Uvod

Značajan uzrok oštećenja jetre su lijekovi, te je više od 900 lijekova, toksina i biljaka evidentirano kao uzročnik oštećenja jetre.

Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima (eng. Drug Induced Liver Injury, DILI) nije samostalan entitet, već označava različite kliničke manifestacije i puteve oštećenja jetre. Značajan uzrok oštećenja jetre su lijekovi, te je više od 900 lijekova, toksina i biljaka evidentirano kao uzročnik oštećenja jetre. Lijekovi čine 20 − 40% uzročnika fulminantnog zatajenja jetre. Budući da biljni proizvodi i dodaci prehrani imaju sve veću popularnost, postaju sve značajniji uročnik oštećenja jetre. Osim toga, područje farmakogenomike DILI nastavlja se širiti. Međutim, njegova korisnost u prepoznavanju bolesnika kod kojih postoji rizik od akutnog oštećenja jetre je ograničena.

Epidemiologija

Procjenjuje se da godišnje 10 do 15 na 10.000 do 100.000 osoba izloženih lijekovima razvije DILI. DILI je također najčešće citirani razlog za povlačenje lijekova s tržišta. Nekoliko faktora rizika povezano je s razvojem DILI. Općenito, odrasle osobe imaju veći rizik za DILI od djece. Kod žena je DILI nešto češći nego kod muškaraca, što može djelomično biti posljedica njihove konstitucije. Konzumiranje alkohola i malnutricija predstavljaju rizik od jetrenog oštećenja kod uzimanja paracetamola (acetaminofena), a primijećen je povećani rizik za razvoj fibroze i/ili ciroze kod uzimanja metotreksata.

Klasifikacija

Primjer lijeka koji uzrokuje predvidiv DILI je paracetamol.

Najvažnije je razlikovati idiosinkratični (neprevidivi) DILI i unutarnji (predvidljiv) DILI. Predvidljivi DILI najčešće ima kratko razdoblje latencije, ovisan je o dozi te predstavlja najčeši oblik jetrenog oštećenja uzrokovanog lijekovima. Primjer lijeka koji uzrokuje predvidiv DILI je paracetamol (acetaminofen). S druge strane idiosinkratski DILI je nepredvidljiv, ima duži / varijabilan period latencije i nije toliko uobičajen. Primjer idiosinkratskog DILI može se javiti kod primjene amoksicilin/klavulanske kiseline, nesteroidnih protuupalnih lijekova i izoniazida.

Osim navedenoga, na temelju jetrenih biokemijskih parametara možemo govoriti o hepatocelularnom, kolestatskom ili miješanom obliku jetrenog oštećenja. Vrijednost biokemijskih parametra kod hepatocelularnog oštećenja mora biti tri puta veći od referentnih vrijednosti. Kod kolestatskog oštećenja vrijednosti biokemijskih parametara moraju biti dva puta veće od referentnih vrijednosti. I kod hepatocelularnog i kod kolestatskog oštećenja jetre mogu biti povišene vrijednosti bilirubina uz poremećene testove sintetske funkcije jetre. (tablica 1.) Iako mnogi lijekovi odgovorni za DILI uzrokuju karakteristične biokemijske uzorke, važno je imati na umu da različiti lijekovi mogu prouzročiti iste biokemijske uzorke.

DILI se također može razlikovati ovisno o imunološkom odgovoru, pa tako razlikujemo DILI posredovan imunološkim odgovorom i DILI ne-posredovan imunološkim odgovorom. DILI posredovan imunološkim odgovorom smatra se alergijskom reakcijom ili reakcijom preosjetljivosti, a karakteriziran je povišenom tjelesnom temperaturom, osipom, eozinofilijom i razvojem protutijela. Najčešći lijekovi koji uzrokuju DILI posredovan imunološkim odgovorom su inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), alopurinol, fenitoin, amoksicilin/kalvulanska kis., diklak, triciklički antidepresivi.

Poseban entitet predstavlja oštećenje jetre slično autoimunom hepatitisu uzrokovano lijekovima (eng. drug-induced autoimmunelike hepatitis, DI-AIH), koje je karakterizirano povišenim vrijednostima aminotransferaza te povišenim vrijednostima imunoglobulina, i antinuklearnim protutijelima (ANA) i ASMA. Vrlo je važno postaviti dijagnozu DI-AIH jer se može liječiti kortikosterodima. Najčešći lijekovi koji uzrokuju DI-AIH su minociklin i nitrofurantoin, iako su zablježeni slučajei DI-AIH uzrokovanog fluorokinolonima i TNF inhibitorima.

DILI se može klasificirati i ovisno o histološkim značajkama. Različiti histološki nalaz može vidjeti s različitim lijekovima, uključujući hepatitis, nodularne regenerativne hiperplazije, kolestaza, blaži stupnjevi steatoze, steatohepatitis, fibroza, sinusoidalna oštećenja, formiranje granuloma i sindrom nestanka žučnih kanala.

Tablica 1. Klasifikacija na temelju laboratorijskih nalaza

Hepatocelularni tip oštećenja	ALT ≥3 x ULN	R ≥5
Kolestatski tip oštećenja	ALP ≥2 x ULN	R ≤2
Mješani tip oštećenja	ALT ≥3 x ULN ALP ≥2 x ULN	R >2 to <5

ALT = alanin aminotransferaza; ALT = alkalna fosfataza; ULN: upper limit normal; R: omjer ALT/ULN i ALP/ULN

Dijagnoza

Pojava simptoma nakon uvođenja nekog lijeka (primjerice mučnina, slabost, umor, bol u gornjem desnom kvadrantu abdomena ili svrbež) mogu ukazati na toksičnost lijeka i tada je potrebno procijeniti postojanje jetrenog oštećenja.

Većina bolesnika je asimptomatska i jetreno oštećenje je otkriveno slučajnim kontroliranjem laboratorijskih nalaza. Bolesnici s akutnim jetrenim oštećenjem uzrokovanim lijekovima mogu se žaliti na opću slabost, subfebrilitet, mršavljenje, mučninu, povraćanje, bol u gornjem desnom kvadrantu abdomena, ikterus te svijetlu stolicu i tamniji urin. Osim navedenoga, bolesnici s predominantno kolestatskim tipom oštećenja mogu imati izražen svrbež kože. Kod akutnog zatajenja jetre uzrokovanog lijekovima može se razviti koagulopatija i hepatalna encefalopatija. Bolesnici s kroničnim jetrenim oštećenjem mogu razviti fibrozu i/ili cirozu te imati simptome povezane s cirozom ili dekompeziranom cirozom jetre. Također mogu biti izraženi simptomi hipersenzitivne reakcije, poput febriliteta i osipa.

Dijagnoza DILI-a je često teška i ne postoji specifični biomarker ili karakteristične histološke promjene koje bi pouzdano identificirale lijek kao uzrok jetrenog oštećenja. Međutim, pojava simptoma nakon uvođenja nekog lijeka (primjerice mučnina, slabost, umor, bol u gornjem desnom kvadrantu abdomena ili svrbež) mogu ukazati na toksičnost lijeka i tada je potrebno procijeniti postojanje jetrenog oštećenja. Potrebno je dobiti detaljne podatke pojave simptoma i uzimanja lijeka, okarakterizirati vrstu jetrenog oštećenja (hepatocelularno, kolestatsko ili mješovito) te isključiti druge uzročnike jetrenog oštećenja, ponajprije virusne. U slučaju kolestaze potrebno je učiniti slikovne metode (ultrazvuk abdomena, endoskopski ultrazvuk, MR kolangiopankreatografija) ne bi li se isključila opstrukcija u žučnim vodovima. Ukoliko su obradom isključeni drugi uzročnici jetrenog oštećenja, a bolesnik je izložen lijeku za kojeg se zna da je povezan s ozljedom jetre, obično nije indicirano učiniti biopsiju jetre. Međutim, ako je dijagnoza nejasna ili ako postoji klinički dokaz kronične bolesti jetre, potrebno je učiniti biopsiju jetre. (slika 1.)

Liječenje

Kod bolesnika sa sumnjom na DILI potrebna je redovita laboratorijska kontrola jetrenih enzima do njihova potpuna oporavka unutar referentnih vrijednosti.

Važno je rano detektirati oštećenje jetre te serijsko praćenje jetrenih laboratorijskih parametara sve dok se vrijednosti ne vrate u normalu. Prvi korak liječenja uključuje prekid uzimanja lijeka, kao i primjenu različitih suportivnih mjera. Postoje i specifične terapije, kao kod primjerice toksičnosti uzrokovane paracetamolom primjena N-acetilcisteina i L-karnitin kod predoziranja valproičnom kiselinom. Primjena kortikosteroida moguća je kod hipersenzitivne reakcije, primjerice kod perzistiranja kolestaze nakon prestanka uzimanja lijeka ili kod DI-AIH. Za ublažavanje svrbeža kože mogu se koristiti sekvestranti žučne kiseline.

Kod  bolesnika sa sumnjom na DILI potrebna je redovita laboratorijska kontrola jetrenih enzima do njihova potpuna oporavka unutar referentnih vrijednosti. U slučaju znakova akutnog jetrenog oštećenja poput encefalopatije i narušene sintetske funkcije jetre bolesnika je potrebno uputiti na pregled hepatologa, odnosno u referentni transplantacijski centar.

Prognoza

Većina bolesnika s ikerusom se oporavi 30-40 dana nakon prestanka uzimanja lijeka, dok kod kolestatskog tipa oštećenja oporavak može trajati od nekoliko mjeseci pa čak i do godinu dana.

Prognoza kod jetrenog oštećenja uzrokovanog lijekovima najčešće je dobra. Većina bolesnika s ikerusom se oporavi 30-40 dana nakon prestanka uzimanja lijeka, dok kod kolestatskog tipa oštećenja oporavak može trajati od nekoliko mjeseci pa čak i do godinu dana. Općenito, hepatocelularni tip oštećenja je povezan s nešto lošijom prognozom, posebice ukoliko dođe do razvoja ikterusa ili postoji predležeća bolest jetre i/ili u laboratorijskim nalazima imamo povišene vrijednosti kreatinina. Kod kroničnog oštećenja jetre moguća je daljnja progresija do fibroze i razvoja ciroze jetre, iako najčešće dolazi do potpunog oporavka jetrene funkcije.

Prevencija

Potrebno je unaprijed educirati bolesnike koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lijekove te paziti na njihovo pravilno doziranje i potencijalnu interakciju s drugim lijekovima. Također, bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome oštećenja jetre. Praćenje razina alanin aminotransferaze (ALT) je kontroverzno, s obzirom da je moguć razvoj akutnog zatajenja jetre kod redovitog praćenja, a blago povišene vrijednosti ALT-a mogu dovesti do nepotrebnog prekida uzimanja lijeka. S toga, redovito praćenje vrijednosti ALT-a indicirano je kod uzimanja lijekova koji relativno često uzrokuju DILI (izoniazid, metotreksat).

Značajan uzrok oštećenja jetre su lijekovi, te je više od 900 lijekova, toksina i biljaka evidentirano kao uzročnik oštećenja jetre (eng. Drug Induced Liver Injury, DILI). Lijekovi čine 20-40% uzročnika fulminantnog zatajenja jetre. Budući da biljni proizvodi i dodaci prehrani imaju sve veću popularnost, postaju sve značajniji uročnik oštećenja jetre

Procjenjuje se da godišnje 10 do 15 na 10.000 do 100.000 osoba izloženih lijekovima razvije DILI. DILI je također najčešće citirani razlog za povlačenje lijekova s tržišta

Najvažnije je razlikovati idiosinkratični (neprevidivi) DILI i unutarnji (predvidljiv) DILI. Predvidljivi DILI najčešće ima kratko razdoblje latencije, ovisan je o dozi te predstavlja najčeši oblik jetrenog oštećenja uzrokovanog lijekovima. Primjer lijeka koji uzrokuje predvidiv DILI je paracetamol. S druge strane idiosinkratski DILI je nepredvidljiv, ima duži / varijabilan period latencije i nije toliko uobičajen. Primjer idiosinkratskog DILI može se javiti kod primjene amoksicilin/klavulanske kiseline, nesteroidnih protuupalnih lijekova i izoniazida

Na temelju jetrenih biokemijskih parametara možemo govoriti o hepatocelularnom, kolestatskom ili miješanom obliku jetrenog oštećenja

Dijagnoza DILI-a je često teška i ne postoji specifični biomarker ili karakteristične histološke promjene koje bi pouzdano identificirale lijek kao uzrok jetrenog oštećenja. Međutim, pojava simptoma nakon uvođenja nekog lijeka (primjerice mučnina, slabost, umor, bol u gornjem desnom kvadrantu abdomena ili svrbež) mogu ukazati na toksičnost lijeka i tada je potrebno procijeniti postojanje jetrenog oštećenja

Literatura

1. Brewer CT, Chen T. Hepatotoxicity of herbal supplements mediated by modulation of cytochrome P450. Int J Mol Sci. 2017;18(11).
2. Iorga A, Dara L, Kaplowitz N. Drug-induced liver injury: cascade of events leading to cell death, apoptosis or necrosis. Int J Mol Sci. 2017;18(5).
3. Stine JG, Chalasani NP. Drug hepatotoxicity: environmental factors. Clin Liver Dis. 2017;21:103-113.
4. Lee WJ, Kim HW, Lee HY, Son CG. Systematic review on herb-induced liver injury in Korea. Food Chem Toxicol. 2015t;84:47-54.