Uvod

Citomegalovirus (CMV) je DNA virus iz porodice beta herpes virusa. Najčešći je oportunistički patogen, koji se pojavljuje u 20 do 80% bolesnika s transplantiranim bubregom. Do pojave CMV infekcije nakon transplantacije bubrega može doći putem organa dobivenog od CMV pozitivnog darivatelja, putem krvnih pripravaka primijenjenih u liječenju anemije uzrokovane kroničnom bubrežnom bolesti, ali i reaktivacijom CMV nakon dugotrajne latentne, ranije primarne infekcije. Citomegalovirusna infekcija u bolesnika s transplantiranim bubregom može imati obilježja primarne infekcije, reaktivacije i superinfekcije. Neophodno je razlikovati nekoliko pojmova vezanih uz prisutnost CMV u organizmu.

Citomegalovirusna infekcija postoji kada se kod bolesnika nađu protutijela protiv CMV u IgM klasi, četverostruki porast protutijela u IgG klasi ili kad se izolira CMV iz krvi, mokraće, stolice ili sputuma metodom lančane reakcije polimeraze. Pojmom citomegalovirusna bolest opisana je simptomatska virusna infekcija u tijeku koje može nastati citomegalovirusni sindrom, praćen povišenom temperaturom, leukopenijom i porastom titra protutijela za CMV, ili invazivna CMV bolest, koja se manifestira nefritisom, pneumonitisom, hepatitisom, invazivnim kolitisom i/ili gastritisom, neurološkom bolesti, uključujući korioretinitis. Kliničku sliku CMV bolesti prati opća slabost, povišena tjelesna temperatura, mijalgija, anemija, leukopenija, trombocitopnija i limfopenija, te porast jetrenih enzima i serumskog kreatinina. 

Rizik razvoja CMV infekcije

Citomegalovirusna bolest se javlja u manje od 10% primatelja bubrežnog presatka. Naziva se vrućicom četrdesetog dana budući da se u bolesnika koji nisu dobili profilaktičku terapiju najčešće javlja oko 40 dana po transplantaciji bubrega. Incidencija CMV bolesti u slučajevima u kojima su i darivatelj i primatelj CMV seronegativni (CMV D-/R-) je manja od 5%. Čimbenici rizika za infekciju uključuju seropozitivitet darovatelja (osobito ako je primatelj seronegativan), upotrebu indukcijske imunosupresije poliklonalnim protutijelima, starije darivatelje (> 60 godina), odbacivanje bubrežnog presatka i virusnu infekciju. Najveći rizik za simptomatsku CMV bolest imaju CMV seronegativni bolesnici (R-) koji primaju organ od CMV seropozitivnog darivatelja (D+) i CMV seropozitivni bolesnici izloženi intenzivnoj imunosupresiji. Treba naglasiti da bi nisko rizični (CMV D-/R-) bolesnici trebali primati krvne pripravke negativne na CMV zbog rizika prijenosa infekcije krvlju budući da je velika većina populacije CMV pozitivna. To nije rutinska praksa jer se krv darivatelja ne testira na CMV.

Patogeneza i patologija

CMV infekcija je stanično posredovana infekcija, koja primarno zahvaća T limfocite, ali se virus također može pronaći i u polimorfonuklearnim stanicama, endotelu kapilara i bubrežnim epitelnim stanicama. CMV je imunomodulatorni virus, koji može oštetiti stanični imunitet smanjivanjem omjera T-pomoćničkih limfocita prema T supresorima, kao i sposobnost T stanica da proizvode interferon-γ, što potiče istovremene infekcije drugim virusima, bakterijama, protozoama ili gljivicama. Citomegalovirus blokira obradu i prikaz CMV-specifičnih ranih antigena, štiteći tako CMV inficirane stanice od citotoksičnih staničnih imunih odgovora domaćina. Kao rezultat deficita u imunom sustavu posredovanog citomegalovirusom, bolesnici s CMV infekcijom su podložni i infekcijama oportunističkim patogenima. Pokretanjem medijatora upale CMV infekcija utječe na oštećenje transplantiranog organa, ali postoje i dokazi da CMV bolest potiče razvoj ateroskleroze koronarnih arterija u transplantiranom srcu, obliterantni bronhiolitis u transplantiranim plućima, glomerulopatiju u transplantiranom bubregu, teški kolestatski hepatititis u bolesnika s transplantiranom jetrom (tzv. Vanishing bile duct syndrome - VBDS), a dovodi se u vezu i s razvojem karcinoma limfoproliferativnih bolesti u primatelja transplantiranog organa, posttransplantacijskom stenozom renalne arterije, posttransplantacijskim dijabetesom neovisnim o imunosupresivnoj terapiji i rekurentnom trombotičnom mikroangiopatijom nakon transplantacije bubrega. Kronična CMV infekcija je neovisan čimbenik rizika za razvoj kronične nefropatije presatka, te se povezuje sa smanjenim preživljenjem presatka i primatelja.

Oblici CMV infekcije

Široka rasprostranjenost CMV virusa (i do 90% u pojedinim populacijama) omogućava relativno lak i brz prijenos virusa u bolesnika s transplantiranim bubregom. Većina darivatelja i primatelja bubrega imaju latentnu CMV infekciju u vrijeme transplantacije. Latentna CMV infekcija je obilježena dugogodišnjim prisustvom virusa, bez replikacije, kod zdravog seropozitivnog domaćina. Ovaj oblik CMV infekcije može prijeći u aktivnu CMV infekciju s viremijom i invazijom, osobito u bolesnika koji su primali antilimfocitna protutijela, prezentirajući se u vidu viralnih sindroma ili pogađajući ciljne organe uzrokujući nefritis, hepatitis, karditis, pneumonitis, pankreatitis, kolitis ili korioretinitis.

Infekcija citomegalovirusom se može manifestirati kao primarna infekcija (kod bolesnika koji prethodno nisu bili inficirani ovim virusom) ili kao sekundarna CMV infekcija (reaktivacija latentnog virusa ili reinfekcija ili superinfekcija novim CMV sojem), sa ili bez simptoma. 

Dijagnostika CMV infekcije

Trenutno je u dijagnostici CMV infekcije na raspolaganju čitav niz različitih metoda koje uključuju serologiju, kulture, test pp65 antigenemije, te kvalitativne i kvantitativne analize lančanom reakcijom polimeraze (PCR). Iako je histopatološka dijagnoza zlatni standard u dijagnostici, u svakodnevnoj se praksi koriste neinvazivne metode za određivanje prisutnosti CMV. Idealan dijagnostički test bi trebao imati dobru osjetljivost i specifičnost, sposobnost otkrivanja asimptomatske infekcije i predviđanja razvoja CMV bolesti radi prilagodbe terapije. Testiranje protutijela i kultura stanica imaju znatno manju osjetljivost i odgađaju dijagnozu u odnosu prema PCR-u. Već je mala viremija dokazana PCR-om značajna, a više vrijednosti su u korelaciji s CMV bolesti. Praćenje viremije omogućuje praćenje terapijskog odgovora što je od velikog kliničkog značenja. Ipak, postoji problem postavljanja dijagnoze u neurološkim slučajevima, u bolesnika s korioretinitisom i zahvaćenim gastrointestinalnim traktom kada su CMV eseji često negativni.

Liječenje

U liječenju CMV infekcije je najznačajnija prevencija. Primjena antivirusnih lijekova za rizične bolesnike nakon transplantacije, a prije početka infekcije (profilaksa) ili po dijagnozi infekcije (preemptivna terapija) je učinkovita u smanjenju incidencije CMV bolesti. U populaciji s najvećim rizikom (D+/R-), kemoprofilaksa smanjuje incidenciju CMV bolesti za 60%, kao i smrtnost povezanu s CMV i oportunističke infekcije. Profilaksa se preporučuje svim visokorizičnim i umjereno rizičnim primateljima bubrega prvih 3 do 6 mjeseci poslije transplantacije, pri čemu se šestomjesečna profilaksa koristi u bolesnika koji su u indukcijskoj terapiji ili su u sklopu liječenja akutnog odbacivanja primili antilimfocitna protutijela. Nisko rizični primatelji (D-/R-) ne zahtijevaju profilaksu, iako sve više transplantacijskih centara i toj skupini bolesnika daje terapiju, što je praksa i u našoj zemlji.

Ganciklovir je do nedavno bio najčešće korišteni lijek za liječenje CMV infekcije i bolesti u bolesnika s transplantiranim bubregom. Ganciklovir je sintetski nukleozidni analog 2'-deoksigvanozina, koji inhibira replikaciju herpes virusa in vitro i in vivo, a može se primijeniti intravenski ili peroralno. Izuzetno se loše apsorbira nakon peroralne primjene zbog čega su bolesnici s CMV bolesti morali biti dugotrajno hospitalizirani radi parenteralne primjene lijeka. Prolijek ganciklovira, valganciklovir se sve češće koristi kako u profilaksi tako i u liječenju CMV infekcije i potiskuje ganciklovir iz svakodnevne prakse. Valganciklovir u peroralnom obliku se pokazao jednako učinkovitim kao i intravenski ganciklovir u liječenju CMV bolesti u primatelja solidnih organa, s blagom do umjerenom bolešću. Trenutne smjernice preporučaju valganciklovir za blagi oblik bolesti u dozi od 900 mg dva puta dnevno ako je kreatinin klirens ≥ 60 ml/min, ili 450 mg dva puta dnevno ako je kreatinin klirens manji od 60 ml/min (uz potrebu pažljive prilagodbe u slučaju pogoršanja bubrežne funkcije).

Osim primjene antivirusnih lijekova, liječenje utvrđene CMV bolesti zahtijeva složen terapijski pristup, uključujući smanjivanje intenziteta imunosupresije i u nekim slučajevima adjuvantnu terapiju. Za teške, po život opasne forme bolesti s visokom viremijom, leukopenijom i kliničkim očitovanjima virusnog sindroma, preporuča se intravenski ganciklovir i drastično smanjivanje ili čak obustava imunosupresije, unatoč riziku od odbacivanja. Primjenu CMV-specifičnog hiperimunog globulina ili standardnog intravenskog imunoglobulina treba razmotriti kao adjuvantnu terapiju u bolesnika s hipogamaglobulinemijom, teškom sistemskom infekcijom ili u slučaju izostanka odgovora na standardnu terapiju.

Ukoliko CMV bolest napreduje ili se broj kopija virusa povećava unatoč 2-tjednoj terapiji, treba uzeti u obzir razvoj rezistencije na ganciklovir i/ili valganciklovir. Rezistencija kod CMV se često pripisuje prolongiranom izlaganju subterapijskim dozama zbog čega je trajno potrebno pratiti funkciju presatka i prilagođavati dozu lijeka. Rezistencija se može utvrditi pronalaskom mutacija na genima koji kodiraju za UL97 i UL54 protein kinaze. Liječenje rezistentnih infekcija uključuje smanjivanje imunosupresije i prilagodbu antivirusog liječenja u smislu alternativnih antivirusnih lijekova, na koje je virus osjetljiv. Nema komparativnih kontroliranih studija po pitanju optimalne alternativne terapije za rezistentni CMV. Mogu se koristiti visoke doze ganciklovira (za specifične genetske mutacije), foskarnet i cidofovir. 

Zaključak

Citomegalovirus ostaje značajan (ako ne i najznačajniji) infektivni patogen u transplantaciji bubrega, ali postojanje učinkovite terapije omogućava preživljenje i primatelja i presatka u eri suvremene transplantacijske medicine.

Literatura

1. Bašić-Jukić N, Bubić-Filipi Lj, Lovčić V, Ratković I, Kes P. Association between viral infections and post-transplant malignancies in renal transplant recipients. Acta Med Croat 2011;65:355–9.

2. Bašić-Jukić N, Kes P, Bubić-Filipi LJ, Puretić Z, Brunetta B, Pasini J. Does mycophenolate mofetil increase the incidence of cytomegalovirus disease compared with azathioprine after cadaveric kidney transplantation? Transplant Proc 2005;37:850–1.

3. Couzi L, Helou S, Bachelet T i sur. High incidence of anticytomegalovirus drug resistance among D+R- kidney transplant recipients receiving preemptive therapy. Am J Transplant 2012;12:202–9.

4. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Human cytomegalovirus and kidney transplantation: a clinician’s update. Am J Kidney Dis 2011;58:118–26.

5. Dummer JS, Singh N. Infections in Solid Organ Transplant Recipients. U: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, ur. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7. izd. Philadelphia: Churchil Livingstone Elsevier; 2010.

6. Dummer JS, Thomas LD. Risk Factors and Approaches to Infections in Transplant Recipients. U: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, ur. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7. izd. Philadelphia: Churchil Livingstone Elsevier; 2010.

7. Fischer SA, Avery RK, AST Infectious Disease Community of Practice. Screening of donor and recipient prior to solid organ transplantation. Am J Transplant 2009; 9Suppl 4:S7–18.

8. Fishman JA, Davis JA. Infection in renal transplant recipient. U: Morris PJ, Knechtle SJ, ur. Kidney Transplantation: Principles and Practice. 6. izd. Philadelphia: Saunders; 2007, str. 492–507.

9. Fishman JA, Emery V, Freeman R i sur. Cytomegalovirus in transplantation – challenging the status quo. Clin Transplant 2007;21:149–58.

10. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338:1741–51.

11. Hartmann A, Sagedal S, Hjelmesaeth J. The natural course of cytomegalovirus infection and disease in renal transplant patients. Transplantation 2006;82:S15–7.

12. Hirsch HH, Knowles W, Dickenmann M i sur. Prospective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2002;347:488–96.

13. Hjelmesaeth J, Sagedal S, Hartmann A i sur. Asymptomatic cytomegalovirus infection is associated with increased risk of new-onset diabetes mellitus and impaired insulin release after renal transplantation. Diabetologia 2004;47:1550–6.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9Suppl 3:S1–155.

15. Hrvatsko društvo za nefrologiju, dijalizu I transplantaciju Hrvatskog liječničkog zbora. Smjernice za transplantaciju bubrega.Dostupno na: www. hdndt.org/smjernice-transplatacija-bubrega.html. Datum pristupa: 15.6.2014.

16. Kliem V, Fricke L, Wollbrink T, Burg M, Radermacher J, Rohde F. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: results of a randomized clinical trial. Am J Transplant 2008;8:975–83.

17. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM i sur. International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation 2010;89:779–95.

18. Martín-Dávila P, Fortún Abete J. Cytomegalovirus infection in kidney transplant patients: what is the best way to prevent it? Nefrologia 2008;28:253–6.

19. Sagedal S, Rollag H, Hartmann A. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients is associated with impaired survival irrespective of expected mortality risk. Clin Transplant 2007;21:309–13.

20. San Juan R, Aguado JM, Lumbreras C i sur. Impact of current transplantation management on the development of cytomegalovirus disease after renal transplantation. Clin Infect Dis 2008;47:875–82.

21. Stratta RJ. Clinical patterns and treatment of cytomegalovirus infection after solid-organ transplantation. Transplant Proc 1993;25:15–21.

22. Strippoli GF, Hodson EM, Jones C, Craig JC. Preemptive treatment for cytomegalovirus viremia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Transplantation 2006;81:139–45.

23. Varga M, Remport A, Czebe K i sur. Cytomegalovirus infection after solid-organ transplantation, its risk factors, direct and indirect effects and prevention strategies. Orv Hetil 2008;149:551–8.

24. Weikert BC, Blumberg EA. Viral Infection after renal transplantation: surveillance and management. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3Suppl 2:S76–86.