičan. On je zbog svojega dugotrajnog učinka najčešće u uporabi u dječjoj anesteziji jer osigurava dugotrajnu poslijeoperacijsku analgeziju. Učinak nastupa za 10 – 15 minuta i traje do 8 h. Najviša dopuštena doza je 2 – 2,5 mg/kg.

Predoziranje ili nehotična intravenska aplikacija lokalnih anestetika dovode do kardijalnih aritmija i konvulzija, zato obvezatno mora postojati oprema za reanimaciju na mjestima gdje se primjenjuje lokalna anestezija.

Nefarmakološke metode liječenja boli

Nefarmakološke metode liječenja boli obuhvaćaju psihološke metode, komplementarne metode kao što su akupunktura i laser te neinvazivne stimulacijske metode poput TENS-a.

Psihološke metode pripreme djeteta na bolni dijagnostički ili terapijski zahvat

Da bi se smanjila tjeskoba djeteta prije operacije ili bolnoga dijagnostičkog postupka, dijete treba pripremiti ovisno o njegovoj dobi i kognitivnom razvoju. Važno je obavještavanje o bolnom postupku jednostavnim i razumljivim riječima, što smanjuje tjeskobu djeteta (i roditelja). Zatim se rabe postupci skretanja pažnje djeteta pričanjem priča, pjevanjem, igranjem omiljenom igračkom te buđenja mašte uz pomoć muzike, videoigrica i kompjutorskih igrica. Postupci opuštanja, relaksacije s pomoću dubokog disanja, puhanja mjehurića sapunice, opuštanja pojedinih mišićnih grupa.

Kod veće djece i ponovljenih bolnih zahvata kao što je, npr., tijekom liječenja od malignih bolesti, moguće je naučiti dijete metodama autogenog treninga i biofeedbacka.

 

TENS (transkutana elektroneurostimulacija) jest primjena slabih električnih impulsa preko elektroda na koži koje se postavljaju na bolna mjesta, na „okidačke (trigger) točke“ i na akupunkturne točke. Pri primjeni se moraju osjetiti ugodne parestezije poput mravinjanja. Mehanizam djelovanja TENS-a jest stimulacija A-ß-vlakana iz mehanoreceptora niskog praga podražljivosti koji preko interneurona zaustavljaju bolne impulse iz nemijeliniziranih C-vlakana u stražnjim rogovima kralježnične moždine (prema teoriji vrata Melzacka i Walla). Aktiviraju se i silazni inhibicijski putovi, endogeni opioidi, a i neopioidi (GABA) mogu biti involvirani u analgeziju induciranu TENS-om. Indikacije za primjenu TENS-a jesu reumatske boli (tendinitisi, RA, osteoartritisi, fibromialgija), fantomska bol, neuralgije, glavobolje tenzijskog tipa.

 

Za uporabu biostimulativnog lasera male jakosti, Ga-Al-As, s kontinuiranim i pulsnim načinom rada indikacije su muskuloskeletne boli, posttraumatske, reumatske, izvanzglobne boli poput tendinitisa, epikondilitisa.

Laser treba primjenjivati najmanjom snagom i najkraće vrijeme da se postigne željeni analgetski učinak, uz obvezatnu zaštitu očiju.

Mehanizam djelovanja lasera je hiperpolarizacija membrane živčane stanice, s pomoću selektivnog zatvaranja Na+ kanalića, stimulacija enzimskih procesa u stanici, pojačava se produkcija antiinflamatornih tvari, vazodilatacija, protuupalno i antiedemsko djelovanje.

Akupunktura je dio tradicionalne kineske medicine, koja se primjenjuje više od 3000 godina. Bazira se na konceptu jedinstva suprotnosti Yina i Yanga i životne energije Qi koja teče kroz 14 meridijana. Meridijani su s više od 360 akupunkturnih točaka povezani s površinom tijela te preko tih točaka s pomoću iglica, lasera, struje, moksibustije djelujemo na meridijane i protok energije. Postoje centralne, periferne te bolne ah-shi točke. Zapadna medicina objašnjava djelovanje akupunkture antinocicepcijskim mehanizmima u kralježničnoj moždini te silaznim inhibicijskim putovima na supraspinalnoj razini koji zaustavljaju ulaz bolnih impulsa u supstanciju gelatinozu. Medijatori uključeni u akupunkturnu analgeziju jesu beta-endorfini i serotonin. MR studije su pokazale aktivaciju periakveduktalne sive tvari kod primjene akupunkture. Indikacije za primjenu su glavobolje, migrenske i tenzijske, fibromialgije, mišićno-koštane boli, neuropatske, neuralgije (27).

Zaključak

Liječenje boli djece specifično je zbog anatomskih, fizioloških i psiholoških razlika koje postoje između djece i odraslih. Da bismo bol u dječjoj dobi mogli uspješno liječiti, treba je prepoznati i kvantificirati.

Znajući da u dječjoj dobi postoje akutna i kronična, maligna i nemaligna, nocicepcijska i neuropatska bol, uzimajući u obzir principe preventivne i multimodalne analgezije, koji uz farmakološke metode rabe i nefarmakološke postupke poput psihološkog liječenja boli, liječenje boli u dječjoj dobi mora biti uspješno. Jer, neodgovarajuće liječenje boli u tom vulnerabilnom periodu sazrijevanja može ostaviti dugoročne posljedice u psihofizičkom razvoju djeteta.

Literatura

1.         Schechter N, Berde C, Yaster M (ur.). Pain in Infants, Children and Adolescents, 2. izd. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2003.

2.         Goldschneider KR, Mancuso TJ, Berde CB. Pain and its management in children. U: Bonica’s Management of Pain. 3. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

3.         Turk DC, Okifuji A. Pain terms and taxonomies of pain. U: Loeser JD, Butler SH, Chapman CR, Turk DC i sur. (ur.). Bonica’s Management of Pain. 3. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001;17–25.

4.         Kogler Majerić V, Fingler M, Butković D. Klasifikacija i epidemiologija boli u: M. Jukić, V. Majerić Kogler, M. Fingler. „Bol – uzroci i liječenje“. Medicinska naklada Zagreb, 2010.

5.         Butković D. „Učestalost i osobitosti boli djece sa solidnim malignim tumorima“ (disertacija), Zagreb, Hrvatska: Sveučilište u Zagrebu; 2011.

6.         American Academy of Pediatrics, Committee on Psychosocial Aspects of Child and Family Health, American Pain Society, Task Force on Pain in Infants, Children and Adolescents. The assessment and management of acute pain in infants, children and adolescents. Pediatrics 2001;108:793–97.

7.         Franck LS, Greenberg CS, Stevens B. Pain assessment in infants and children. Ped Clin North Am 2000; 47:487—512.

8.         Blount RC, Loiselle LA. Behavioural assessment of paediatric pain. Pain Res Manag 2009;14:47–52.

9.         Merkel SI, Voepel-Lewis T, Shayevitz JR, Malviya S. The FLACC. A behavioural scale for scoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs 1997;23:293–7.

10.       Bijur PE, Silver W, Gallagher EJ. Reliability of the visual analog scale for measurement of acute pain. Acad Emerg Med 2001;8:1153–7.

11.       Loizzo A, Loizzo S, Capasso A. Neurobiology of pain in children; an overview. Open Biochem J 2009;3:2418–25.

12.       Cervero F, Laird JMA. Visceral pain. The Lancet 1999;353:2145–8.

13.       Ingelmo PM, Fumagalli R. Neuropathic pain in children. Minerva Anesthesiol 2004;70:393–8.

14.       Shipton EA, Tait B. Flagging the pain: preventing the burden of chronic pain by identifying and treating risk factors in acute pain. Eur J Anaesthesiol 2005;22:405–12.

15.       Bruera ED, Portenoy RK (ur). Cancer pain: Assessment and Management. 2. izd. New York: Cambridge University Press; 2009.

16.       Collins JJ, Berde CB. Cancer pain in children. U: Bruera ED, Portenoy RK (ur). Cancer pain: Assessment and Management. 2. izd. Cambridge University Press, 2009; 343–63.

17.       Collins JJ, Weisman SJ. Management of Pain in Childhood Cancer. U: Schechter N, Berde C, Yaster M, ur. Pain in Infants, Children and Adolescents, 2. izd., Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2003;517–20.

18.       Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D i sur. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130:1527–37.

19.       Butković D. Liječenje boli. U J. Meštrović i suradnici: „Hitna stanja u pedijatriji“. Medicinska naklada Zagreb, 2011., str. 653—66.

20.       Rawal N. Organization, function and implementation of acute pain service. Anesthesiol Clin North America 2005;23:211–25.

21.       Ong CKS, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg 2005;100:757–73.

22.       Zempsky WT, Schechter NL. What’s new in the management of pain in children. Pediatr Rev 2003;24:337–47.

23.       Berde CB, Sethna NF. Analgesics for the treatment of pain in children. N Engl J Med 2002,347:1094–103.

24.       McDonald AJ, Cooper MG. Patient-controlled analgesia: an appropriate method of pain control in children. Paediatr Drugs 2001;3:273–84.

25.       Brown TC, Eyres RL, McDougall RJ. Local and regional anaesthesia in children. Br J Anaesth 1999;83:65–77.

26.       Ivani G. Paediatric Regional Anaesthesia. Firenze: Società Editrice Europea 2001.

27.       Ferković M, Topalović M. Akupunktura. Zagreb, Školska knjiga 1982.