Sažetak

Plan upravljanja rizicima definira mjere koje kompanija poduzima u praćenju i minimizaciji rizika povezanih s lijekom.

Na osnovu podataka iz pretkliničkih i kliničkih ispitivanja, farmaceutska kompanija koja želi staviti lijek na tržište Europske unije predlaže plan upravljanja rizicima koji agencija za lijekove odobrava neposredno prije stavljanja lijeka na tržište. Plan upravljanja rizicima definira mjere koje kompanija poduzima u praćenju i minimizaciji rizika povezanih s lijekom. Mjere praćenja lijeka na tržištu mogu biti osnovne tj. rutinske (prijavljivanje nuspojava, pisanje periodičkih izvješća, detekcija i analiza signala), te dodatne (dodatne studije). Sigurnu primjenu lijeka od strane zdravstvenih djelatnika i pacijenata omogućavaju rutinske mjere minimizacije rizika (prenošenje informacije o lijeku putem sažetka ili upute o lijeku), te dodatne  mjere (poput edukacijskih materijala, pisma liječnicima, ili programa prevencije trudnoće). Plan upravljanja rizicima ažurira se tijekom životnog ciklusa lijeka na osnovi novih informacija kako bi se osigurao pozitivan omjer koristi i rizika lijeka te sigurna primjena lijeka od strane zdravstvenih djelatnika i pacijenata. Osim toga, farmaceutska kompanija i agencija za lijekove mogu poduzeti i druge mjere edukacije zdravstvenih djelatnika i pacijenata, a u svrhu smanjenja rizika povezanih s lijekovima.

Uvod

Da bi sustav farmakovigilancije imao smisla te pravovremeno spriječio moguće štetne posljedice za pacijente, od velike je važnosti uska suradnja između nositelja odobrenja za stavljanje lijeka na tržište, proizvođača lijeka, agencija za lijekove, zdravstvenih djelatnika i pacijenata.

Cilj farmakovigilancije je osigurati sigurnu i učinkovitu primjenu lijeka, što se postiže redovitim procjenjivanjem utjecaja novodobivenih podataka na poznati omjer koristi i rizika primjene lijeka. Ciklus upravljanja rizicima zasniva se na prikupljanju podataka, analizi zaprimljenih informacija i karakterizaciji rizika, te analizi omjera koristi i rizika. Na temelju dobivenih podataka prate se sigurnosni signali i pišu periodička izvješća koji čine osnovne farmakovigilancijske mjere. Osim osnovnih, postoje i dodatne farmakovigilancijske mjere u koje spadaju npr. postautorizacijske studije koje služe za ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet (engl. Post Authorization Safety Study (PASS)).

Prikupljene informacije dostupne su zdravstvenim djelatnicima putem ažuriranih Sažetaka opisa svojstava lijeka (engl.  Summary of Product Characteristics  (SPC)), odnosno pacijentima preko Upute za lijek. Da bi sustav farmakovigilancije imao smisla te pravovremeno spriječio moguće štetne posljedice za pacijente, od velike je važnosti uska suradnja između nositelja odobrenja za stavljanje lijeka na tržište, proizvođača lijeka, agencija za lijekove, zdravstvenih djelatnika i pacijenata.

Cilj je ovog rada pobliže pojasniti neke od aktivnosti koje su vezane uz upravljanje važnim rizicima pri uzimanju lijekova. Na slici 1 prikazane su osnovne (tzv. rutinske) i primjeri dodatnih farmakovigilancijskih mjera i mjera minimizacije rizika.

Plan upravljanja rizicima

RMP se ažurira tijekom životnog ciklusa lijeka svaki put kada postanu dostupne nove sigurnosne informacije o važnim rizicima, koje mogu dovesti do značajne promjene u znanju o omjeru koristi i rizika primjene lijeka.

Proizvođači lijekova dužni su prilikom registracije lijeka podnijeti plan upravljanja rizicima (engl. Risk Management Plan (RMP)). To je dokument u kojem su opisani najvažniji poznati i mogući rizici primjene pojedinog lijeka, mogući nedostaci u postojećim podacima, način na koji se planira doći do podataka koji su još nepoznati, te se u njemu navodi na koji će se način spriječiti ili umanjiti svaki pojedini važan rizik povezan s primjenom lijeka. Format i sadržaj RMP-a detaljno je definiran odgovarajućim propisima tj. Smjernicom o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul V – Sustav upravljanja rizicima (engl. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module V – Risk Management System). RMP odobrava nadležno regulatorno tijelo (agencija za lijekove) pri postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. RMP se ažurira tijekom životnog ciklusa lijeka svaki put kada postanu dostupne nove sigurnosne informacije o važnim rizicima, koje mogu dovesti do značajne promjene u znanju o omjeru koristi i rizika primjene lijeka.

Farmakovigilancijske mjere

Farmakovigilancijske mjere služe prikupljanju novih saznanja o lijekovima. U kontekstu planova upravljanja rizicima, farmakovigilancijske mjere se odnose na pridobivanje dodatnih saznanja o poznatim ili mogućim važnim rizicima vezanim za lijek. Farmakovigilancijske mjere koje provode proizvođači lijekova dijele se na osnovne i dodatne. U osnovne mjere spadaju npr. prikupljanje prijava o nuspojavama, detekcija i evaluacija sigurnosnih signala i priprema periodičkih izvješća o neškodljivosti lijekova. Dodatne farmakovigilancijske mjere služe za potvrdu ili bolju karakterizaciju rizika, a tu ubrajamo primjerice epidemiološke studije i registre. Prikupljanje nuspojava i detekcija sigurnosnih signala detaljno su opisani u radovima Cesarec i sur., 2016 i Pogačić i sur. 2016.

Periodička izvješća o neškodljivosti lijeka

PSUR je cjeloviti dokument u kojem se sažima sveobuhvatna kritička analiza omjera koristi i rizika primjene lijeka s posebnim naglaskom na nove informacije koje su postale dostupne u periodu na koji se PSUR odnosi, ali u kontekstu kumulativnih podataka o rizicima i koristi primjene.

Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet potrebno je nastaviti evaluaciju koristi i rizika tijekom stvarne i dugotrajne primjene lijekova, kako bi se potvrdio pozitivan omjer koristi i rizika njihove primjene. Stoga farmaceutske kompanije, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, imaju obvezu pisati periodička izvješća o neškodljivosti lijekova i u određenim ih vremenskim razmacima podnositi na agencije zemalja u kojima je lijek registriran. Periodička izvješća o neškodljivosti lijeka (engl. Periodic Safety Update Report (PSUR)) pišu se u skladu sa Smjernicama o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul VII – Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (engl. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module VII - Periodic Safety Update Report).  Osim naziva PSUR, kao sinonim se koristi i pojam periodičko izvješće o evaluaciji omjera koristi i rizika (engl. Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)) opisanog u međunarodnim ICH-E2C(R2) smjernicama (engl. International Conference on Harmonisation (ICH)).

PSUR je cjeloviti dokument u kojem se sažima sveobuhvatna kritička analiza omjera koristi i rizika primjene lijeka s posebnim naglaskom na nove informacije koje su postale dostupne u periodu na koji se PSUR odnosi, ali u kontekstu kumulativnih podataka o rizicima i koristi primjene (4).

Evaluacija podataka o sigurnosti primjene prikazuje se u relevantnim poglavljima PSUR-a, u obliku kliničke evaluacije važnih i ilustrativnih slučajeva te znanstveno-literaturnih podataka u kontekstu ocjene sigurnosnih signala te novih informacija o važnim poznatim rizicima lijekova. U odgovarajućim poglavljima PSUR-a također se prikazuju i temeljni podatci o učinkovitosti i koristi primjene lijeka u odobrenim indikacijama, kao i novi podatci koji mogu postati dostupni tijekom perioda na koji se PSUR odnosi. Na osnovu podataka rade se izmjene Ključnih podataka o sigurnosti koje posjeduje pravna osoba (engl. Company Core Safety Information (CCSI)) odnosno SPC-a i Upute o lijeku.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet priprema jedan PSUR za sve oblike/formulacije i doze lijekova koji sadrže istu djelatnu tvar. U iznimnim slučajevima može se, u prethodnom dogovoru s regulatornim tijelima, pripremati zasebni PSUR za posebne oblike/formulacije djelatne tvari u posebnim indikacijama (npr. mogu se pisati odvojeni PSUR-ovi za sistemske i topikalne formulacije lijeka). Svaki PSUR obuhvaća određeni vremenski period koji završava tzv. danom zaključavanja baze podataka (engl. Data Lock Point (DLP)).

Periodičnost podnošenja PSUR-ova u Europskoj Uniji (EU) je objavljena na EURD (od engl. EU Reference Date) listi. EURD lista je javno dostupna sveobuhvatna lista djelatnih tvari i njihovih kombinacija koja sadrži različite relevantne podatke, kao što su: EU referentni datum (datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet na području EU za tu djelatnu tvar ili kombinaciju djelatnih tvari), datum zaključavanja baze podataka za sljedeći PSUR, treba li PSUR pokrivati sve indikacije i formulacije/načine primjene lijeka, je li potrebno podnositi PSUR-ove za generičke lijekove i sl. EURD lista omogućuje harmonizaciju datuma zaključavanja baze podataka i periodičnosti podnošenja PSUR-ova za istu djelatnu tvar ili kombinaciju djelatnih tvari od strane svih farmaceutskih kompanija koje imaju lijekove sa tom djelatnom tvari na tržištu. Na osnovu toga agencije za lijekove rade zajedničku ocjenu omjera rizika i koristi za djelatnu tvar na temelju svih dostupnih podataka o sigurnosti lijekova (engl. single EU PSUR assessment).

U nekim slučajevima nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet nije obvezan podnositi PSUR. To se odnosi na generičke lijekove, lijekove koji imaju provjerenu medicinsku uporabu u EU najmanje 10 godina (engl. well-established use), tradicionalne biljne lijekove ili homeopatske lijekove odobrene pojednostavljenim postupkom davanja odobrenja, osim ako je obveza podnošenja PSUR-a za te lijekove navedena na EURD listi. Pa ipak, i za lijekove za koje se PSUR-ovi prema EURD listi ne moraju rutinski podnositi agenciji za lijekove, nositelji odobrenja imaju obvezu redovite evaluacije podataka o sigurnosti primjene, kao i prijavljivanja novih sigurnosnih informacija koje utječu na omjer koristi i rizika. Prilikom obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelji odobrenja dostavljaju dokument sličan PSUR-u zvan Dodatak kliničkom pregledu (engl. Addendum to Clinical Overview) koji također uključuje ocjenu omjera koristi i rizika i ima sličan format kao i PSUR.

Neke agencije izvan EU zahtijevaju da im se periodička izvješća šalju u nešto drugačijem obliku, ali većina agencija prihvaća i format PSUR-a. Američka agencija za lijekove, FDA (engl. Food and drug administration) je uz Europsku agenciju za lijekove jedna od najvećih i najznačajnijih agencija za lijekove na svijetu. FDA očekuje da se periodička izvješća o lijekovima i cjepivima šalju u vidu tzv. PADER-a (engl. Periodic Adverse Drug Experience Report) iako prihvaća i PSUR. PADER sadrži sažetak i analizu informacija o sigurnosti primjene lijeka dobivenih u periodu, listu prijava nuspojava i eventualne promjene u Informaciji o lijeku. U zaključku PADER-a se treba jasno navesti smatra li kompanija da na temelju informacija dobivenih u periodu pisanja izvješća postoje nove sigurnosne informacije koje treba uvrstiti, a ne nalaze se u odobrenoj Informaciji o lijeku. U SAD-u se Informacija o lijeku donekle razlikuje od SPC-a u Europi i naziva se USPI (engl. United States Prescribing Information). U njoj su sadržane informacije za zdravstvene radnike i informacije za pacijente, a također i izgled pakiranja. Na temelju PADER-a dobivenih od farmaceutskih kompanija i mogućih prijedloga uvrštavanja novih sigurnosnih informacija u USPI, FDA analizira sigurnost lijeka i, kada smatra da je to potrebno, nalaže da sve kompanije koje imaju taj lijek na tržištu SAD-a, uvrste nove sigurnosne informacije koje su se pojavile u periodu nakon registracije proizvoda u USPI, kako bi uporaba lijeka bila sigurnija.

Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (PASS, od engl. Post-authorisation safety study)

Odluka o vrsti ispitivanja ovisi o tome koju nuspojavu želimo istražiti i na kojem broju pacijenata s obzirom koliko se često nuspojava pojavljuje u populaciji koja uzima određeni lijek, kao i o načinu provedbe i postupcima koji se primjenjuju u samom ispitivanju.

PASS je svako ispitivanje koje se provodi radi potvrde, karakteriziranja i kvantificiranja rizika vezanih za lijek, potvrde sigurnosnog profila lijeka (potvrditi koji su rizici potencijalni, a koji stvarni) ili mjerenja učinkovitosti mjera upravljanja rizikom. Provodi se po načelima dobre klinička prakse (engl. Good Clinical Practice (GCP)), kao i bilo koja druga studija, te prema europskoj Smjernici o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul  VIII – PASS (engl. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module VIII – Post- Authorization Safety Study). Ovisno o tipu studije, PASS može imati različiti dizajn: može obuhvaćati intervencijska i neintervencijska ispitivanja koja se provode s ciljem ocjene sigurnosti primjene lijeka koji je već dobio odobrenje za stavljanje u promet i za koji je nositelj odobrenja odgovoran u pogledu započinjanja, provođenja i/ili troška ispitivanja. Najčešće se radi o neintervencijskim (epidemiološkim) ispitivanjima. Važno je napomenuti da neintervencijsko ispitivanje mora biti provedeno u skladu s odobrenjem za stavljanje lijeka u promet, tj. lijek se mora propisivati u registriranoj indikaciji i dozi, te na način na koji se primjenjuje u uobičajenoj kliničkoj praksi. Dodatni se dijagnostički postupci i postupci praćenja bolesnika ne provode, već se koriste epidemiološke metode za analizu prikupljenih podataka.

Dakle, odluka o vrsti ispitivanja ovisi o tome koju nuspojavu želimo istražiti i na kojem broju pacijenata s obzirom koliko se često nuspojava pojavljuje u populaciji koja uzima određeni lijek, kao i o načinu provedbe i postupcima koji se primjenjuju u samom ispitivanju.

Cilj ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet (PASS) može biti:

• Kvantifikacija potencijalnog ili poznatog rizika (npr. karakterizirati učestalost pojave nuspojave, ocijeniti omjer pojavnosti nuspojave u odnosu na opću populaciju ili populaciju izloženu drugim lijekom ili cijelom klasom lijekova, istražiti faktore rizika)
• Praćenje terapije u nekoj određenoj grupi pacijenata kao što su trudnice, pedijatrijski pacijenti ili pacijenti s oštećenjem jetre ili bubrega
• Istraživanje učinka dugotrajne uporabe lijeka
• Potvrđivanje sigurnosnog profila lijeka
• Prikupljanje podataka o korištenju lijeka (npr. Drug Utilisation Study - DUS)
• Mjerenje efikasnosti mjera minimizacije rizika

PASS se izvodi na zahtjev nadležnog tijela, kao uvjet za stavljanje lijeka u promet ili nakon izdavanja odobrenja ako postoji zabrinutost zbog rizika medicinskog proizvoda. Međutim, takva ispitivanja mogu biti i dobrovoljno pokrenuta od strane farmaceutske kompanije kao dio plana upravljanja rizicima kako bi se istražili rizici ili procijenila učinkovitost mjera minimizacije rizika. Dizajn studije i protokol odobrava agencija koja prati napredak studije i rezultate. Rezultati studije moraju se objaviti, te se na osnovu njih može ažurirati SPC/Uputa o lijeku i plan upravljanja rizicima. Sukladno rezultatima, u SPC se može uključiti nova nuspojava ili upozorenja, odnosno studija može dokazati da neki neželjeni događaj nije povezan sa lijekom. U tom slučaju taj se potencijalni rizik može maknuti iz ažuriranog plana upravljanja rizicima.

Posebno ćemo se još osvrnuti na registre i DUS kao podvrste ispitivanja koje se provode nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Registri pacijenata koji boluju od rijetkih bolesti ili registri uporabe lijekova u trudnoći

Za neke rijetke bolesti ili stanja (kod koji se šira upotreba lijekova ne preporučuje ili koji su rijetki), PASS se ne može primijeniti. Da bi se prikupili podaci o uporabi lijeka i u takvim situacijama, farmaceutske kompanije u suradnji s kliničarima osnivaju registre.Ponekad i sami kliničari uz podršku država/EU osnivaju registre rijetkih bolesti kako bi sakupili više podataka o simptomima, dijagnostici i terapiji; tako neposredno prikupljaju i podatke o nuspojavama lijekova. Prikupljeni podatci prosljeđuju se agencijama za lijekove ili farmaceutskim kompanijama, koje na osnovu njih mogu ažurirati SPC/Uputu o lijeku ili plan upravljanja rizicima. U nastavku navodimo primjer jednog takvog registra.

Zbog važnosti problema liječenja epilepsije tijekom trudnoće te dokazane teratogenosti nekih antiepileptika i u svrhu utvrđivanja teratogenosti drugih antiepileptika, 1999. godine osnovan je registar uporabe antiepileptika u trudnoći - European Register of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EURAP) kao prospektivno, multicentrično praćenje trudnica s epilepsijom. Cilj istraživanja je utvrditi povezanost doze i učinka te vrste malformacije radi izrade smjernica za antiepileptičku terapiju u trudnoći. To je samo jedan od primjera važnosti praćenja uporabe lijekova u trudnoći.

Ispitivanja uporabe lijeka (DUS, od engl. Drug utilisation study)

DUS opisuje način propisivanja i primjene lijeka u kliničkoj praksi. Najčešće se koristi kako bi se istražio način korištenja lijeka prije i nakon uvođenja dodatnih mjera minimizacije rizika (koje su opisane u slijedećem poglavlju), te da se ispita jesu li mjere minimizacije bile adekvatne i jesu li utjecale na praksu propisivanja i uporabe lijeka.

Mjere minimizacije rizika

Mjere minimalizacije rizika (MMR) dijele se na osnovne i dodatne.

Osnovne mjere minimizacije rizika

Osnovne MMR odnose se na svaki lijek, a čine ga SPC i Uputa o lijeku. Osnovne mjere uključuju i propisivanje lijekova od strane specijalista, upozorenje na kutiji lijeka, sužavanje indikacije, veličina pakiranja itd. Za primjer uzmimo nimesulid, lijek koji se koristi kao analgetik. Nakon europskog referala iz 2011, Europska agencija za lijekove je zaključila da će se omjer koristi i rizika lijeka osigurati samo ako se njegova primjena ograniči na liječenje akutne boli, a zabranjena je njegova primjena kod kronične boli (npr. osteoartritisa) budući  je kod dugotrajne primjene izazivao oštećenja jetre. Da bi se dodatno osigurala kratkotrajna primjena nimesulida, jedna od osnovnih mjera bila je i ograničenje primjene na 15-dnevnu terapiju, što se postiglo odobravanjem stavljanja u promet samo kutija koje sadrže maksimalno 15-dnevnu terapiju. Kutije na europskom tržištu sadrže najviše 30 tableta (2x1 tableta dnevno kroz 15 dana), a moraju se izdati na recept. Pacijent nije više u mogućnosti dobiti višekratnu terapiju, bez prethodne konzultacije sa liječnikom.

Dodatne mjere minimizacije rizika

Edukacijski materijali

Dodatne MMR (engl. additional risk minimization measure (aRMM)) uvode se kod pojedinih lijekova čija primjena nosi specifične rizike i za koje je procijenjeno da rutinske mjere nisu dovoljne da bi se osigurao pozitivan omjer koristi i rizika. One, dakle, služe za prevenciju ili minimizaciju poznatih rizika. Ove mjere uključuju edukacijske materijale, primjerice knjižice i brošure čiji je cilj poboljšati razumijevanje određenog rizika i objasniti metode za smanjenje njegove učestalosti ili ozbiljnosti. Ako je kao dodatna MMR propisan edukacijski materijal, on može biti namijenjen zdravstvenim radnicima (liječnicima, ljekarnicima, medicinskim sestrama…) ili korisnicima lijeka (bolesnicima, njihovim skrbnicima, roditeljima, partnerima…) kojem će pružiti informacije o potrebi i namjeni dodatnih mjera opreza. Ako su dodatne MMR namijenjene bolesnicima, materijale će dobiti putem liječnika ili ljekarnika.

Ukoliko su potrebne dodatne MMR, one moraju biti nacionalno odobrene da bi lijek i dalje bio na tržištu. Dakle, sadržaj dodatnih MMR-a odobrava agencija za lijekove zajedno sa definiranom distribucijskom listom zdravstvenih djelatnika primatelja materijala. Materijal zdravstvenim djelatnicima distribuiraju nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili agencija, kako je dogovoreno. U posljednje se vrijeme istražuje i mogućnost novijih načina distribucije materijala preko web stranica ili aplikacija na „pametnim“ telefonima.

Na stranicama Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED), dostupan je „Pregled lijekova s dodatnim MMR odobrenim od strane HALMED-a“ u obliku edukacijskih materijala.

Ograničenja u propisivanju i primjeni - Programi prevencije trudnoće

U skupinu dodatnih MMR spadaju i ograničenja u propisivanju i primjeni lijeka kao što je i program prevencije trudnoće. Ova je mjera izuzetno važna kod primjene lijekova za koje je poznato da posjeduju teratogene učinke. Primjer takvog lijeka je izotretinoin koji se koristi u liječenju teških oblika akni. Akne se najčešće javljaju kod adolescenata i mladih te predstavljaju ozbiljan psihološki problem. Kako bi se spriječio teratogeni učinak izotretinoina, potrebno je tijekom njegova uzimanja spriječiti začeće. Stoga proizvođači lijekova stavljaju posebna upozorenja o teratogenim učincima izotetinoina i na kutiju lijeka i u Uputu o lijeku; žene liječene izotretinoinom moraju istovremeno uzimati i kontraceptive da bi se izbjegla neželjena trudnoća; u pojedinim državama pacijentice moraju svaki mjesec dostaviti negativni test na trudnoću kako bi mogle nastaviti liječenje. Na početku primjene terapije, pacijentica dobiva i edukacijski materijal koji objašnjava opasnosti uzimanja ovog lijeka tijekom trudnoće. Program prevencije trudnoće uključuje sve navedene pojedinačne mjere definirane protokolom i odobrene od strane agencije. Dakle, pacijentica ne može dobiti recept od liječnika bez prethodnog dokaza da nije trudna (u vidu negativnog testa na trudnoću), ljekarnik izdaje lijek samo uz prethodnu provjeru i potvrdu da je liječnik propisao lijek. Pacijent mora pročitati brošuru i osigurati da koriti dvostruku metodu kontracepcije i tek onda može dobiti mjesečnu terapiju; za slijedeći ciklus terapije mora ponoviti prethodne korake. Jedan od takvih programa je iPLEDGE, kompjuterizirani program prevencije uporabe izotretinoina u trudnoći koji se provodi u SAD-u, i obvezan je za sve nositelje odobrenja.

U EU je Program prevencije trudnoće izotretinoinom uveden 2003. godine; edukacijski materijali su distribuirani kroz udruge dermatologa koji propisuju izotretinoin, te kroz zdravstveni sustav i agencije za lijekove.

Potrebno je napomenuti da se sve mjere moraju evaluirati, te se prema uspješnosti određenih mjera one mogu ažurirati ili s vremenom ukinuti (Smjernice o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul XVI (engl. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices Module XVI– Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness). Bilo koja promjena mjera mora se zabilježiti u ažuriranom planu upravljanja rizicima i odobriti od strane agencije.

Mnoge agencije izvan EU zahtijevaju planove upravljanja rizicima slične onima u EU. U SAD-u, FDA zahtijeva sličan dokument koji može biti dio odobrenja za stavljanje lijeka na tržište ili se može uvesti za proizvod koji je već na tržištu, a opisuje strategiju za upravljanje pojedinim važnim rizikom. Taj se dokument naziva REMS (engl. Risk Evaluation and Mitigation Strategy).

Što još farmaceutske kompanije i agencije za lijekove poduzimaju da osiguraju sigurnu primjenu lijekova?

Iako nije standardna obveza farmakovigilancijskog sustava,  farmaceutske kompanije i agencije za lijekove mogu educirati zdravstvene djelatnike i kroz razne seminare i programe usavršavanja, kao što je i ovaj tečaj na plivamed.net-u, o sigurnoj i učinkovitoj primjeni lijekova.

Farmaceutska kompanija može implementirati i podršku pacijentima kroz organizirani sustav (engl. patient support programme (PSP)). Većina programa podrške pacijentima spada u jednu od tri kategorije koje imaju za cilj:

• Pružiti podršku pacijentima i naučiti ih da uzimaju lijekove onako kako su im propisani (podučiti ih suradljivosti),
• Pomoći pacijentima da razumiju svoje stanje i dati im savjete da bi liječenje bilo uspješnije  (npr. promjenom životnog stila, vježbom, pravilnom prehranom), ili
• Pružiti pomoć ili naknadu onim bolesnicima kojima je potrebna (npr. popustom na lijekove ili im pokloniti lijekove ako ih ne mogu sami priuštiti).

Ono što je zanimljivo kod ovakvih programa jest da je njihov primarni cilj podrška pacijentu, ali se kroz općenita pitanja upućena od strane zdravstvenog djelatnika vezanih za dobrobit pacijenata može potaknuti prijavljivanje neželjenog svojstva lijeka. Također, pacijenti mogu dobrovoljno spomenuti nuspojavu na vlastitu inicijativu tijekom razgovora sa zdravstvenim djelatnikom, telefonskom linijom ili elektronskom poštom. Povratne informacije iz programa podrške pacijentima pružaju dobar uvid u ono što je važno za pacijente u smislu liječenja, suradljivosti, te pravilnog uzimanja i prekida terapije.

Dakle, cilj je i ovakvih mjera smanjenje javnozdravstvenih rizika te unaprijeđenje sigurnosti bolesnika kroz učinkovitu edukaciju i komunikaciju rizika zdravstvenim djelatnicima.

Zaključak

Svrha farmakovigilancije je dakle prikupljanje podataka o nuspojavama tijekom kliničkih ispitivanja te u svakodnevnoj praksi u svrhu uočavanja ranije neprepoznatih nuspojava. Prikupljene informacije prosljeđuju se zdravstvenim djelatnicima preko Sažetaka opisa svojstava lijeka, odnosno pacijentima preko Upute za lijek koja se nalazi u kutiji lijeka, da bi se osigurala sigurna i učinkovita primjena lijekova. Općenito, cilj je farmakovigilancije osigurati da svaki pacijent dobije adekvatan lijek u adekvatnoj dozi i na primjeren način. Prema prikupljenim podacima ocjenjuje se rizik koristi i primjene lijeka, te se ažurira SPC/Uputa o lijeku, odnosno, ukoliko je potrebno, uvode se dodatne mjere minimizacije rizika (npr. dodatne brošure za pacijente i liječnike koje objašnjavaju bitne rizike, zahtjev za provođenjem određenih krvnih pretraga prije nego se propiše ili izda lijek, itd.). Daljnjim praćenjem utjecaja poduzetih mjera i postupaka procjenjuje se jesu li poduzete mjere omogućile sigurnu i učinkovitu primjenu lijekova. U slučaju da mjere i postupci nisu doveli do sigurne primjene, ili se predviđa da nema mjera koje mogu omogućiti sigurnu primjenu lijeka, onda je krajnja mjera povlačenje takvog lijeka sa tržišta, a mogu ga inicirati i proizvođač i agencija za lijekove.

Literatura

1. Smjernice o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul V – Sustav upravljanja rizicima (Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module V– Rsik Management System, Rev 1, 15 April 2014).

2. CESAREC M, GRIZELJ M, NOVAK I, REHOROVIĆ Z. Prepoznavanje i prijava nuspojava. Objavljeno na www.plivamed.net

3. POGAČIĆ M, ŽANETIĆ J, BABIĆ A, RAGUŽ M. Farmakovigilancija iz perspektive farmaceutske industrije. Objavljeno na www.plivamed.net

4. Smjernice o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul VII – Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module VII - Periodic Safety Update Report, Rev 1, 13 Dec 2013).

5. ICH E2C (R2); Periodic benefit-risk evaluation report (PBRER). Dostupno na: http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/efficacy-single/article/periodic-benefit-risk-evaluation-report.html Datum pristupa: 18. 8. 2016.

6. List of EU reference dates (EURDs) and frequency of submission of PSURs. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp Datum pristupa: 18. 8. 2016.

7. CMDh Best practice guide on the processing of renewals in the mutual recognition and decentralised procedures. Dostupno na: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/procedural_guidance/Renewal/CMDh_004_2005_Rev14_2016_02_clean.pdf Datum pristupa: 18. 8. 2016.

8. FDA Guidance for Industry - Postmarketing Safety Reporting for Human Drug and Biological Products Including Vaccines, March 2001.

9. WHO Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on

10. pharmaceutical products (WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3). Dostupno na: http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/whozip13e/whozip13e.pdf Datum pristupa: 22. 8. 2016.

11. ICH E6(R1); Good Clinical Practice: Consolidated Guidance. Dostupno na: http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html Datum pristupa: 22. 8. 2016.

12. Smjernice o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul VIII – PASS (Guideline on Good Pharmacovigilance Practices GVP Module VIII – Post-authorisation safety studies (Rev 2).

13. Pravilnik o farmakovigilanciji, 2009, Zagreb, Narodne novine, broj (NN/125/09).

14. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Good Pharmacovigilance practice guide. Pharmaceutical Press 2009;128-129.

15. Pravilnik o kliničkim ispitivanjima lijekova i dobroj kliničkoj praksi, 2015, Zagreb, Narodne novine, broj (NN/25/15).