Sažetak

Jedna od najvažnijih aktivnosti prilikom praćenja sigurnosnog profila lijekova je i otkrivanje novih informacija i rizika primjene lijeka putem praćenja sigurnosnih signala. U tu svrhu koriste se statističke metode i stručna analiza podataka o kvaliteti, klinički i neklinčki podatci, farmakovigilancijska i farmakoepidemiološka saznanja kao i objavljene znanstvene literature.

Farmaceutska industrija aktivno radi na praćenju sigurnosnog profila lijekova kako bi na vrijeme spriječila ili smanjila mogućnost nastanka nuspojava. Farmakovigilancijske aktivnosti u farmaceutskoj kompaniji sastoje se od aktivnog prikupljanja prijava o štetnim učincima lijekova, njihovoj obradi koja uključuje medicinsku analizu, trajno pohranjivanje i prijavu agencijama za lijekove, te sustavne i periodičke analize svih prikupljenih podataka. Farmakovigilancija je vrlo uređen sustav s jasnim zahtjevima, pa je tako, primjerice, s ciljem lakše i točnije izmjene podataka i njihove analize, uveden jedinstveni medicinski rječnik za regulatorne poslove MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Jedna od najvažnijih aktivnosti prilikom praćenja sigurnosnog profila lijekova je i otkrivanje novih informacija i rizika primjene lijeka putem praćenja sigurnosnih signala. U tu svrhu koriste se statističke metode i stručna analiza podataka o kvaliteti, klinički i neklinčki podatci, farmakovigilancijska i farmakoepidemiološka saznanja kao i objavljene znanstvene literature.

Uvod

Neke od farmakovigilancijskih aktivnosti koje farmaceutske kompanije provode kako bi osigurale sigurnu primjenu svojih proizvoda mogu se podijeliti na 2 faze: fazu sakupljanja i inicijalne obrade nuspojava, te fazu sistematske analize nuspojava.

Farmaceutske kompanije ulažu iznimne napore kako bi se pacijentima ponudili sigurni i djelotvorni lijekovi, no uvijek postoji mogućnost da se tek nakon stavljanja lijeka u promet otkrije da lijek ima nepovoljan omjer rizika i koristi. Povlačenje lijeka s tržišta je skup pothvat za proizvođača lijeka, ne samo zbog stvaranja dodatnih troškova i, u konačnici, neisplativosti proizvoda, već i zbog narušenog ugleda kompanije i rizika od potencijalnih tužbi. Uz to regulatorne agencije redovito provode inspekcije farmakovigilancijskog sustava farmaceutskih kompanija. Podatci o kompanijama čiji sustavi znatno odstupaju od standarda dobre farmakovigilancijske prakse mogu se i javno objaviti, pa je ishod tih inspekcija itekako važan za farmaceutsku kompaniju i njezin ugled. Zato je proizvođaču lijekova u interesu pravovremeno otkriti čimbenike koji povećavaju rizik od razvoja nuspojava, spriječiti njihov nastanak te na taj način omogućiti pacijentima sigurne i učinkovite lijekove.

Prema istraživanju provedenom 2016. godine, u svijetu su od 1953. do 2013. upravo zbog nuspojava (neovisno o tome jesu li primijećene tijekom faze kliničkog ispitivanja ili nakon stavljanja u prodaju) s tržišta povučena 472 medicinska proizvoda. Razlog za povlačenje 72% proizvoda bile su upravo nuspojave prikupljene nakon puštanja lijeka u promet. Prosječni period od stavljanja lijeka u promet do njegova povlačenja bio je 18 godina, međutim ako gledamo samo lijekove koji su stavljeni na tržište nakon 1960. godine ta se brojka smanjuje na 10 godina, a trend smanjivanja tog perioda nastavlja se i dalje (1). Nije slučajnost da je do drastičnog smanjenja broja godina od pojave lijeka do njegovog povlačenja s tržišta zbog sigurnosnih razloga došlo 60-tih godina prošlog stoljeća, istovremeno s rađenjem nove grane farmakologije - farmakovigilancije. To ukazuje na važnost ove struke u zaštiti pacijenata.

Farmaceutska industrija i agencije za lijekove (regulatorna tijela) imaju isti cilj u pogledu farmakovigilancije, te stoga razmjenjuju informacije i zajedno rade na poboljšanju standarda sigurnosti lijekova. Kompanije na raspolaganju imaju podatke iz svih faza razvoja lijeka kao i stručnjake posvećene pojedinom proizvodu što im daje bolji uvid u sigurnosni profil svojih proizvoda. U ovom članku prikazat ćemo neke od farmakovigilancijskih aktivnosti koje farmaceutske kompanije provode kako bi osigurale sigurnu primjenu svojih proizvoda. Te aktivnosti se mogu podijeliti na 2 faze: fazu sakupljanja i inicijalne obrade nuspojava, te fazu sistematske analize nuspojava.

Sigurnosni profil lijeka donekle se može pratiti eksperimentalno, ali vrlo je važno i opservacijsko praćenje. Prije stavljanja lijeka na tržište, sigurnosni profil lijeka se određuje eksperimentalno, i proizlazi iz rezultata kliničkih istraživanja u kojima se novi lijek uspoređuje s placebom ili već postojećom terapijom. Nakon stavljanja lijeka na tržište, glavna metoda praćenja nuspojava postaje opservacijska (promatranje bolesnika liječenih u kliničkoj praksi). S obzirom da se klinička ispitivanja provode u kontroliranim uvjetima, saznanja o sigurnosti prikupljena u tijeku tih ispitivanja obično su znatno bolje dokumentirana, od kasnije prikupljenih spontanih prijava sumnji na nuspojave. Jedan od izazova farmakovigilancije je, dakle, analizom podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište donijeti kvalitetne zaključke (1).

Farmakovigilancijske aktivnosti u farmaceutskoj kompaniji

U bazu je potrebno točno unijeti ključne podatke: spol i dob pacijenta, medicinsku povijest, podatke o lijekovima koji su potencijalno uzrokovali nuspojavu, kao i ostalim lijekovima koje je pacijent uzimao, podatke o nuspojavi i ishod nuspojave.

Zaprimljena prijava o nuspojavi, nakon što stigne u farmaceutsku kompaniju, ima dugi „životni vijek“. Osim inicijalne obrade i unosa u bazu podataka koristi se i za kasnije analize, statističku obradu i ocjenu omjera koristi i rizika primjene lijeka. Više o načinu prijavljivanja nuspojave i njenoj obradi možete pročitati u radu „Prepoznavanje i prijava nuspojava“.

Kako bi nuspojave bile pohranjene i lako dostupne, farmaceutske kompanije ih unose u svoje vlastite baze podataka. Da bi podatci bili kasnije pretraživi, u bazu je potrebno točno unijeti ključne podatke: spol i dob pacijenta, medicinsku povijest, podatke o lijekovima koji su potencijalno uzrokovali nuspojavu, kao i ostalim lijekovima koje je pacijent uzimao, podatke o nuspojavi i ishod nuspojave.

S ciljem standardizacije i lakše i točnije razmjene regulatornih i farmakovigilancijskih informacija, uveden je sustav za imenovanje („kodiranje“) nuspojava: MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), Medicinski rječnik za regulatorne poslove. To je rječnik sa hijerarhijski organiziranom, sistematičnom, medicinski valjanom terminologijom koja omogućava dosljedan unos podataka, pretraživanje, analizu i prikaz, kao i s odgovarajućom ravnotežom između osjetljivosti i specifičnosti unutar regulatornog okružja.

Međunarodno korištena verzija MedDRA-e je na engleskom, no postoje i verzije na francuskom, njemačkom, talijanskom, portugalskom, španjolskom, nizozemskom, češkom, mađarskom, kineskom i japanskom jeziku. Trenutno ne postoji verzija na hrvatskom jeziku.

MedDRA je posebno korisna u slučajevima kada prijava dolazi od samog pacijenta te kada su prijavljeni samo simptomi, bez dijagnoze. Nekoliko primjera navedeno je na Slikama 1A-C.

MedDRA organizira pojmove hijerarhijski, prema specifičnosti: najspecifičniji pojam je Lowest Level Term (LLT), zatim slijedi Preferred Term (PT),  High Level Terms (HLT),  High Level Group Term (HLGT) i najširi pojam System Organ Class (SOC). Hijerarhijska organizacija MedDRA-e je prikazan na Slici 2.

PT je jedinstveni deskriptor za simptom, bolest, dijagnozu, indikaciju ili medicinsku proceduru, dok LLT uključuje razne moguće nazive za isti pojam koji se pojavljuju u praksi. Stoga često jedan PT obuhvaća nekoliko LLT-a, no svaki LLT ima specifičan PT. Primjer PT-a koji obuhvaća više LLT-a: PT: migrena, mogući LLT-i: akutna migrena, migrenska neuralgija, menstrualna migrena, sijevajuća migrena… Hijerarhijski iznad tih pojmova su HLT i HGLT koji su bazirani na anatomiji, patologiji, fiziologiji, etiologiji ili funkciji. Najviši pojam je SOC (sistemsko-organska klasa). Pojmovi se u nju grupiraju prema etiologiji (npr.“Infekcije“), mjestu manifestacije (npr. „Gastrointestinalni poremećaji“) ili svrsi (npr. „Kirurški ili medicinski postupci“, „Surgical and medical procedures“).

Određivanje uzročno-posljedične povezanosti nuspojave i lijeka

Kako bi se podatci pripremili za daljnju analizu, za svaku nuspojavu se zasebno određuje uzročno-posljedična povezanost s lijekom. Stupnjevi uzročno-posljedične povezanosti nuspojave i lijeka prema WHO-UMC (Svjetska zdravstvena organizacija, World Health Organization - Uppsala Monitoring Centre) su:

• Sigurna povezanost
• Vjerojatna povezanost
• Moguća povezanost
• Nije vjerojatna povezanost
• Nije povezano.

Za spontane prijave se smatra da postoji uzročna povezanost čim je osoba odlučila prijaviti nuspojavu. Za razliku od spontanih prijava, kod nuspojava iz kliničkih ispitivanja skupljaju se svi štetni događaji, čak i ako prijavitelj smatra da nisu povezani s lijekom.

Također, uzročnu povezanost se određuje neovisno od prijaviteljeve ocjene.

Neki od češćih kriterija za određivanje uzročno-posljedične povezanosti nuspojave i lijeka prikazani su u Tablici 1.

Tablica 1. Najčešći kriteriji za određivanje uzročno-posljedične povezanosti

Biološki ili farmakološki mehanizam djelovanja	Povezanost nuspojave i lijeka je sigurnija ako se nastala nuspojava uklapa u ono što je poznata o mehanizmu djelovanja lijeka
Vremenska povezanost	Povezanost nuspojave i lijeka je sigurnija ako je nuspojava nastupila unutar kratkog vremena nakon upotrebe lijeka (osim ako se ne radi npr. o kumulativnoj ili odgođenoj toksičnosti)
Podatci o prekidu uzimanja lijeka ili ponovnom uzimanju	Ukoliko je prekinuto korištenje lijeka i nuspojava se spontano povukla, vjerojatnost da ju je uzrokovao taj lijek je veća. Ukoliko je lijek ponovno uveden u terapiju nakon prekida, i ista se nuspojava ponovno pojavila, uzročno-posljedična veza je sigurnija.
Ostali faktori	Pacijentova anamneza; ostali lijekovi koje je pacijent u tom trenutku uzimao, itd.

Određivanje očekivanosti nuspojave

Uz sve navedeno, za nuspojavu se također određuje i očekivanost, tj. je li u skladu s navedenim u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka (SPC), odnosno u uputi za ispitivača za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima. Prema tome nuspojava može biti očekivana ili neočekivana. Neočekivana nuspojava je i ona koja se donekle sugerira u sažetku opisa svojstava lijeka no kod pacijenta se pojavila u težem obliku (npr. hepatitis, ako je u SPC-u navedeno „poremećaj jetrenih enzima“), ili je uočeno da ima veću frekvenciju nego što je navedeno.

Očekivanost nuspojave se ne određuje prema tome što se poklapa s farmakološkim svojstvima lijeka, već prema tome što je zapaženo kod primjene tog lijeka.

Očekivanost nuspojave je bitna jer se za lijekove konstantno prati njihov sigurnosni profil na tržištu, i sva odstupanja od poznatog se detaljno analiziraju. Zanimljivo je i da Američka agencija za hranu i lijekove (FDA, Food and Drug Administration), od nositelja odobrenja zahtijeva da joj se samo ozbiljne i neočekivane nuspojave ili štetni događaji prijavljuju u roku od 15 dana, dok EMA traži da se u roku 15 dana prijave sve ozbiljne nuspojave, neovisno o očekivanosti.

Prijava izvješća o nuspojavama Agencijama za lijekove od strane nositelja odobrenja (1)

Ovisno o tome je li nuspojava ozbiljna ili nije, razlikuju se vremenski rokovi unutar kojih je prijave potrebno proslijediti regulatornoj agenciji. U Europi i Hrvatskoj, za nositelja odobrenja ti rokovi su sljedeći:

• 15 dana za ozbiljnu nuspojavu
• 90 dana za sve ostale nuspojave (ne-ozbiljne).

Danom „0“ se smatra dan kada je nositelj odobrenja dobio  prvo saznanje o nuspojavi (odnosi se na sve zaposlenike i ugovorne suradnike, neovisno o tome radi li ta osoba u farmakovigilanciji ili ne). Transparentno i ekspeditivno postupanje sa zaprimljenim nuspojavama iznimno je važno kako bi se informacije pravodobno dijelile, a eventualni sigurnosni problemi uočili na vrijeme. To je jedan od razloga zašto farmaceutske inspekcije strogo kažnjavaju propuste u postupanju s prijavama nuspojava.

Nositelji odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (kao i nositelji odobrenja za klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj/ sponzori kliničkih ispitivanja) nuspojave prijavljuju HALMED-u elektronički - putem EudraVigilance sustava, sustava koji se koristi za slanje Sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR, od eng. Individual Case Safety Report) svih prijavljenih nuspojava. Od 1. srpnja 2013. godine prijavljivanje ICSR-a je moguće samo elektroničkim putem i HALMED više ne prihvaća papirnate verzije CIOMS obrasca. Kako bi taj postupak bio što kvalitetniji i jednostavniji, elektroničke baze podataka o nuspojavama farmaceutskih kompanija većinom su povezane s EudraVigilance gateway-em, te tako imaju mogućnost direktnog slanja ICSR-ova u EudraVigilance sustav. Uspostavljanje potpune funkcionalnosti EudraVigilance sustava, čime bi se potpuno eliminiralo prijavljivanje ICSR-a od strane nositelja odobrenja nacionalnim agencijama, očekuje se do kraja 2017. godine.

Zdravstveni radnici (i pacijenti) nemaju direktni pristup EudraVigilance sustavu, te nuspojave prijavljuju slanjem ispunjenog Obrasca za prijavu nuspojave za zdravstvenog radnika (CIOMS) poštom ili elektroničkom poštom HALMED-u ili nositelju odobrenja (kao što je opisano u poglavlju 2).

EudraVigilance je Europska baza podataka o nuspojavama, osnovana s ciljem razmjene podataka između Europske Agencije za lijekove (EMA), nacionalnih agencija za lijekove i nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i ranog otkrivanja potencijalnih sigurnosnih signala. Za njeno održavanje i razvoj je odgovorna EMA. Baza je podijeljena u dva modula: modula za post-autorizacijske prijave, odnosno nakon stavljanja lijeka na tržište (EudraVigilance Post-Authorisation Module, EVPM) i modul za podatke iz kliničkih ispitivanja (EudraVigilance Clinical Trial Module, EVCTM). EMA prijave iz EudraVigilance baze također dostavlja WHO-u na tjednoj bazi, a podatke o zloporabi lijekova izmjenjuje i s Europskim centrom za praćenje droga i ovisnosti.

Agencije za lijekove zemalja članica Europske unije imaju obvezu dostavljanje svih valjanih ICSR-a u EudraVigilance bazu. Stoga HALMED prijavljene ICSR-e pohranjuje u nacionalnu bazu nuspojava lijekova, te ih također prosljeđuje u EudraVigilance bazu.

Izvori prijava o nuspojavama lijekova

Cilj pretrage znanstvenih članaka iz cijelog svijeta nije ograničen samo na prikupljanje nuspojava već pokušava otkriti i sve nove informacije o sigurnosnom profilu lijeka (npr. upotreba lijeka kod trudnica, pedijatrijskih pacijenata, starijih, adiktivni potencijal lijeka, itd.).

Postoje više izvora preko kojih prijavljena nuspojava može doći do farmaceutske kompanije. Pacijenti nuspojave mogu prijaviti sami ili to za njih mogu učiniti osobe koje se o njima skrbe (ponajviše zdravstveni djelatnici uključeni u taj proces). One mogu biti zabilježene u tijeku kliničkih ispitivanja ili u kasnijoj stvarnoj kliničkoj praksi (gdje se ponekad zbog nuspojava pokreću i sudske parnice). Mogu se prijaviti na za to predviđenim obrascima, putem internetskih stranica ili objavom u znanstvenoj literature. Ukoliko se prvo prijave regulatornim agencijama one mogu proslijediti te prijave farmaceutskim kompanijama.

Od farmaceutske kompanije se očekuje da proaktivno radi na prikupljanju nuspojava iz post-marketinga i redovito provodi dolje opisane aktivnosti.

Stručna literatura

Farmaceutske kompanije imaju obavezu praćenja stručne literature, što uključuje znanstvene i stručne radove o nuspojavama i sigurnoj primjeni djelatnih tvari koje sadrže lijekovi za koje kompanija ima odobrenje za stavljanje u promet. Sustavna pretraga literature (npr. Medline, Excerpta Medica ili EMBASE) mora se provoditi najmanje jednom tjedno. Ako literaturna pretraga otkrije slučaj koji ispunjava osnovne uvjete za prijavu nuspojave, kompanija ga prijavljuje agenciji (1). Kako bi pretraga literature bila efikasnija i smanjila se mogućnost duplikacije prijave istih literaturnih članak u EudraVigilance od različitih nositelja odobrenja, EMA je od 1. rujna 2015 pokrenula vlastito praćenja literature (medical literature monitoring service) za određene aktivne tvari registrirane u EU (2).

Cilj pretrage znanstvenih članaka iz cijelog svijeta nije ograničen samo na prikupljanje nuspojava već pokušava otkriti i sve nove informacije o sigurnosnom profilu lijeka (npr. upotreba lijeka kod trudnica, pedijatrijskih pacijenata, starijih, adiktivni potencijal lijeka, itd.). U literaturi se mogu naći i rezultati epidemioloških i drugih kliničkih ispitivanja koji mogu utjecati na omjer koristi i rizika primjene lijeka. Rezultati literaturne pretrage se prezentiraju i u periodičkim izvještajima o sigurnosti lijekova (engl. periodic safety update report, PSUR) (1).

Internetske stranice i javna glasila

Farmaceutska kompanija redovito pregledava internetske stranice, koje održava i za koje je odgovorna, kako bi pronašla moguću prijavu nuspojava. Također, ako kompanija postane svjesna pojedinog slučaja nuspojave iz drugih nemedicinskih izvora, kao što su na primjer javna glasila, dužna je i takvu nuspojavu pratiti i prijaviti (4).

Na slici 3 prikazani su mogući izvori prijava nuspojava farmaceutskoj kompaniji.

Neispravnost u kakvoći lijeka

Ponekad se u prijavi nuspojave poslanoj odjelu za farmakovigilanciju može spomenuti sumnja na problem s kakvoćom lijeka i obrnuto, u pritužbi na kvalitetu lijeka poslanoj odjelu za kvalitetu može se spomenuti neka nuspojava. Kako bi se izbjeglo da ozbiljne nuspojave ostanu nezamijećene, a time i neprijavljene, zbog toga što se prijavu neispravnosti u kakvoći nije sagledalo iz farmakovigilancijske perspektive, sve prijave o neispravnosti kakvoće lijekova pregledavaju se i od strane osobe s farmakovigilancijskim predznanjem. Ta osoba mora moći prepoznati nuspojavu i odrediti zadovoljava li slučaj potrebne kriterije za prijavu na agenciju i u kojim vremenskim okvirima. Poglavito prijave neučinkovitosti lijekova za životno opasna stanja, cjepiva ili kontraceptiva zahtijevaju prosljeđivanje agencijama za lijekove u istim rokovima kao i prijave ozbiljnih nuspojava. Sve medicinski relevantne prijave smanjene učinkovitosti se obrađuju i u periodičkim izvještajima o sigurnosti lijekova.

Također je bitno da se pritužbe na kvalitetu proizvoda koje su prijavljene u sklopu prijave nuspojave proslijede odjelu odgovornom za kvalitetu lijekova kako bi se provela odgovarajuća istraga uzroka neispravnosti u kakvoći u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom (5).

Sigurnosni signali

Proces upravljanja signalima možemo podijeliti na njihovo otkrivanje (detekciju), potvrđivanje (validaciju), određivanje važnosti (prioritizaciju) te konačno, njihovo vrednovanje (evaluaciju).

Jedan od glavnih mehanizama otkrivanja novih informacija o sigurnosnom profilu lijekova u farmaceutskim kompanijama jest praćenje sigurnosnih signala. Pojam sigurnosnog signala u farmakovigilanciji odnosi se na informaciju o novom štetnom događaju (nuspojavi) ili novom aspektu otprije poznate nuspojave koja je potencijalno povezana s lijekom, i o čemu se pokreće dodatna istraga. Samo otkrivanje sigurnosnog signala ne potvrđuje povezanost nuspojave s lijekom, jer ona može biti posljedica uzimanja drugih lijekova ili simptom osnovne bolesti.  Stoga, potrebna je temeljita istraga signala kako bi se uzročno-posljedična povezanost nuspojave s lijekom ili znanstveno potvrdila ili odbacila (1).

Proces upravljanja sigurnosnim signalima možemo opisati kao skup aktivnosti koje obuhvaćaju izradu analize izvješća o pojedinačnim slučajevima, odnosno prijava nuspojava, zatim analize skupnih podataka iz kliničkih studija, istraživanja objavljenih u znanstvenoj literaturi, i proučavanja drugih baza podataka, kojima je cilj odrediti je li signal stvarno novi rizik povezan s primjenom lijeka ili medicinskog proizvoda, ili su se stekla važna nova saznanja o nekom otprije poznatom riziku. Proces upravljanja signalima možemo podijeliti na njihovo otkrivanje (detekciju), potvrđivanje (validaciju), određivanje važnosti (prioritizaciju) te konačno, njihovo vrednovanje (evaluaciju).

Detekcija

Izvori iz kojih se signali mogu detektirati su različiti te uključuju sve informacije vezane uz korištenje medicinskih proizvoda , uključujući, podatke o kvaliteti, kliničke, neklinčke, farmakovigilancijske i farmakoepidemiološke podatke. Detekcija signala provodi se na informacijama prikupljenim iz spontanih prijava nuspojava, nuspojava prikupljenih u bazama ili objavljenoj znanstvenoj literaturi, te kliničkim i neintervencijskim studijama. U konačnici se kritički osvrt na sve prikupljene podatke, te zaključci i mjere koje kompanija na temelju njih poduzima ili predlaže, prezentiraju regulatornim agencijama u periodičkim izvješćima o sigurnosti lijekova ili u planovima upravljanja rizicima (1). Aktivnu detekciju signala provode farmaceutske kompanije, ali i regulatorna tijela koja nadziru sigurnost lijekova.

U potrazi za mogućim signalima razlikujemo kvalitativnu i kvantitativnu metodu detekcije. Kvalitativna metoda podrazumijeva sistematičnu analizu informacija prikupljenih iz dostupnih izvora, pri čemu se važnost daje vjerodostojnosti i kvaliteti informacija, a ne učestalosti pojavljivanja neke nuspojave. Kvalitativna analiza ne znači nužno da se signal često spominje u pregledanim izvorima, već se čak i na jednom dobro opisanom slučaju, koji uvjerljivo sugerira povezanost medicinskog proizvoda sa štetnim događajem, može pokrenuti sigurnosna istraga (1).

S druge strane, kvantitativnom metodom se iz velike količine podataka, primjerice baze nuspojava, statističkim metodama traže određeni parametri koje ukazuju na postojanje signala. Jedan od takvih pokazatelja je mjera disproporcionalnosti kojom se traže kombinacije nuspojava i lijeka koje se pojavljuju češće uz taj lijek u odnosu na prijave kombinacija te nuspojave sa svim lijekovima u bazi. Disproporcionalnost prijavljivanja mjeri se različitim statističkim metodama, među kojima su najpopularnije i najkorištenije PRR (Proportional Reporting Ratio, odnosno proporcionalni omjer prijavljivanja) i ROR (Reporting Odds Ratio, odnosno omjer koeficijenata prijavljivanja). Obje metode uspoređuju broj prijava kombinacija lijeka X i nuspojave Y, kombinacija lijeka X i svih drugih nuspojava, kombinacija nuspojave Y i svih drugih lijekova, te sveukupan (kumulativan) broj prijava na sve lijekove i sve nuspojave (2).

Disproporcionalnost prijavljivanja računa se prema jednostavnoj formuli koja uzima u obzir sljedeće podatke navedene u tablici 2.

Tablica 2. Podatci za izračun disproporcionalnosti

	Nuspojava (Y)	Sve ostale nuspojave	Ukupno
Lijek (X)	A	B	A+B
Svi ostali lijekovi	C	D	C+D
Ukupno	A+C	B+D	N=A+B+C+D

gdje     A predstavlja broj prijavljenih slučajeva koji se odnose na lijek X i nuspojavu Y,
B predstavlja broj prijavljenih slučajeva lijeka X i svih ostalih nuspojava u bazi,
C predstavlja broj prijavljenih slučajeva nuspojave Y i svih ostalih lijekova u bazi, a
D predstavlja broj prijavljenih slučajeva svih ostalih lijekova s ostalim nuspojavama (isključujući lijek X i nuspojavu Y).

Stoga, ukupan broj svih slučajeva u bazi je jednak A+B+C+D. Mjeru disproporcionalnosti dobit ćemo koristeći izraz

PRR=(A/(A+B))/(C/(C+D)) (2)

Primjerice; cilj nam je usporediti učestalost mučnine s lijekom amoksicilinom i dispepsije s ibuprofenom. Podatci iz baze nuspojava su navedeni u tablici 3.

Tablica 3. Podatci iz baze nuspojava

Amoksicilin i mučnina		Ibuprofen i dispepsija
Broj prijava mučnine na amoksicilin	25	Broj prijava dispepsije na ibuprofen	25
Ukupan broj prijava na amoksicilin	1,000	Ukupan broj prijava na ibuprofen	1,000
Ukupan broj prijava na mučninu	150,000	Ukupan broj prijava na dispepsiju	10,000
Ukupan broj prijava u bazi	5,000,000	Ukupan broj prijava u bazi	5,000,000

Iz danih podataka možemo naizgled zaključiti kako je učestalost prijavljivanja obje nuspojave jednaka u oba lijeka; na 1,000 prijava na oba lijeka, 25 prijava odnosi se na promatranu nuspojavu, dakle, 2,5% prijava. Međutim, metodom disproporcionalnosti ćemo dokazati da relativna učestalost zapravo nije jednaka.

Za amoksicilin i mučninu vrijednost A iznosi 25, vrijednost B je 975 (sve prijave na lijek (1000) – prijave na lijek i danu nuspojavu (25) = broj prijava lijeka i svih ostalih nuspojava), vrijednost C je 149,975 (sve prijave na mučninu (150,000) – prijave na amoksicilin i mučninu (25) = broj prijava na sve ostale lijekove i mučninu), a vrijednost D je 4,849,025 (ukupan broj prijava (5,000,000) – ukupan broj prijava na mučninu (149,975) – ukupan broj prijava na amoksicilin (975) =  ukupan broj prijava na sve ostale lijekove i sve ostale nuspojave).  Ubacimo li dobivene podatke u formulu, dobivamo sljedeće:

PRR =(25/1,000) / (149,975/4,999,000) = 0,8

Ako na isti način izračunamo podatke za ibuprofen i dispepsiju, podatci koje dobivamo su A=25, B=975, C=9,975, D=4,989,025. Konačni izračun disproporcionalnosti iznosi:

PRR =(25/1,000) / (9,975/4,999,000) = 12,5

Mjera PRR-a govori o tome koliko je prijavljivanje nuspojave prosječno (mala vrijednost PRR-a) ili natprosječno (velike vrijednosti). Prag koji se koristi da bi se posumnjalo na potencijalni signal je individualan, ali uobičajeno se uzima PRR vrijednost veća od 2 s minimumom od 3 prijave na kombinaciju lijeka i nuspojave ako se PRR koristi u kombinaciji s hi-kvadrat (chi-square) statistikom. Bitno je naglasiti da velika vrijednost PRR-a ne podrazumijeva uzročno-posljedičnu povezanost nuspojave i lijeka, jer statističke metode podliježu mnogim previdima (poput pacijentove osnovne bolesti i njenih simptoma) i tzv. „statističkim šumovima“. Stoga, iznimno je važno  da se vrijednosti dobivene statističkim metodama uvijek medicinski procijene.

U našem primjeru vidimo da se kombinacija u kojoj se sumnja na mučninu povezanu s amoksicilinom ne prijavljuje češće od sumnje na mučninu na lijekove općenito, dok se sumnja na dispepsiju povezanu s ibuprofenom prijavljuje češće od sumnje na dispepsiju s lijekovima općenito – i to predstavlja potencijalni signal koji valja istražiti.

Validacija

Nakon detekcije, signal se mora i potvrditi, odnosno, validirati. Budući da se detekcija može raditi i automatski, putem programa koji statističkim metodama izdvajaju potencijalne signale, njihova vjerodostojnost dodatno se provjerava da bi se utvrdilo sljedeće:

1. Je li pronađeni statistički podatak u skladu s već poznatim znanjem o lijeku.
2. Provjerom slučajeva koji su primljeni na danu kombinaciju nuspojave i lijeka, te preliminarnim pretraživanjem literature, dobiva se početna slika o istraženosti i dokumentiranosti nuspojave i lijeka. Ukoliko nisu nađene nikakve dodatne informacije u literaturi, a zaprimljeni slučajevi ne sadržavaju dovoljno informacija niti za potvrđivanje ni odbacivanje uzročno-posljedične veze, potencijalni signal se „odbacuje“. Međutim, ako se literaturnom pretragom pronađu navodi o postojanju kombinacije lijeka i nuspojave, te se u prijavljenim slučajevima nalazi dovoljno informacija za procjenu uzročno-posljedične veze, signal se proglašava „otvorenim“.

Prioritizacija

Svi validirani signali moraju se u što kraćem roku evaluirati, a u kako se često istovremeno detektira mnoštvo potencijalnih signala, provodi se prioritizacija koje treba evaluirati prve. U procesu prioritizacije u obzir se uzimaju priroda nuspojave, odnosno njezina ozbiljnost, reverzibilnost, mogućnost za njezinu prevenciju i njezin ishod te utjecaj nuspojave na pojedince i opću populaciju.

Evaluacija

Evaluacija signala podrazumijeva detaljnu analizu svih raspoloživih materijala, u cilju utvrđivanja postojanja ili odsutnosti dokaza o povezanosti nuspojave s lijekom. Pomni pregled dotad objavljene stručne literature, temeljita analiza prijavljenih slučajeva, analize opisanosti te nuspojave sa drugim lijekovima iz iste klase, pregledavanje obrađenih signala iz iste klase od strane regulatornih tijela i analiza mehanizma nastanka nuspojave te farmakokinetičkog i farmakodinamičkog profila lijeka, omogućuju cjelovito shvaćanje prirode signala i donošenje odluke o njegovom prihvaćanju. Na primjer, ukoliko postoje uvjerljive hipoteze o mehanizmu nastanka te nuspojave, i uklapaju se u farmakokinetički i farmakodinamički profil lijeka, to značajno pridonosi utvrđivanju uzročno-posljedične veze. Ukoliko prikupljena dokumentacija sadrži i druge čvrste dokaze o uzročno-posljedičnoj vezi između lijeka i nuspojave, signal se „zatvara“ i proglašava rizikom, te se informacija o novo-otkrivenom riziku predlaže za unos u sve Sažetke opisa svojstava lijeka i Upute o lijeku. No, postoje i slučajevi kada se uzročno-posljedična veza ne može dokazati, bilo zbog razloga što ona doista ne postoji, ili zbog toga što je kvaliteta prikupljenih podataka nedovoljna da bi se povezanost između nuspojave i lijeka dokazala. U oba slučaja takav se signal zatvara i odbacuje, s mogućnošću da se nakon zaprimanja dodatnih informacija takav signal ponovno „otvara“ i re-evaluira, a zaključci korigiraju u skladu s novim informacijama/dokazima. Zbog toga što se u farmakovigilanciji često ne barata čvrstim dokazima, u konačnosti odluke ovise o mišljenju stručnjaka. A kako je u svaku od ih analiza uključeno više stručnjaka iz farmaceutske kompanije, ali i iz regulatornih agencija, zna se dogoditi da njihovi konačni zaključci razlikuju. Da bi se smanjile razlike u procjenama agencija za lijekove unutar Europske unije, pri Europskoj agenciji za lijekove osnovano je Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC, od eng. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) koje je odgovorno za procjenu sigurnosti lijekova, a čije se preporuke onda primjenjuju na sve zemlje u Europskoj uniji.

Kao primjer nedavno istraživanog sigurnosnog signala možemo pogledati kombinaciju lijeka amoksicilina i nuspojave osipa uzrokovanog lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS, od eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Redovitim mjesečnim provođenjem kvantitativne detekcije signala, ova je kombinacija lijeka i nuspojave uočena kao potencijalni sigurnosni signal. Validacijom je utvrđeno da u bazi nuspojava postoji 37 prijava na tu kombinaciju, te da postoji osnovana sumnja u povezanost primjene lijeka i pojave nuspojave. Zbog ozbiljnosti nuspojave, određen je vremenski rok od 3 mjeseca za izradu evaluacije.

Prilikom evaluacije signala, pregledani su prijavljeni slučajevi  nuspojave, njihova povezanost s parametrima za dijagnozu DRESS-a, mogući alternativni uzroci nuspojave poput drugih lijekova uzimanih u isto vrijeme, te vremenski okviri uzimanja lijeka i nastupa nuspojave. Također, pregledana je dostupna znanstvena literatura, informacije o mehanizmu djelovanja amoksicilina i njegovoj farmakodinamici te patofiziološka pozadina nastanka nuspojave.  Zaključak ove temeljite analize bio je da postoji dovoljno dokaza o uzročno-posljedičnoj povezanosti amoksilicilina i DRESS-a, zbog čega je u Sažetke opisa svojstava lijeka uneseno upozorenje o mogućoj nuspojavi, te je ona dodana u popis neželjenih događaja povezanih s terapijom amoksicilina.

Zaključak

Farmakovigilancija, kao sve važniji dio javno-zdravstvenog sustava, sa svojim čvrsto postavljenim pravilima i odredbama, doprinosi povećanoj kvaliteti lijekova, ali i direktno utječe na zdravlje pacijenta, i jedna je od farmaceutskih grana koja se ubrzano razvija.

Farmaceutska industrija i agencije za lijekove imaju isti cilj u pogledu farmakovigilancije, te stoga razmjenjuju informacije i zajedno rade na poboljšanju standarda sigurnosti lijekova. Jedan od glavnih mehanizama otkrivanja novih informacija o sigurnosnom profilu lijekova u farmaceutskim kompanijama jest praćenje sigurnosnih signala. Iako je farmakovigilancija puno više od pukog sakupljanja nuspojava, upravo nuspojave predstavljaju značajan teret za zdravstveni sustav i uzrok su istaknutog morbiditeta u razvijenim zemljama. Otprilike 5% svih hospitalizacija godišnje jesu posljedica nuspojava, što prijavljivanje i prevenciju čine pokretačkom snagom za daljnji razvoj farmakovigilancije (1).

 

U svijetu je sve veći broj starijeg stanovništva, a prevalencija kroničnih bolesti se povećava, što povećava i zahtjeve za razvoj novih, učinkovitih lijekova. Uslijed porasta proizvodnje lijekova agencije za lijekove su postrožile propise kojima se nastoji povećati sigurnost lijekova. Nadalje, farmaceutska industrija ulaže velika novčana sredstva u osoblje i tehnologiju kako bi bila u mogućnosti ispuniti sve regulatorne zahtjeve. Globalna tržišna vrijednost farmakovigilancije procijenjena je na 2,4 milijarde američkih dolara u 2013. godini, s predviđenim godišnjim rastom od 12.6% do 2020. godine (10).

Iz svega prethodno prikazanog može se zaključiti da je farmakovigilancijski proces protoka informacija od pacijenta/prijavitelja pa do agencija za lijekove i farmaceutske kompanije te nazad do pacijenta vrlo važan, ali i vrlo složen proces. Upravo zbog toga, nužno je da postoje stroga i jasno definirana farmakovigilancijska pravila kojima se osigurava kvaliteta u svim fazama tog procesa.

Na kraju, može se reći da upravo farmakovigilancija, kao sve važniji dio javno-zdravstvenog sustava, sa svojim čvrsto postavljenim pravilima i odredbama, doprinosi povećanoj kvaliteti lijekova, ali i direktno utječe na zdravlje pacijenta, i jedna je od farmaceutskih grana koja se ubrzano razvija.

Literatura

1. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature. BMC Med 2016;14:10.

2. Talbot JCC, Nilsson BS. Pharmacovigilance in the pharmaceutical industry. Br J Clin Pharmacol 1998;45:427–431.

3. European Medicines Agency (EMA) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/09/WC500172402.pdf. Datum pristupa: 7. 6. 2016.

4. Pravilnik o farmakovigilanciji, 2009, Zagreb, Narodne novine, broj 125 (NN/125/09).

5. Monitoring of medical literature and entry of adverse reaction reports into EudraVigilance, dostupno na http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000633.jsp

6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Good Pharmacovigilance practice guide. Pharmaceutical Press 2009;128-129.

7. Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Postupanje sa signalima u farmakovigilanciji. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/Postupanje-sa-sigurnosnim-signalima/. Datum pristupa: 7. 6. 2016.

8. European Medicines Agency (EMA) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX – Signal management. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129138.pdf. Datum pristupa: 7. 6. 2016.

9. MEYBOOM RH, EGBERTS AC, EDWARDS IR, HEKSTER YA, de KONING FH, GRIBNAU FW. Principles of signal detection in pharmacovigilance. Drug Saf 1997 Jun;16(6):355-65.

10. BATE A, EVANS SJ. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009 Jun;18(6):427-36. doi: 10.1002/pds.1742.

11. European Medicines Agency (EMA) Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500011434.pdf. Datum pristupa: 7. 6. 2016.

12. Grand View Research. Pharmacovigilance Market Analysis By Clinical Trial Phases (Preclinical Studies, Phase I/1, Phase II/2, Phase III/3, Phase IV/4 Trial), By Type Of Service Providers (In House, Contract Outsourcing) And Segment Forecasts To 2020. Dostupno na: http://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/pharmacovigilance-industry. Datum pristupa: 6. 9. 2016.