Uvod

Zahvaljujući dosadašnjim otkrićima i današnjim terapijskim mogućnostima, kvaliteta života oboljelih od Parkinsonove bolesti znatno je poboljšana, a život s ovom bolesti produljen.

Parkinsonova je bolest iza Alzheimerove bolesti drua najčešća kronična progresivna neurodegenerativna bolest. Nakon prvog opisa bolesti dr. Jamesa Parkinsona 1817. godine u eseju o „drhtavoj paralizi“ (An Essay on the Shaking Palsy) naše znanje i razumijevanje te bolesti povećali su se na svim poljima – od genetike, patologije, patofiziologije, dijagnostike i liječenja (1). Davno je okarakterizirana da nastaje samo zbog propadanja stanica tzv. crne tvari  i nedostatka dopamina koji je bitan za kontrolu pokreta pa su kretnje sporije, te da poznati motorički simptomi nastaju kada propadne 50 – 70% tih stanica. Sada se zna da je Parkinsonova bolest heterogena, puno kompleksnija, s motoričkim i nemotoričkim simptomima, prodromalnom fazom, rizičnim faktorima, zahvaćenim širim neuroanatomskim područjem, različitim neurotransmiterima i nakupinama proteina, kao i mogućnostima liječenja te je samim time veći izazov u vođenju i svakodnevnoj praksi. Danas vidimo puno više „naličja“ ove bolesti nego što je to opisao dr. Parkinson premda je u mnogome dobro prikazao njezine osnovne simptome. Iako se još ne zna uzrok bolesti i nema izlječenja, zahvaljujući dosadašnjim otkrićima i današnjim terapijskim mogućnostima, kvaliteta života znatno je poboljšana, a život s ovom bolesti produljen (2).

Epidemiologija

Procjenjuje se da Parkinsonova bolest oko 1,5% ljudi pogađa u dobi od 60 godina, a 3% u dobi od 80 i više godina. Zahvaća i mlađu dobnu skupinu, čak 10% slučajeva nastaje u dobi mlađoj od 50 godina. Godišnja incidencija Parkinsonove bolesti jest od 5 do 35 na 100.000 pojedinaca, a globalna prevalencija iznosi 0,3% i raste s dobi. Zna se da i incidencija i prevalencija kod Parkinsonove bolesti rastu s dobi. Muškarci imaju 1,5 puta viši rizik od obolijevanja nego žene. Prosječna je dob pojavljivanja Parkinsonove bolesti 58 – 60 godina. Procjenjuje se da u svijetu ima od 7 do 10 milijuna oboljelih (3 – 6).

Etiologija/patologija/patofiziologija

Rizik od bolesti još povisuju: dob, ruralna sredina, izloženost bunarskoj vodi, pesticidima, virusima, ozljedama glave, introvertiranost, stidljivost, pedantnost, opsesivnost i depresivnost, uporaba beta-blokatora, poljoprivredna zanimanja, a snizuju: svakodnevna fizička aktivnost, kava, čaj, uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova, uporaba blokatora Ca kanala i pušenje.

Etiologija ove neurodegenerativne bolesti još nije poznata. Pretpostavlja se da je važan utjecaj različitih kombinacija genskih i okolišnih čimbenika. Osobe s pozitivnom anamnezom za Parkinsonovu bolest imaju dvaput viši rizik od razvoja bolesti. U posljednje vrijeme više se piše o češćim traumama glave kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti nego kod ostale populacije. Čak se govori o četiri puta višem riziku od razvoja Parkinsonove bolesti kod ljudi koji su imali barem jednu traumu glave nego u onih koji ju nisu uopće imali. Rizik od bolesti još povisuju: dob, ruralna sredina, izloženost bunarskoj vodi, pesticidima, virusima, ozljedama glave, introvertiranost, stidljivost, pedantnost, opsesivnost i depresivnost, uporaba beta-blokatora, poljoprivredna zanimanja, a snizuju: svakodnevna fizička aktivnost, kava, čaj, uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova, uporaba blokatora Ca kanala i pušenje (7).

Simptomi se razlikuju od osobe do osobe, kao i njihova pojavnost i brzina napredovanja. Zahvaljujući mapiranju gena za Parkinsonovu bolest, pokazalo se da je to različita skupina bolesti povezana sa spektrom kliničkih i patoloških promjena. Popis mutacija koje uzrokuju monogenski tip Parkinsonove bolesti stalno raste, kao i broj gena povezanih s kompleksnim fenotipom što uključuje parkinsonizam. Počevši od alfa-sinukleinskoga gena (SNCA), koji je zadužen za protein alfa-sinuklein, preko najčešćih kinaza 2 bogatih ponavljanim slijedom leucina (engl. Leucine-rich repeat kinase 2 – LRRK2) i gena parkina (PARK2) do mutacije glukocerebrozidaze (GBA) koja je znatan rizični faktor i kodira beta-glukocerebrozidazu, lizosomski enzim što je deficitaran u Gaucherovoj bolesti (8 – 10). Genski se oblici viđaju u malom postotku oboljelih od Parkinsonove bolesti u našoj svakodnevnoj praksi pa nisu dio rutinske dijagnostičke obrade (posebno ne u Hrvatskoj), a trebali bi biti, barem u bolesnika kod kojih postoji sumnja na mogući genski uzrok (pozitivna obiteljska anamneza, rani nastanak, specifična klinička obilježja na početku i sl.). Za sada gensko testiranje nema direktni utjecaj na terapi- ju, ali se možemo nadati tome u budućnosti (11, 12).

Glavna patološka osobina Parkinsonove bolesti jest degeneracija dopaminergičkih neurona  supstancije  nigre,  koja  dovodi i do degeneracije strijatuma i putamena. Smatra se da nedostatak dopamina dovodi do neravnoteže ekscitacijskih i inhibicijskih putova, kao i neurotransmitera. Citoplazmatska eozinofilna inkluzijska tjelešca, tzv. Lewyjeva tjelešca, koja se sastoje od proteina alfa-sinukleina, obilježje su propadanja dopaminergičkih stanica u Parkinsonovoj bolesti. Stoga ta bolest zajedno s multiplom sistemskom atrofijom   i demencijom s Lewyjevim tjelešcima spada u skupinu bolesti nazvanu alfa-sinukleopatije. Nove spoznaje pokazuju da je patologija Parkinsonove  bolesti  kompleksnija  te  da je uz alfa-sinuklein i Lewyjeva tjelešca u određenoj mjeri prisutna i patologija Alzheimerove bolesti (beta-amiloidni plakovi i neurofibrilarni tau-proteinski snopići), što korelira s bržim nastankom demencije kod oboljelih od Parkinsonove bolesti (13, 14). Neke neuropatološke studije navode odsutnost Lewyjevih tjelešaca kod oboljelih od Parkinsonove bolesti koja je povezana s određenim mutacijama kao što su mutacije parkina i, u manjoj mjeri, LRRK2 (15 – 17). Ova- kav nalaz navodi i na mogućnost drugih oblika nakupina alfa-sinukleina, što je potrebno dodatno istražiti.

Prema Braakovu istraživanju, nama dobro znani tipični motorički simptomi Parkinsonove bolesti pojavljuju se u trećem stupnju neuropatološke progresije bolesti kad se Lewyjeva tjelešca nalaze u supstanciji nigri i mezencefalonu i kad je više od 50% dopaminergičkih neurona izgubljeno. U prvom stupnju bolesti Lewyjeva se tjelešca nalaze u olfaktornom bulbusu i produženoj moždini, a u drugom u ponsu i dorzalnom dijelu produžene moždine. To je takozvana premotorička faza u kojoj se mogu javiti nemotorička obilježja Parkinsonove bolesti, u prvom redu smanjen osjet mirisa ili njegov potpuni gubitak, zatim smetnje spavanja, opstipacija, depresija, anksioznost, bol (često rame i ruka na strani gdje će početi motorički simptomi). Ostala tri stupnja obuhvaćaju zahvaćanje korteksa Lewijevim tjelešcima (18). Još je Braak sa svojim suradnicima pretpostavio da cijeli proces nastanka patologije Parkinsonove bolesti počinje periferno (spominje put preko nosa ili želuca) i širi se u središnji živčani sustav  iz enteričkoga živčanog sustava preko sinapsa, odnosno transmisijom poput priona (18, 19). Potvrda te teorije vidi se kod pojave patologije Parkinsonove bolesti u transplantiranim embrionalnim mezencefaličkim neuronima u putamen (20, 21). Mnoga istraživanja u posljednje vrijeme obuhvaćaju proučavanje osi mozak – crijeva u oba smjera. Poznata su i proširena istraživanja da bolest možda nastaje u crijevima (enterički živčani sustav) potaknuta izlaganjem toksinima, bakterijama ili drugim patogenima (22) te se širi vagusnim živcem do produžene moždine transmisijom sa stanice na stanicu. Neke su studije na životinjama već pokazale postojanje navedenog puta širenja bolesti (23). Ta bi istraživanja mogla biti ključna ne samo za nove spoznaje nego i za moguće nove terapeutske pristupe s obzirom na farmakološke i dijetetske intervencije.

Zahvaljujući mnogim istraživanjima i otkrivenim genskim oblicima Parkinsonove bolesti, više se zna o mogućim molekularnim patogenetskim mehanizmima i putovima koji su uključeni u neuropatologiju Parkinsonove bolesti kao što su: alfa-sinukleinska proteostaza, mitohondrijske funkcije, oksidacijski stres, homeostaze kalcija, aksonalni transport  i neuroinflamacije (24) te će se daljnjim istraživanjima, nadamo se, naći još više terapijskih mogućnosti koje su personalizirane (genotipski specifične, tj. na ciljani uzročni protein ili mehanizam nastanka). Zanimljiv terapijski pristup uključuje i prije svega učinkovitu neuroprotekciju uporabom vlastitih mehanizama („endogena protekcija“).

Klinička slika i dijagnoza

Nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti, koji nastaju godinama prije motoričkih simptoma, tijekom bolesti prevladavaju i narušavaju kvalitetu života više od motoričkih, djeluju na progresiju onesposobljenosti te hospitalizacije. To su uglavnom: smetnje mirisa, anksioznost, depresija (u oko 50%) bolesnika, smetnje spavanja, konstipacija (prvih pet simptoma spada u prodromalnu fazu bolesti), bol, urinarne smetnje (70%), erektilna disfunkcija, demencija (83% bolesnika), autonomne disfunkcije (sijaloreja, pojačano znojenje glave i vrata…), halucinacije (74%), gastrointestinalne smetnje (40%), umor.

Prema posljednjim dijagnostičkim kriterijima Međunarodnog društva za Parkinsonovu bolest i bolesti pokreta (MDS), za kliničku dijagnozu Parkinsonove bolesti, osim bradikineze (teškoća započinjanja kretnje, usporenost i osiromšenost u njezinu izvođenju, smanjenje amplitude ili brzine (progresivna hezitacija i zaustavljanje) pri ponavljanju pokreta), bolesnik mora imati i barem jedan od ovih kriterija: tremor u mirovanju (često unilateralan, poput brojenja novca frekvencije od 4 do 6 Hz), povišen tonus prema tipu rigora pri izvođenju pasivnih kretnja (zajedno s tremorom daje fenomen zupčanika). Potporni kriteriji za dijagnozu jesu dodatna dva ili više od ovih: dobar odgovor na levodopu, prisutnost klasičnog tremora u mirovanju, prisutnost diskinezija uzrokovanih levodopom, slabljenje mirisa ili srčana denervacija na MIBG (metaiodobenzilgvanidinska scintigrafija) (25).

Dodatna obilježja koja često vidimo jesu: hipomimija (lice poput maske, smanjeno treptanje), blokiranje kretnja (freezing), nagla nemogućnost kretanja, redukcija sukretnja pri hodu i brzih alternativnih pokreta, hipofonija (smanjeni volumen i modulacija glasa), mikrografija (sitan rukopis), teškoće započinjanja hoda, seboreja na tjemenu, pognut stav, gubitak posturalnih refleksa, hod sitnim koracima.

Nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti, koji nastaju godinama prije motoričkih simptoma, tijekom bolesti prevladavaju i narušavaju kvalitetu života više od motoričkih, djeluju na progresiju onesposobljenosti te hospitalizacije. To su uglavnom: smetnje mirisa, anksioznost, depresija (u oko 50%) bolesnika, smetnje spavanja, konstipacija (prvih pet simptoma spada u prodromalnu fazu bolesti), bol, urinarne smetnje (70%), erektilna disfunkcija, demencija (83% bolesnika), autonomne disfunkcije (sijaloreja, pojačano znojenje glave i vrata…), halucinacije (74%), gastrointestinalne smetnje (40%), umor (26, 27).

Kako bismo našli osobe sa što višim rizikom i u prodromalnoj fazi Parkinsonove bolesti, kada liječenje i ispitivanje potencijalnih neuroprotektivnih sredstava imaju smisla, MDS je donio dijagnostičke kriterije za tu fazu Parkinsonove bolesti (28). Traže se i najbolji potencijalni biomarkeri: klinički, slikovni, patološki, biokemijski i genski (29).

Kod tipičnog pacijenta simptomi počinju na jednoj strani tijela (asimetrično), a ta je asimetričnost uvijek prisutna.  S progresijom Parkinsonove bolesti pogoršavaju se gore navedeni motorički simptomi koji se mogu liječiti simptomatskom terapijom. Nažalost, uz skupinu već spomenutih onesposobljavajućih nemotoričkih simptoma javlja se i dio motoričkih simptoma koji slabo odgovaraju na postojeću simptomatsku terapiju. Najčešće su to: posturalna neravnoteža, blokiranje hoda, padovi, disfagija, problemi govora. U toj kasnoj fazi bolesti pojačane su onesposobljenost i potreba za prijemom u bolnicu i domove. To je i faza znatno povišenog mortaliteta (30). S obzirom na vrijeme otprije nešto više od 200 godina kada se znalo za tipičnu sliku Parkinsonove bolesti (pretežno motoričku), zahvaljujući novim otkrićima i liječenjima, viđamo nove slike i lica te bolesti. Osim onih nemotoričkih, javljaju se i simptomi kod bolesnika liječenih dopaminskim agonistima s poremećajem kontrole impulsa, zatim kod bolesnika liječenih levodopom s diskinezijama i motoričkim fluktuacijama te simptomatologija nakon dubinske mozgovne stimulacije (DBS), kontinuirane primjene intestinalnoga gela koji sadržava levodopu i karbidopu (tzv. duodopna pumpa) i apomorfina. Sada znamo i za nova hitna stanja kod Parkinsonove bolesti poput malignoga neuroleptičkog sindroma, hiperpireksije – diskinezijskog sindroma, malignog sindroma nakon prestanka DBS-a, sindroma nakon prekida dopaminskih agonista, kao i različitih komplikacija nakon ugradbe uređaja pri invazivnim metodama liječenja. 

Ako izostane tipična klinička slika, potrebno je uzeti u obzir mogućnost tzv. atipičnog parkinsonizma, odnosno skupine bolesti koje se također manifestiraju bradikinezijom i rigorom, ali su njihov uzrok, kao i klinički tijek, različiti od Parkinsonove bolesti  te  nalažu  drugačiji  dijagnostički i terapijski postupak. Radi praćenja napredovanja PB-a, u kliničkoj je praksi uvriježena upotreba bodovnih ljestvica (Hoehn and Yahr, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS ili skala nemotoričkih simptoma – NMSS). Dija- gnoza se i dalje najčešće postavlja klinički, prema gore na- vedenim kliničkim kriterijima. Levodopni test nije uvijek pouzdan zbog dosta lažno pozitivnih i lažno negativnih nalaza. Kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MR) mozga obično su uredne i služe za is- ključivanje ostalih parkinsonizama. Postupak difuzijski mjerenog MR snimanja (engl. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging – DWI ili DW-MRI) koristan je za razlikovanje drugih oblika parkinsonizma (multipla  sistemska atrofija) od Parkinsonove bolesti, kao i za razlikovanje multiple sistemske atrofije od progresivne supranuklearne paralize. Transkranijalni dopler u posljednje se vrijeme pokazao korisnim u otkrivanju karakteristične hiperehogenosti supstancije nigre u ranoj fazi Parkinsonove bolesti. DaT snimanje (tzv. DaTscan) s radionuklidom (joflupan-23) rabi se za podupiranje dijagnoze i razlikovanje od esencijalnog tremora, funkcionalnog poremećaja, vaskularnog parkinsonizma ili distoničkog tremora. Dok je u bolesnika s Parkinsonovom bolesti smanjena količina dopaminskih presinaptičkih nosača, kod ostalih je taj nalaz uredan. Zna se da rezultat pretrage korelira s progresijom Parkinsonove bolesti. Scintigrafija MIBG-om pokazuje, kao što je prije navedeno, srčanu simpatičku denervaciju. Pozitronska emisijska tomografija fluorodopom osjetljiva je, ali skupa i teško dostupna metoda, koja već u presimptomatskoj fazi može pokazati smanjenu dopaminergičku aktivnost u bazalnim ganglijima (24, 30).

Terapija

Lijekovi različitim mehanizmima nastoje održati ravnotežu dopamina. Na raspolaganju su: levodopa kao prekursor dopamina (radi sprječavanja razgradnje na periferiji i mučnine kao moguće komplikacije, daje se u kombinaciji s inhibitorima enzima dekarboksilaze (karbidopa, benzerazid)) koja prolazi krvno-moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije gdje se dekarboksilira u dopamin.

Zahvaljujući današnjim terapijskim mogućnostima i njihovu razvoju, Parkinsonova bolest više se ne smatra fatalnom bolesti, jer su znatno unaprijeđene kvaliteta, a i duljina života tih bolesnika. Duljina života gotovo je jednaka onoj u zdrave populacije, a i kvaliteta života bolja je nego što je bila prije pojave antiparkinsonika (30). U početku se bolest liječi jednim lijekom (monoterapija), a kako napreduje, uvode se  i lijekovi iz drugih skupina antiparkinsonika (politerapija) koji se pažljivo titriraju. S vremenom se kod nekih bolesnika simptomi bolesti u uznapredovaloj fazi ne mogu dovoljno kontrolirati unatoč davanju odgovarajućih doza lijekova iz više skupina i tada treba razmišljati o invazivnom liječenju Parkinsonove bolesti dubinskom mozgovnom stimulacijom  (engl. Deep brain stimulation – DBS), duodopnom pumpom (intestinalni gel koji sadržava levodopu i karbidopu), apo- morfinskom pumpom i injekcijom. Budući  da  se  ne  zna ni uzrok, a ni uzročni lijek nažalost ne postoji, terapija je usmjerena na što bolju kontrolu simptoma i kvalitetu života. Lijekovi različitim mehanizmima nastoje održati ravnotežu dopamina. Na raspolaganju su: levodopa kao prekursor dopamina (radi sprječavanja razgradnje na periferiji i mučnine kao moguće komplikacije, daje se u kombinaciji s inhibitorima enzima dekarboksilaze (karbidopa, benzerazid)) koja prolazi krvno-moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije gdje se dekarboksilira u dopamin. I dalje je zlatni standard u liječenju Parkinsonove bolesti. Od glavnih nuspojava izdvajamo: noćne more, ortostatsku hipotenziju, halucinacije i delirij, a s dugotrajnim uzimanjem javljaju se i motoričke fluktuacije, skraćenje djelovanja pojedinačne doze (fenomen wearing off ), diskinezije, nagli takozvani on-off fenomeni (koji su u biti nagla promjena stanja od potpuno stabiliziranoga što se simptomatologije tiče (on) do potpune prevage dramatičnih simptoma (off stanje), pri čemu off fenomeni često uopće ne reagiraju na dozu lijeka), odgođeni nastanak pozitivne kliničke reakcije nakon doze lijeka ili rana jutarnja zakočenost.

Pri uznapredovaloj bolesti može se iskoristiti kontinuirana stimulacija dopaminergičkih receptora intraduodenalnom duodopnom pumpom kroz perkutanu endoskopsku gastrostomu, koja je, prema dosadašnjim studijama, učinkovita u kontroli motoričkih fluktuacija i diskinezija u toj fazi (31). Na raspolaganju su i agonisti dopamina koji se izravno vežu na postsinaptičke dopaminske receptore i tako ih stimuliraju te time zaobilaze degenerirane presinaptičke nigrostrijatalne neurone. Korisni su i u ranoj i u kasnoj fazi bolesti i kao monoterapija i kao dodatna terapija. Čak se pokazalo da mogu imati i antidepresivni učinak i povoljan učinak na smetnje spavanja. Od nuspojava, osim mučnine, posturalne hipotenzije i halucinacija, napominjemo somnolenciju, naglo usnivanje, kompulzivno kockanje, kupovanje, uzimanje hrane, hiperseksualnost i ostale simptome iz poremećaja kontrole impulsa. Apomorfin kao sljedeća terapijska opcija danas se rabi s pomoću crpke, a i injekcija, te ima rezultate i u smanjenju motoričkih fluktuacija i diskinezija (32). Usto su prisutni: inhibitori enzima katekol-O-metiltransferaze (COMT), koji inhibiraju razgradnju dopamina i korisni su kao dodatak levodopi jer povećavaju njezinu bioraspoloži- vost, zatim selektivni inhibitori enzima monoaminooksidaze B (MAO-B) što inhibiraju razgradnju dopamina i tako mu povećavaju raspoloživost u strijatumu (prema dosadašnjim studijama, povećavaju motoričku i svakodnevnu aktivnost, smanjuju potrebu za levodopom) i amantadin (gabaergik) koji može pojačati dopaminergičku aktivnost povećanjem otpuštanja dopamina s presinaptičkih nastavaka. (Pokazalo se da u ranoj fazi bolesti povoljno djeluje na tremor, a u kasnoj fazi smanjuje diskinezije izazvane levodopom). Od nuspojava amantadina izdvajamo edeme nogu i smetenost. Tu su i antikolinergici koji blokiraju djelovanje acetilkolina. Oni se katkad mogu rabiti kao dodatak levodopi pri kontroli tremora i distonije. Nuspojave antikolinergika jesu suhoća usta, retencija urina, opstipacija, smetnje vida, smetenost i delirij. Atipični neuroleptici daju se za liječenje halucinacija i drugih psihotičnih manifestacija jer manje pogoršavaju simptome Parkinsonove bolesti nego drugi antipsihotici (24).

Za neurokirurško liječenje odlučujemo se u uznapredovaloj fazi ako su simptomi (wearing off, fluktuacije, epizode ekstremne usporenosti, zakočenosti i tremora ili diskinezije) otporni na medikamentni tretman. Najčešće su se rabile palidotomija, stvaranje male lezije u području mozga zvanom globus pallidus, te talamotomija. No s vremenom se razvila potreba za novom tehnikom minimalno invazivne neurokirurgije, odnosno dubokom moždanom stimulacijom (Deep brain stimulation – DBS). U toj se metodi rabi visokofrekventna električna stimulacija koja je zamijenila sve dosadašnje neurokirurške metode.

Navedene invazivne metode nisu indicirane kod svih pacijenata, nego se na osnovi striktnih kriterija ocjenjuje njiho- va moguća korist. Važan je ispravan odabir kandidata koji je inače dobra općega zdravstvenog stanja i bez aktualnih psihičkih problema, s dobrom emocionalnom potporom i realnim očekivanjima. Pokazalo se da duboka mozgovna stimulacija smanjuje diskinezije za 69,1%, trajanje off perioda za 68,2% i popravlja kvalitetu života za oko 40%. Od nuspojava opisani su moždana krvarenja kod 3,9% bolesnika, psihičke smetnje (halucinacija, kognitivna disfunkcija i hipomanija u 4 – 15%, suicidalno ponašanje u 0,5 – 2%, depresija u 1,5 – 25%) te infekcije u oko 1,6% bolesnika. Unatoč navedenima mogućim nuspojavama DBS je reverzibilna, prilagodljiva i sigurna metoda koja se kontrolira programiranjem stimulacije, što omogućava individualan pristup  (33 – 37). Stimulacija se izvodi u području talamusa, suptalamičke jezgre i globusa pallidusa, ovisno o dominantnim simptomima.

U invazivnom pristupu liječenju bitno je dobiti informacije o svim mogućim metodama invazivnog liječenja i zajedno s odabranim liječnikom za bolesti pokreta i s obitelji vidjeti koja je od tih metoda najbolja za bolesnika, a i kojoj je on najskloniji. Jedna od novijih metoda liječenja neinvazivnom funkcionalnom neurokirurgijom jest i transkranijalnim MR-om vođeni fokusirani ultrazvuk, posebno kod bolesnika s izraženim tremorom (38). Ne smije se zanemariti ni fizikalna terapija koja pomaže u poboljšanju fizičke aktivnosti, a time i tjelesnog i duševnog stanja. Preporučuje se individualna fizikalna terapija ovisno o težini onesposobljenosti i simptoma, koja se svakodnevnim aktivnostima i vježbama suprotstavlja simptomima bolesti, popravlja pokretljivost i ravnotežu te sprječava padove. Svakako je bitna i radna terapija koja poboljšava neovisnost, povjerenje, pokretljivost i samopomoć. Postoje pokazatelji da intenzivna fizička aktivnost usporava napredovanje bolesti, a i pomaže psihofizičkom stanju bolesnika (39). Može se odabrati bilo koja fizička aktivnost kao što su boks, ples, plivanje, trčanje, hodanje, fizikalna terapija, joga, tai chi, biciklizam, planinarenje, tenis itd. Potrebna je i govorna terapija. Pri liječenju se eksperimentalno rabe i transplantacija matičnih stanica (nadomještanje dopamina u mozgu), neurotropni faktori, genska terapija te aktivna i pasivna imunizacijska terapija (24).

Briga o bolesniku s PB-om iziskuje multidisciplinaran pristup. Osim obitelji, prijatelja i kolega, pomoć u toj skrbi trebaju pružiti liječnik obiteljske medicine, neurolog, fizijatar, fizioterapeut, psihijatar, medicinske sestre, ali i farmaceut, logoped, psiholog, nutricionist, socijalni radnik... Dobra suradnja s timom zdravstvenih djelatnika pridonijet će boljoj edukaciji o kontroli simptoma i liječenju bolesti, a samim time pomoći i potporu bolesniku.

Zaključak

Parkinsonova bolest vrlo je kompleksna u patogenezi, kliničkoj slici i liječenju prema novim spoznajama. Potrebna su nova istraživanja radi pronalska dobrih biomarkera, otkrivanja bolesti u prodromalnoj fazi kako bismo razvili neuroprotektivnu i individualiziranu terapiju te dali novo lice izlječive Parkinsonove bolesti bez minimalne onesposobljenosti ili s njom i dobrom kvalitetom života.

Literatura

1. Parkinson J. An Essay on the Shaking Palsy. London, England: Sherwood, Neely and Jones; 1817.
2. Lix LM, Hobson DE, Azimaee M, Leslie WD, Burchill C, Hobson S. Socioeconomic variations in the prevalence and incidence of Parkinson’s disease: a population-based analysis. J Epidemiol Community Health 2010;64:335–40. DOI: 10.1136/jech.2008.084954.
3. Twelves D, Perkins KS, Counsell C. Systematic review of incidence studies of Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18:19–31. DOI: 10.1002/mds.10305.
4. Savica R, Grossardt BR, Bower JH, Ahlskog JE, Rocca WA. Incidence and pathology of synucleinopathies and tauopathies related to parkinsonism. JAMA Neurol 2013;70:859–66. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.114.
5. Van Den Eeden SK, Tanner CM, Bernstein AL, Fross RD, Leimpeter A, Bloch DA, Nelson LM. Incidence of Parkinson’s disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol 2003;157:1015–22.
6. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TD. The prevalence of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2014;29:1583–90. DOI: 10.1002/mds.25945.
7. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L i sur. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol 2012;72:893–901. DOI: 10.1002/ana.23687.
8. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E i sur. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997;276:2045–7.
9. Corti O, Lesage S, Brice A. What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinson’s disease. Physiol Rev 2011;91:1161–218. DOI: 10.1152/physrev.00022.2010.
10. Sidransky E, Lopez G. The link between the GBA gene and parkinsonism. Lancet Neurol 2012;11:986–98. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70190-4.
11. Cilia R, Tunesi S, Marotta G i sur. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson’s disease: the mutation matters. Ann Neurol 2016;80:662–73. DOI: 10.1002/ana.24777.
12. Liu G, Boot B, Locascio JJ i sur. Specifically neuropathic Gaucher’s mutations accelerate cognitive decline in Parkinson’s. Ann Neurol 2016;80:674–85. DOI: 10.1002/ana.24781.
13. Compta Y, Parkkinen L, O’Sullivan SS i sur. Lewy- and Alzheimer type pathologies in Parkinson’s disease dementia: which is more important? Brain 2011;134:1493–505. DOI: 10.1093/brain/awr031.
14. Irwin DJ, Lee VM-Y, Trojanowski JQ. Parkinson’s disease dementia: convergence of α-synuclein, tau and amyloid-β pathologies. Nat Rev Neurosci 2013;14:626–36. DOI: 10.1038/nrn3549.
15. Doherty KM, Silveira-Moriyama L, Parkkinen L i sur. Parkin disease: a clinicopathologic entity? JAMA Neurol 2013;70:571–9. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.172.
16. Poulopoulos M, Levy OA, Alcalay RN. The neuropathology of genetic Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:831–42. DOI: 10.1002/mds.24962.
17. Kalia LV, Lang AE, Hazrati LN i sur. Clinical correlations with Lewy body pathology in LRRK2-related Parkinson’s disease. JAMA Neurol 2015;72:100–5. DOI: 10.1001/jamaneurol.2014.2704.
18. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
19. Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M i sur. Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain. Brain 2013;136:1128–38. DOI: 10.1093/brain/awt037.
20. Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Freeman TB, Olanow CW. Lewy body-like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson’s disease. Nat Med 2008;14:504–6. DOI: 10.1038/nm1747.
21. Li JY, Englund E, Holton JL i sur. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson’s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med 2008;14:501–3. DOI: 10.1038/nm1746.
22. Perez-Pardo P, Kliest T, Dodiya HB i sur. The gut-brain axis in Parkinson's disease: possibilities for food-based therapies. Eur J Pharmacol 2017;817:86–95. DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.05.042.
23. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L i sur. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol 2014;128:805–20. DOI: 10.1007/s00401-014-1343-6.
24. Poewe W, Seppi K, Tanner CM i sur. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17013. DOI: 10.1038/nrdp.2017.13.
25. Postuma RB, Berg D, Stern M i sur. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30:1591–601. DOI: 10.1002/mds.26424.
26. Chaudhuri KR, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009;8:464–74. DOI: 10.1016/S1474-4422(09)70068-7.
27. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, Chaudhuri KR; NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26:399–406. DOI: 10.1002/mds.23462.
28. Berg D, Postuma RB, Adler CH i sur. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30:1600–11. DOI: 10.1002/mds.26431.
29. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet 2015;386:896–912. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3.
30. Coelho M, Ferreira JJ. Late-stage Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2012;8:435–42. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.126.
31. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P i sur.; LCIG Horizon Study Group. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014;13:141–9. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70293-X.
32. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A i sur. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005;20:151–7. DOI: 10.1002/mds.20276.
33. Lotia M, Jankovic J. New and emerging medical therapies in Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2016;17:895–9. DOI: 10.1517/14656566.2016.1149163.
34. Perestelo-Pérez L, Rivero-Santana A, Pérez-Ramos J, Serrano-Pérez P, Panetta J, Hilarion P. Deep brain stimulation in Parkinson’s disease: meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol 2014;261:2051–60. DOI: 10.1007/s00415-014-7254-6.
35. Follett KA, Weaver FM, Stern M i sur. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2010;362:2077–91. DOI: 10.1056/NEJMoa0907083.
36. Rizzone MG, Fasano A, Daniele A i sur. Long-term outcome of subthalamic nucleus DBS in Parkinson’s disease: from the advanced phase towards the late stage of the disease? Parkinsonism Relat Disord 2014;20:376–81.
37. Fasano A, Lozano AM. Deep brain stimulation for movement disorders: 2015 and beyond. Curr Opin Neurol 2015;28:423–36. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.01.012.
38. Schlesinger I, Sinai A, Zaaroor M. MRI-Guided Focused Ultrasound in Parkinson's Disease: A Review. Park Dis 2017;2017:8124624. DOI: 10.1155/2017/8124624.
39. Ahlskog JE. Does vigorous exercise have a neuroprotective effe- ct in Parkinson disease? Neurology 2011;77:288–94. DOI: 10.1212/ WNL.0b013e318225ab66.