Sažetak

Akutni kašalj je definiran kao kašalj u trajanju kraćem od tri tjedna i u većini slučajeva je uzrokovan virusnim infekcijama gornjeg respiratornog sustava. Budući da se u podlozi tegoba najčešće radi o jednostavnoj i samo-ograničavajućoj bolesti, ljekarnici često imaju glavnu ulogu u liječenju osoba s akutnim kašljem. Danas je prepoznato da se akutni kašalj zapravo sastoji samo od jednog sindroma − virusom uzrokovane upale i oštećenja epitela dišnog sustava i posljedične preosjetljivosti refleksa za kašalj. Taj je mehanizam često nesvrsishodan za bolesnika, ali je važan za sam virus jer mu omogućava širenje. Uzevši u obzir da je količina sekrecije sluzi često mala, a iskašljavanje kratkotrajno, vodeći stručnjaci su nedavno predložili napuštanje tradicionalne paradigme „suhog“ i „mokrog“ kašlja u ovih bolesnika. Nakon potvrde akutnog kašlja u prethodno zdrave osobe i isključivanja udruženih alarmirajućih simptoma poput pleuritičke boli i/ili hemoptize, preporuke liječenja trebale bi se bazirati na normalizaciji refleksa kašlja. Sukladno tome, bezreceptni antitusici poput butamirata i dekstrometorfana imali bi glavno mjesto u samoliječenju kašlja. No, s obzirom na spektar učinaka koji nadilazi svojstva mukolitika, svoje mjesto u liječenju će i nadalje imati i ekspektoransi poput ambrokosla, aktivnog metabolita bromheksina. Jasno, drugačiji pristup je potreban u osoba s protrahiranim produktivnim kašljem (bronhorejom), kroničnih plućnih bolesnika i osoba s neurološkim oštećenjima i posljedičnim smanjenjem refleksa kašlja.

Uvod

Dok su kihanje, nazalna sekrecija i/ili kongestija i glavobolja rani simptomi akutne virusne infekcije, kašalj se najčešće javlja drugog ili trećeg dana i izrasta u najznačajniji simptom šestog do sedmog dana bolesti

Akutni kašalj je najčešće definiran kao kašalj u trajanju kraćem od tri tjedna. U velikoj je većini slučajeva uzrokovan virusnim infekcijama gornjeg respiratornog sustava (1). U literaturi ali i praksi nailazimo na nekoliko, djelomično preklapajućih, pojmova koji se koriste u opisivanju kliničkog sindroma akutne virusne respiratorne infekcije. Obična prehlada je definirana kao akutna virusna infekcija gornjeg respiratornog sustava sa simptomima poput grlobolje, kihanja, nazalne sekrecije/kongestije, kašlja i malaksalosti (2). Dok su kihanje, nazalna sekrecija i/ili kongestija i glavobolja rani simptomi bolesti, kašalj se najčešće javlja drugog ili trećeg dana i izrasta u najznačajniji simptom šestog do sedmog dana bolesti (3). Često je najznačajniji i najduže prisutan simptom virusne infekcije gornjeg dišnog sustava (3, 4), a u djece može trajati do čak 25 dana (4). Akutni bronhitis predstavlja klinički pojam koji implicira samo-limitirajuću upalu većih dišnih putova bez udružene upale pluća (5). Ipak, većina stručnjaka smatra da razlikovanje akutnog kašlja uzrokovanog običnom prehladom i/ili akutnim bronhitisom nije od praktične važnosti (6, 7). Epidemiološke studije su pokazale da je akutni kašalj u inače zdravih osoba samo-limitirajuća bolest s prosječnim trajanjem glavnog simptoma od 14 do 21 dan (8).

Akutni kašalj, jedan od najprisutnijih simptoma u općoj populaciji, predstavlja jedan od najčešćih razloga savjetovanja s ljekarnikom (9). Budući da se u podlozi tegoba najčešće radi o jednostavnoj i samo-ograničavajućoj virusnoj infekciji gornjeg dišnog sustava, ljekarnici često imaju glavnu ulogu u liječenju osoba s akutnim kašljem (1). Prema istraživanju provedenom u Ujedinjenom Kraljevstvu, gotovo trećina (28,9%) osoba koje su tražile savjet ljekarnika, savjet su tražile zbog simptoma infekcije gornjeg dišnog sustava poput kašlja, grlobolje i nazalne kongestije/sekrecije. Ispred navedenih tegoba, po broju savjeta prednjačili su jedino problemi porijekla mišćno-koštanog sustava (10).

Tradicionalni pogled na kašalj

Potreba za kašljem uzrokovana preosjetljivošću refleksa desetog moždanog živca dodatno se pojačava izlaganjem osobe okolišnim čimbenicima poput promjene temperature okoliša, dima cigarete i različitih aerosola.

Tradicionalno se kašalj dijeli na „suhi“ (neproduktivni) i „mokri“ (produktivni). Navedena je podjela, kao i naglasak na značajnost iskašljavanje sekreta, ponajprije nastala zbog povijesne potrebe prepoznavanja i liječenja bolesti sa značajnom bronhorejom kao što je npr. tuberkuloza. Stoga zdravstveni djelatnici, uključujući i ljekarnike, bolesnicima ponajprije postavljaju pitanja o „karakteru“ odnosno suhoći/produktivnosti kašlja. No, u virusnim infekcijama je proizvedena količina sluzi mala pa u pristupu liječenju akutnog kašlja realno nema značajnije razlike između „suhog“ kašlja i „mokrog“ kašlja uslijed proizvodnje male količine sluzi (11).

U stručnoj i znanstvenoj zajednici postaje sve više prepoznatljivo da se akutni kašalj zapravo sastoji samo od jednog sindroma ─ virusom uzrokovane upale i oštećenja epitela dišnog sustava. Virusne infekcije respiratornog epitela uzrokuju rano otpuštanje mnogih medijatora upale koji uzrokuju daljnji poremećaj epitela i podražaj kemosenzitivnih receptora za kašalj (12, 13). Tako se kašalj, ali i njemu pridruženi simptomi poput na primjer grlobolje, mogu objasniti preosjetljivošću aferentnih osjetnih vlakana desetog moždanog živca (vagus) (14, 15). Smatra se da je upravo ta preosjetljivost, a ne povećana proizvodnja sluzi, glavni mehanizam nastanka akutnog kašlja. Osim toga, potreba za kašljem uzrokovana preosjetljivošću refleksa dodatno se pojačava izlaganjem osobe okolišnim čimbenicima poput promjene temperature okoliša, dima cigarete i različitih aerosola (16).

Taj je mehanizam, iako često nesvrsishodan za bolesnika, važan za sam virus jer mu omogućava opstanak i širenje kapljičnim prijenosom na sljedećeg domaćina. Stoga, supresija refleksa kašlja ne samo da olakšava simptome bolesniku, nego i pomaže u ograničavanju širenja zaraze bez obzira radi li se o „suhom“ ili „mokrom“ akutnom kašlju (17). Kako je u akutnim virusnim infekcijama respiratornog trakta količina sekrecije sluzi često mala a iskašljavanje kratkotrajno (11), s terapijskog aspekta se pristup liječenju suhog i produktivnog kašlja ne bi trebao znatno razlikovati (18). Uzevši navedeno u obzir, vodeći stručnjaci su nedavno predložili napuštanje korištenja tradicionalne klasifikacije u bolesnika s akutnim kašljem (18).

Novi algoritam u pristupu akutnom kašlju

Ukoliko se radi o kašlju koji traje dulje od 3, a osobito 8 tjedana, osobu treba uputiti nadležnom liječniku obiteljske medicine. Ako kašalj traje manje od tri tjedna, a osoba nema od ranije poznatu kroničnu bolest pluća, onda je vrlo vjerojatno da se radi o akutnom kašlju povezanom s virusnom infekcijom.

U novom algoritmu pristupa ljekarnika bolesniku s kašljem, na prvom mjestu postavlja se pitanje trajanja kašlja. Ukoliko se radi o kašlju koji traje dulje od 3, a osobito 8 tjedana, osobu treba uputiti nadležnom liječniku obiteljske medicine. Ako kašalj traje manje od tri tjedna, a osoba nema od ranije poznatu kroničnu bolest pluća, onda je vrlo vjerojatno da se radi o akutnom kašlju povezanom s virusnom infekcijom.

Prije davanja savjeta, važno je pitati ima li osoba udružene simptome koji bi mogli ukazivati na značajniju patologiju u podlozi kašlja. Ukoliko se osoba žali na pleuritičku bol (može ukazivati na upalu pluća) ili iskašljavanje krvi, svakako ju treba uputiti nadležnom liječniku radi daljnje obrade.

Ukoliko nema alarmantnih simptoma, potrebno je još pitati postoje li udruženi simptomi poput glavobolje i nazalne sekrecije kako bi se savjet o terapiji prilagodio sukladno pridruženim tegobama.

Po učinjenoj početnoj procjeni, ljekarnici imaju mogućnost predložiti neki od bezreceptnih pripravaka dostupnih na tržištu. Prema svim saznanjima i mišljenju vodećih stručnjaka, smatra se da bi u liječenju akutnog kašlja antitusici s dokazanom učinkovitošću mogli biti najprikladniji izbor bez obzira na karakter kašlja (9, 11, 18). Ipak razina dokaza učinkovitosti većine tradicionalnih antitusika je niska jer ima malo kvalitetnih randomiziranih i kontroliranih studija koje su provedene prema modernim standardima. Osim toga, postoje i značajne zemljopisne razlike i tradicije u propisivanju. Npr., u Njemačkoj su bezreceptni sekretolitici i mukolitici kao što su ambroksol i N-acetilcistein (NAC) daleko najpopularniji, s udjelom u tržištu bezreceptnih lijekova za običnu prehladu od 47,4% (izvor IMS OTC Report). Nasuprot tome, u SAD-u se najčešće koriste oralni dekongestivi/prva generacija (sedirajući) H1 antihistaminici. No, obje strategije zapravo počivaju na malo znanstvenih dokaza. Takav zaključak donosi i nedavno učinjena Cochraneova analiza u čiju analizu je uključeno 29 studija (preko 4835 bolesnika) koje su ispitivale učinkovitost antitusika ali i ekspektoransa, mukolitika i kombinacije antihistaminika i dekongestiva (19). Iako je zaključak pregleda da nema jakih dokaza niti za niti protiv učinkovitosti bezreceptnih lijekova u akutnom kašlju. Ipak, autori preporučaju da se nalaz interpretira s dozom opreza, jer je broj studija unutar pojedine grupe bio mali, a same studije teško usporedive obzirom na značajne metodološke razlike. Kako je mali broj znanstvenih istraživanja proveden prema današnjim modernim standardima, većina preporuka bezreceptnih lijekova bazirana je više na lokalnim običajima i tradicionalnoj praksi nego na kliničkim dokazima.

Učinkovitost antitusika

Butamirat posjeduje i nespecifično antikolinergično djelovanje pa time i bronhodilatatorni učinak.

Kodein se često smatra arhetipom antitusika no zapravo postoji tek vrlo malo dokaza da ima ikakvu intrinzičku aktivnost sam po sebi. Kodein se ponaša kao pro-lijek i prolaskom kroz jetru se pretvara u morfin putem enzima citokroma P450 2D6 (20). Iako je učinkovitost morfina dokazana u randomiziranim kliničkim studijama, iskustvo u liječenju kroničnog kašlja kodeinom pokazuje da je djelotvoran samo u trećine do polovine bolesnika dok u ostalih ima vrlo slab učinak na olakšavanje simptoma. Unatoč raširenosti primjene, malo je kliničkih dokaza koji bi poduprli značajnu djelotvornost oralno primijenjenog kodeina jer su provedene studije rezultirale proturječnim nalazima (21 ─ 23). Navedeno je vjerojatno posljedica značajnog polimorfizma citokrom sustava zaduženog za konverziju lijeka u morfin (20). U sporih metabolizatora će vrlo malena količina kodeina biti pretvorena u morfin prvim prolaskom kroz jetru pa će i učinak na potiskivanje kašlja biti malen. Stoga je, u osoba koje prvi put uzimaju kodein, teško predvidjeti stupanj učinka (ali i nuspojava) lijeka te je moguće očekivati i subdoziranje, ali i predoziranje u pojedinačne osobe. U djece koji su brzi metabolizatori pokazana je opasna razina sedacije i supresije disanja (20) pa je Europska agencija za lijekove (EMA) ograničila upotrebu kodeina u djece (24).

Preparati butamirata su jedni od najčešće korištenih bezreceptnih lijekova protiv kašlja u Europi. Smatra se da imaju centralni učinak koji je kemijski i farmakološki različit od učinka alkaloida opioida. Uz to, butamirat posjeduje i nespecifično antikolinergično djelovanje pa time i bronhodilatatorni učinak. Njegova je učinkovitost pokazana u nekoliko studija u kojima je njegova djelotvornost bila uspoređena s onom kodeina ili drugim antitusicima, no ne i s placebom (25 − 27).

Dekstrometorfan je lijek s relativno sporim nastupom učinka koji maksimalni učinak postiže najčešće oko 2 sata nakon primjene. Za dekstrometorfan je korištenjem objektivnih mjera u nekoliko studija pokazano da značajno potiskuje akutni kašalj u usporedbi s placebom (21, 28). No, budući da relativno sporo prolazi kroz krvno-moždanu barijeru i nakuplja se unutar središnjeg živčanog sustava, dekstrometorfan ima produljen učinak koji u usporedbi s placebom može postati značajan čak i do 24 sata nakon primjene.

Levodropropizin je periferni antitusik koji se u većoj mjeri koristi u južnim dijelovima Europe, osobito Italiji. Od samo nekoliko studija koje su proučavale njegovu učinkovitost, samo su dvije bile u akutnom kašlju (29, 30). Difenhidramin je prva generacija H1 antihistaminika koja se u nekim zemljama, ponajviše SAD i UK, često koristi u liječenju akutnog kašlja. No, postoji jasna diskrepanca između raširenosti uporabe i znanstvenih dokaza o njegovoj djelotvornosti na supresiju akutnog kašlja.

Učinkovitost ekspektoransa

Moguće je da učinak ekspektoransa u akutnom kašlju dijelom proizlazi zapravo iz smanjenja preosjetljivosti refleksa za kašalj i posljedičnog umanjenja osjećaja hipersekrecije sluzi.

Bromheksin i njegov aktivni metabolit ambroksol jedni su od najpopularnijih bezreceptnih lijekova za kašalj (izvor IMS OTC Report). Većina dokaza o učinkovitosti potječe iz studija koje su proučavale kroničnu primjenu u bolesnika s opstruktivnim bolestima pluća. No, Matthys i suradnici su u velikoj studiji ispitivali učinak ambroksola u akutnim respiratornim infekcijama i pokazali njegovu superiornost u odnosu na placebo (31). Za još jedan vrlo popularan bezreceptni ekspektorans, N-acetilcistein (NAC), također nema mnogo dokaza o učinkovitosti u liječenju akutnog kašlja. Zaključak Cochraneove meta-analize triju studija koje su ispitivale učinak NAC-a na akutni kašalj u djece jest da je, iako statistički značajan, pokazani učinak od „male kliničke koristi“ (32).

S obzirom na sve veću količinu saznanja o važnosti preosjetljivosti refleksa kašlja u akutnim virusnim infekcijama gornjeg respiratornog trakta, postavlja se pitanje korisnosti propisivanja ekspektoransa u akutnom kašlju gledano kroz tradicionalnu prizmu proizvodnje i količine sluzi (sputuma). Proučavanjem djelotvornosti ekspektoransa, za neke je čak pokazano da imaju određen protuupalni učinak (33), antioksidativni učinak (34) pa čak i učinak na smanjenje refleksa kašlja odnosno antitusivni učinak (35). Moguće je da učinak ekspektoransa u akutnom kašlju dijelom proizlazi zapravo iz smanjenja preosjetljivosti refleksa za kašalj i posljedičnog umanjenja osjećaja hipersekrecije sluzi.

Nedavno provedena studija pruža zanimljiv uvid u djelovanje ambroksola i njegovu sposobnost blokade voltažnih natrijevih ionskih kanala lociranih na osjetnim živcima (36). Taj učinak je najvjerojatnije u podlozi klinički značajnog lokalnog anestetskog učinka ambroksola koji se često koristi kod grlobolje udružene s običnom prehladom ali i drugim akutnim virusnim infekcijama gornjeg respiratornog trakta. Također, i neki od drugih učinaka ove klase lijekova mogla bi se potencijalno objasniti neurogenom blokadom uslijed blokade natrijevih kanala.

Zaključak

Vodeći stručnjaci smatraju da, u slučaju akutnog kašlja u osobe koja ne boluje od kronične bolesti pluća preporuke trebamo bazirati na normalizaciji refleksa kašlja.

Akutni kašalj je jedan od najčešćih simptoma koji zahvaćaju opću populaciju. Iako se uglavnom radi o benignoj i samolimitirajućoj bolesti, tegobe povezane s prekomjernim kašljem često značajno ograničavaju i onesposobljavaju pojedinca, a time i cijelo društvo. Iako je paradigma o „mokrom“ i „suhom“ kašlju dugi niz godina ukorijenjena u našem pristupu liječenju, sve je više dokaza da kod akutnih respiratornih infekcija uglavnom dolazi do preosjetljivosti refleksa kašlja. Tim se mehanizmom virus „služi“ kako bi se lakše proširio na idućeg domaćina, dok je za samog bolesnika onesposobljavajući i nesvrsishodan čak i u slučajevima kad postoji manja količina iskašljaja. Stoga, vodeći stručnjaci smatraju da, u slučaju akutnog kašlja u osobe koja ne boluje od kronične bolesti pluća, trebamo napustiti ovu paradigmu i bazirati preporuke na normalizaciji refleksa kašlja. Sukladno tome, bezreceptni antitusici poput butamirata i dekstrometorfana imali bi glavno mjesto u samoliječenju kašlja. No, s obzirom na spektar učinaka koji nadilazi svojstva mukolitika, svoje mjesto u liječenju će i nadalje imati i ekspektoransi poput ambrokosla, aktivnog metabolita bromheksina. Jasno, drugačiji pristup je potreban u osoba s protrahiranim produktivnim kašljem (bronhorejom), kroničnih plućnih bolesnika i osoba s neurološkim oštećenjima i posljedičnim smanjenjem refleksa kašlja.

Literatura

1. Morice AH, McGarvey L, Oavord I, on behalf of the British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax 2006; 61 Suppl 1:i1-24. DOI:10.1136/thx.2006.065144
2. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005;5:718–25. DOI:10.1016/S1473-3099(05)70270-X
3. Witek Tj, Ramsey DL, Carr AN, i sur. The natural history of community-acquired common cold symptoms assessed over 4 years. Rhinology 2015; 53(1):81-88. DOI:10.4193/Rhin14.149
4. Thompson M, Cohen H, Vodicka T et al. Duration of symptoms of rspiratory tract infections in children: systematic review. BMJ 2013; 347:f7027. DOI:10.1136/bmj.f7027
5. Wenzel RP, Fowler AA III. Clinical practice. Acute bronchitis. N Engl J Med 2006;355:2125–30. DOI:10.1056/NEJMcp06149
6. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest2006;129:95S–103S
7. Hueston WJ, Mainous AG III., Dacus EN, i sur.. Does acute bronchitis really exist? A reconceptualization of acute viral respiratory infections. J Fam Pract 2000;49:401–6.
8. Albert RH. Diagnosis and treatment of acutre bronchitis. Am Fam Physician 2010; 82(11):1345-1350. PMID: 21121518
9. Morice AH, Kardos P. Comprehensive evidence-based review on European antitussives. BMJ Open Resp Res 2016; 3:e000137. DOI:10.1136/bmjresp-2016-000137
10. Community Pharmacy Management of Minor Illness; MINA Study, Pharmacy Research UK, January 2014. Available at: https://pharmacyresearchuk.org/wp-content/uploads/2014/01/ MINA-Study-Final Report.pdf (Accessed May 2019)
11. Morice AH, Widdicombe J, Dicpinigaiatis PV, i sur. Understanding cough. Eur Respir J 2002;19:6-7.
12. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, i sur. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax 2014; 69:46-54.
13. Atkinson SK, Sadofsky LR, Morice AH. How does rhinovirus cause the common cold cough? BMJ Open Resp Res 2016; 3::e000118.
14. Morice AH, Millqvist E, Belvisi MG, I sur. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur Respir J 2014; 44(5):1132-1148. DOI:10.1183/09031936.00218613.
15. Dicpinigaitis PV. Effect of viral upper respiratory tract infection on cough reflex sensitivity. J Thorac Dis 2014; 6(s7):S708-S711. DOI:10.3978/j.issn.2072-1439.2013.12.02
16. McGravey L, McKeagney P, Polley L, i sur. Are there clinical features of a sensitized cough reflex? Pulm Pharmacol Ther 2009; 22(2):59-64. DOI:10.1016/j.pupt.2008.11.003
17. Tyrell D & Fielder M. Cold wars: the fight against the common cold. Oxford University Press, 2002.
18. Morice AH, Kantar A, Dicpinigaiatis PV, i sur. Treating acut cough: wet versus dry – have we got the paradigm wrong? ERJ Open Res 2015; 1:00055-2015.
19. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cohrane Database Syst Rev 2014; (11):CD001831. DOI:10.1002/14651858.CD001831.pub5
20. Gasache Y, Daali Y, Fathi M, i sur. Codein intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Eng J Med 2004; 351:2827-31.
21. Dicpinigatis PV, Morice AH, Birring SS, I sur. Antitussive drugs – past, present, and future. Pharmacol Rev 2014;66:468-512.
22. Eccles R, Morris S, Jawad M. lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratpry tract infection. J Clin Pharm Ther 1992;17:175-80.
23. Freestone C, Eccles R, Morris S, i sur. Assessment of the antitussive efficacy of codeine using cough sound pressure levels as a means of measuring cough. Pulm Pharmacol 1996;9:365.
24. European Medicines Agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. 24 April 2015, EMA/249413/2015
25. Lejeune J, Weibel MA. Comparison of 2 antitussive agents in pediatrics (butamirate citrate in drinkable solution and ziperol syrup). Rev Med Suisse Romande 1990; 110:181-5.
26. Germouty J, Weibel MA. Clinical comparison of butamirate citrate with a codein -based antitussive agent. Rev Med Suisse Romande 1990; 110:983-6.
27. Charpin J, Weibel MA. Comparative evaluation of the antitussive activity of butamirate citrate linctus versus clobutinol syrup. Respiration 1990; 57:275-9.
28. Faruqui S, Wright C, Thompson R, i sur. A randomized placebo-controlled trial to evaluate the effects of butamirate and dextromethorphan on capsaicin induced cough in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2014; 78:1272-80.
29. Banderali G, Riva E, Fiocchi A, i sur. Efficacy and tolerability of levodropropizine in children with non-productive cough. J Int Med Res 1995;23:175-83.
30. Catena E, Daffonchio L. Efficacy and tolerability of levodropropizine in adult patients with non-productive cough, comparison with dextromethorphan.Pulm Pharmacol Ther 1997; 10:89-96.
31. Matthys H, de MC, Carls C, i sur. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung 2000; 50:700-11.
32. Chalumeau M, Duijvestijn YC. Acetylcisteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in pediastric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst rev 2013;5:CD003124.
33. Beeh KM, Beier J, Esperester A, i sur. Antiinflamatory properties of ambroxol. Eur J Med Res 2008; 13:557-62.
34. Rahman I, Skwarska E, MacNee W. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during tretament of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52:565-8.
35. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on cough reflex sensitivity. Chest 2003; 124:2178-81.
36. Kamei J, Nakanishi Y, Ishikawa Y, Hayashi SS, Asato M, Ohasawa M. Possible involvement of tetrodotoxin-resistant sodium channels in cough reflex. Eur J Pharmacol 2011; 10:117-20. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.11.019.