Uvod

Ciroza je završni stadij kronične bolesti jetre, a kao posljedica ciroze jetre nastaje niz poremećaja kao što su to: portalna hipertenzija (PH) i krvarenja iz varikoziteta jednjaka/želuca te ascites, spontani bakterijski peritonitis (SBP), portalna encefalopatija, hepatopulmonalni i hepatorenalni sindrom (HRS), kao i razvoj primarnog tumora jetre (hepatocelularnog karcinoma). Kod bolesnika s cirozom jetre, osobito onih s dekompenziranom cirozom javlja se i bubrežno oštećenje; akutno ili kronično. Diferencijalno dijagnostički kod bolesnika sa zatajenjem jetre treba razmišljati o mogućim uzrocima bubrežnog oštećenja, a koji su navedeni u tablici 1.

Tablica 1. Najčešći uzroci akutnog i kroničnog bubrežnog oštećenja kod bolesnika s zatajenjem jetre

Akutno bubrežno oštećenje	Kronično bubrežno oštećenje
hipovolemija (kao posljedica krvarenja, primjene diuretika ili dijareje)	Glomerulonefritis u sklopu infekcije s virusima hepatitisa B i C, IgA nefropatija najčešće udružena s alkoholnom cirozom jetre
Sepsa	Dijabetična nefropatija
Akutna tubularna nekroza	Hepatorenalni sindrom tip II
Nefrotoksičnost lijekova (aminoglikozidi, nesteroidni protuupalni lijekovi i antivirusni lijekovi)
Kontrastna nefropatija
Hepatorenalni sindrom tip I

Hepatorenalni sindrom

Unatoč napretku moderne medicine prognoza bolesnika s HRS-om, a posebno onih s tip I, je loša. Mogućnost preživljena i izlječenja pruža jedino transplantacija jetre.

Kod bolesnika s cirozom jetre najčešći oblik zatajenja bubrega je HRS. Osnovna karakteristika HRS-a je da se radi o funkcionalnom bubrežnom poremećaju, bez morfoloških promjena. U prilog tome da se radi o funkcionalnom poremećaju govore činjenice da je patohistološki nalaz bioptata bubrežnog parenhima uredan, da dolazi do poboljšanja bubrežne funkcije nakon primjene vazokonstriktornih lijekova i albumina, te da se bubrežna funkcija  oporavlja nakon transplantacije jetre (LT). Glavni patofiziološki mehanizam nastanka HRS-a je uznapredovala periferna i splanhnička arterijska vazodilatacija u bolesnika s cirozom jetre i PH, koje pokreću vazokonstrikciju bubrežnih arterija. Unatoč napretku moderne medicine prognoza bolesnika s HRS-om, a posebno onih s tip I, je loša. Mogućnost preživljena i izlječenja pruža jedino LT. 

Epidemiologija, čimbenici rizika i patofiziologija HRS-a

Čimbenici rizika za razvoj HRS-a uključuju alkoholni hepatitis, spontani bakterijski peritonitis (SBP), sepsu, krvarenje iz probavnog sustava, te opetovane abdominalne paracenteze bez istodobne ekspanzije volumena plazme.

Prema dosadašnjim publikacijama, prevalencija HRS-a u bolesnika s cirozom jetre i ascitesom kreće se od 13% do 45,8%. Čimbenici rizika za razvoj HRS-a uključuju alkoholni hepatitis, SBP, sepsu, krvarenje iz probavnog sustava, te opetovane abdominalne paracenteze bez istodobne ekspanzije volumena plazme (primjena 20% albumina). SBP je najčešći i najvažniji uzrok HRS, a najčešće je uzrokovan gram-negativnim bakterijama (najčešće Escherichia coli).

U patofiziologiji nastanka HRS-a važna su četiri mehanizma: 

-Razvoj splanhnične vazodilatacije

-Aktiviranje kompenzacijskih mehanizama odnosno simaptičkog živčanog sustava (SŽS), renin-angiotenzin-aldosteronskog (RAAS), te pojačana sinteza antidiuretskog hormona

-Pogoršanje srčane funkcije i razvoj „cirotične kardiomiopatije“

-Pojačano stvaranje vazoaktivnih posrednika (leukotrieni, tromboksan A2, endotelin-1 i drugi) koji utječu na protok krvi kroz bubrege.

U početnim stadijima ciroze jetre dolazi do porasta krvožilnog otpora na razini mikrocirkulacije (sinusoidna PH). Povećan krvožilni otpor u jetri kod bolesnika s cirozom jetre posljedica je mehaničkih i dinamičkih čimbenika, kao i neravnoteže između vazokonstriktornih i vazodilatatornih tvari odnosno prevage vazodilatatornih tvari. Posljedica navedenog je splanhnična vazodilatacija, a koja je praćena sistemskom vazodilatacijom, što dovodi do razvoja sindroma hiperkinetske cirkulacije udruženog s PH. S napredovanjem PH i daljnjeg smanjenja sistemskog krvožilnog otpora dolazi do aktivacije kompenzacijskih mehanizama, SŽS i RAAS sustava što dovodi do sistemne (i bubrežne) vazokonstrikcije u cilju održavanja efektivnog volumena krvi. Posljedično dolazi do retencije natrija i vode. U stadiju kompenzirane ciroze jetre, bubrežni kompenzacijski mehanizmi potiču vazodilataciju u bubrezima i održavaju zadovoljavajuću bubrežnu perfuziju. S druge strane, razvojem dekompenzirane ciroze jetre dolazi do pogoršanja spanhnične vazodilatacije i daljnjeg smanjenja efektivnog volumena plazme. Navedene hemodinamske promjene slijedi i daljnja aktivacije sistemskih kompenzacijskih vazokonstriktornih mehanizama, sistemne i bubrežne vazokonstrikcije i pojačane retencije natrija i vode. Uslijed maksimalnog aktiviranja vazokonstriktornih čimbenika, dolazi do značajne bubrežne vazokonstrikcije, smanjenja bubrežnog protoka krvi i smanjena glomerulske filtracije, te nastanka kliničke slike HRS-a.

Dijagnoza hepatorenalnog sindroma

Kao što je ranije istaknuto, HRS karakterizira bubrežno zatajenje kod bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre, ali bez morfoloških promjena bubrega. Prije postavljanja dijagnoze HRS-a, diferencijalno-dijagnostički moramo razmišljati o drugim bolestima bubrega odnosno o prerenalnim, renalnim i postrenalnim uzrocima bubrežnog oštećenja; hipovolemiji, prerenalnoj azotemiji, parenhimatoznim bolestima bubrega (proteinurija > 500 mg/dan, mikrohematurija ili ultrazvučni nalaz bubrega smanjenih dimenzija upućuje na parenhimnu bolest bubrega), nefrotoksičnosti lijekova i postrenalnoj opstrukciji.

Ovisno o brzini nastanka, HRS dijelimo na tip I i tip II. Kod HRS tip I uobičajeno se vidi brza progresija akutnog bubrežnog oštećenja, uz često prisutno zatajenje i drugih organskih sustava. Tip I HRS-a karakterizira udvostručenje početnih vrijednosti serumskog kreatinina (sCR) do razine iznad 221 µmol/L (2,5 mg/dl) ili 50% smanjenjem početnog 24-satnog klirensa kreatinina do razine ispod 20 ml/min/1,73m² u razdoblju kraćem od dva tjedna, a kod bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre. Tip II HRS-a najčešće je udružen s refraktornim ascitesom i često s hiponatrijemijom, karakterizira ga duži vremenski period uz umjereno smanjenje bubrežne funkcije.. Bolesnici s tipom II HRS-a mogu razviti HRS tip I. 

Glavni dijagnostički kriteriji za dijagnozu HRS-a navedeni su u tablici 2. Za postavljanje dijagnoze HRS-a potrebno je zadovoljiti svih pet glavnih kriterija, dok dodatni kriteriji nisu nužni za dijagnozu, a uključuju:

-  diureza < 500 ml/dan

- osmolarnost urina > osomolarnosti plazme

- koncentracija natrija u urinu < 10mmol/L

- broj eritrocita u urinu < 50 po vidnom polju pod velikim povećanjem

- serumski natrij < 130 mmol/L

Tablica 2. Glavni dijagnostički kriteriji za HRS

GLAVNI KRITERIJI
1.	Uznapredovalo akutno ili kronično zatajenje jetre s portalnom hipertenzijom.
2.	Snižena bubrežna funkcija na koju upućuje serumski kreatinin > 132 μmol/L (1,5 mg/dl) ili klirens 24-h kreatinina < 40 mL/min/1,73m2.
3.	Odsutnost šoka, infekcije, odsustvo nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova i hipovolemije, kao i odsustvo gubitka tekućine putem bubrega (gubitak tjelesne težine > 500 g/dan tijekom proteklih dana u bolesnika s ascitesom, a bez perifernih edema ili gubitak > 1000 g/dan u bolesnika s ascitesom i perifernim edemima).
4.	Odsutnost trajnog poboljšanja funkcije bubrega (sniženje serumskog kreatinina do 132 µmol/L ili porast 24-h klirensa kreatinina na 40 mL/min ili više)  nakon ukidanja diuretika i ekspanzije volumena plazme primjenom 1,500 ml fiziološke otopine.
5.	Proteinurija manja od 500 mg/dan, bez ultrazvučnog dokaza opstruktivne uropatije ili parenhimne bolesti bubrega.

Modificirano prema: Arroyo V, Cardenas A, Bataller R. Bubrežne komplikacije jetrene bolesti. U: Vucelić B i sur. Gastroenterologija i hepatologija: Zagreb, Medicinska naklada; 2002. str. 1294-301.

Dijagnoza HRS-a postavlja se temeljem kriterija navedenih u tablici 2, u čemu je prethodno neophodno pokušati procijeniti bubrežnu funkciju. Bubrežnu funkciju možemo procijeniti temeljem vrijednosti sCR-a i mjerenje 24-satnog klirensa kreatinina (uz sakupljanje 24-satnog urina). Temeljem dosadašnjih istraživanja bubrežno zatajenje u bolesnika s cirozom jetre definirano je vrijednostima sCR > 133 µmol/L (1,5 mg/dl). U kontekstu sCR-a i bolesnika s cirozom jetre moramo razmišljati o tome da bolesnici s cirozom mogu imati „niže“ vrijednosti sCR-a. Navedeno je posljedica; smanjenog stvaranja sCR-a zbog zatajenja jetre, oscilirajućih vrijednosti sCR-a u bolesnika s cirozom jetre i obilnim ascitesom, podcijenjenih laboratorijskih vrijednosti sCR-a kod visoke hiperbilirubinemije.

Do sada je istraživano više bioloških biljega za ranu i precizniju detekciju bubrežnog oštećenja kod bolesnika s cirozom jetre kao što su to cistatin C i neutrophil gelatinase –associated lipocalin (NGAL).

U pristupu bolesniku s cirozom jetre i bubrežnim zatajenjem, nužno je osim bubrežne funkcije, procijeniti i funkciju jetre, te isključiti moguće bakterijske infekcije.

Liječenje hepatorenalnog sindroma

Kao i u kontekstu svake druge bolesti, uputno je pokušati spriječiti razvoj HRS-a u bolesnika s cirozom. Prevencija HRS-a sastoji se od nekoliko mjera; liječenje SBP-a primjenom antibiotika i albumina, u slučaju opetovanih abdominalnih paracenteza, nužna je istodobna ekspanzija volumena plazme parenteralnom primjenom albumina i nužno je ukidanje (ili redukcija doze) potencijalno nefrotoksičnih lijekova. HRS uobičajeno nastaje u bolesnika s uznapredovanom bolesti jetre, ali se javlja i kao dio akutnog zatajenja jetre, kao i u sklopu akutnog na kronično zatajivanje jetre (eng. acute-on-chronic liver failure, ACLF). Optimalna metoda liječenja HRS-a, ukoliko ne postoji kontraindikacija je LT.

Bolesnike s HRS tip I treba liječiti u jedinici za intenzivno liječenje. Potrebno je isključiti bakterijske infekcije, redovito pratiti diurezu i unos tekućine, te pratiti ostale vitalne parametre, kao i liječiti pridružena stanja (krvarenje iz probavnog sustava, infekcije...). Potrebno je isključiti primjenu spironolaktona i furosemida, te je uputno ograničiti unos tekućine na 1000 ml/dan u slučaju dilucijske hiponatrijemije. Obilan ascites liječi se opetovanim paracentezama, uz istodobnu primjenu i.v. albumina (8 g na litru dobivenog ascitesa). Od farmakoloških agenasa u terapiji HRS-a primjenjujemo vazokonstriktorne lijekove; telipresin, noradrenalin, okterotid (sintetski analog somatostatina) i midodrin (agonist alfa-adrenergičkih receptora). Danas su nam na raspolaganju i različite metode nadomještanja funkcije bubrega i jetre. Izbor metode dijalize (intermitentna hemodijaliza, IHD ili kontinuirano nadomještanje bubrežne funkcije, KNBF) i primjena „jetrene ili albuminske dijalize“ (MARS®, Prometheus®) ovisi o dostupnosti pojedine metode kao i o sposobnosti osoblja da provede pojedine metode.

No vrlo često, navedene mjere su bez uspjeha, stoga je LT jedina metoda liječenja koja pruža izlječenje bolesnicima s HRS-om tip I i tip II. To je ujedno i najoptimalnija metoda liječenja bolesnika s HRS-om i zatajenjem jetre, jer istovremeno pruža mogućnost izlječenja bolesti jetre i bubrežnog zatajenja.

Kod bolesnika s cirozom jetre i hepatorenalnim sindromom radi se o funkcionalnom zatajenju bubrega. Patohistološki nalaz bioptata bubrežnog parenhima u ovih bolesnika je normalan, a bubrežna funkcija se oporavlja nakon transplantacije jetre

Najčešći čimbenici koji su odgovorni za nastanak HRS-a su alkoholni hepatitis, spontani bakterijski peritonitis i sepsa, krvarenje iz gornjeg dijela probavne cijevi, te opetovane abdominalne paracenteze bez ekspanzije volumena plazme

Transplantacija jetre jedina je metoda liječenja koja pruža izlječenje bolesnicima s HRS tip I i tip II. To je ujedno i optimalna metoda liječenja bolesnika s HRS-om i zatajenjem jetre, jer istovremeno pruža mogućnost izlječenja bolesti jetre i bubrega

Literatura

1. Angeli P, Gines P. Hepatorenal syndrome, MELD score and liver transplantation: an evolving issue with relevant implications for clinical practice. J Hepatol 2012;57:1135–40.
2. Arroyo V, Cardenas A, Bataller R. Bubrežne komplikacije jetrene bolesti. U: Vucelić B i sur. Gastroenterologija i hepatologija: Zagreb, Medicinska naklada; 2002. str. 1294-301.
3. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL i sur. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164–76.
4. Arroyo V, Guevara M, Ginès P. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathogenesis and treatment. Gastroenterology 2002;122:1658–76.
5. Arroyo V, Fernandez J, Gine`s P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2008;28:81–95.
6. Banares R, Nevens F, Larsen FS i sur. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57:1153–62.
7. Brensing KA, Textor J, Perz J i sur. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288-95.
8. Duvnjak M, Barišić N. Komplikacije ciroze jetre. Medicus 2006;15:143 – 52.
9. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397–417.
10. Fagundes C, Ginès P. Hepatorenal Syndrome: a severe, but treatable, cause of kidney failure in cirrhosis. Am J Kidney Dis. 2012;59:874-85.
11. Fukazawa K, Lee TH. Updates on hepato-renal syndrome. J Anesth Clin Res 2013;4:352-68.
12. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. New Engl J Med 2009;361:1279–90.
13. Low G, Alexander GJ, Lomas DJ. Hepatorenal syndrome: aetiology, diagnosis, and treatment. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:207012.
14. Sola E, Guevara M, Gine P. Current treatment strategies for hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis 2013;2:136-9.