Klinička primjena

Sedacija u jedinicama intenzivne medicine

Farmakološki profil deksmedetomedina oponašanja normalnog sna čini ga drugačijim i poželjnijim izborom u odnosu na ostale dostupne sedative za kontinuiranu primjenu.

Deksmedetomidin je prvotno odobren kao sedativ i dodatak sedaciji u jedinicama intenzivne medicine (engl. Intensive Care Unit, ICU) za pacijente koji su podvrgnuti mehaničkoj ventilaciji u razdoblju kraćem od 24 sata. Međutim, mnoge su studije izvijestile o njegovoj sigurnoj uporabi u dužem vremenskom trajanju od navedenog (1). Deksmedetomidin ima kratak poluživot eliminacije od 2 sata i linearno farmakokinetičko ponašanje u kontinuiranoj infuziji tijekom 24 sata s kratkim poluvremenom raspodjele od 6 minuta. Ova farmakokinetička svojstva i dostupnost antagonističkog agensa atipamezola ga čine idealnim lijekom za intravensku kontinuiranu infuzijsku primjenu u jedinicama intenzivne medicine, operacijskoj sali i brojnim proceduralnim sedacijama u kliničkom okruženju.

Deksmedetomidin ima značajne prednosti u sedaciji kod mehanički ventiliranih postoperativnih bolesnika jer smanjuje potrebu za opioidima (> 50%) i izaziva minimalnu respiracijsku depresiju (2). Njegovo jedinstveno sedativno djelovanje oponaša normalan san, što olakšava odvajanje od mehaničke ventilacije. Deksmedetomidin nije potrebno prekidati prije odvajanja bolesnika od ventilatora, a trajna sedacija može se održavati i nakon ekstrubacije traheje, sprječavajući nastanak delirija i agitacije. Upravo taj farmakološki profil oponašanja normalnog sna čini ga drugačijim i poželjnijim izborom u odnosu na ostale dostupne sedative za kontinuiranu primjenu.

U jedinicama intenzivne medicine, izazov je održavati učinkovitu sedaciju u mehanički ventiliranih bolesnika tijekom dužeg razdoblja. Primjena benzodiazepina (naročito midazolam i lorazepam) je česti odabir sedacije koja učinkovito izaziva anksiolizu, hipnozu i amneziju. Međutim, benzodiazepini mogu također uzrokovati respiratornu depresiju, značajno produžiti vrijeme odvikavanja od mehaničke ventilacije i izazvati hipotenziju. Prekomjerna sedacija ima vrlo važnu ulogu u razvoju delirija u periodu produljenog trajanja mehaničke ventilacije i duljine boravka u ICU. Zanimljivo je da, ne samo trajanje sedacije, već i odabir sedativa može utjecati na razvoj delirija. Sve je više dokaza da je upotreba benzodiazepina snažno povezana s pojavom delirija. U skupini bolesnika s traumatskim ozljedama i kirurškim pacijentima, više od 70% je prezentirano s epizodama delirija tijekom boravka u ICU-u, a najjači prediktivni faktor bila je izloženost midazolamu.

Lorazepam ima najveći afinitet vezanja za GABA receptor u usporedbi s midazolamom i diazepamom. U studiji Pandharipande P i suradnika lorazepam je bio neovisni faktor rizika za incidentni delirij, povećavajući rizik za oko 20%, čak i značajnije od fentanila, morfija i propofola (3). Štoviše, propilenglikol može izazvati toksičnost nakon duže uporabe lorazepama (4).

Brojne randomizirane studije uspoređuju učinkovitost primjene deksmedetomidina, benzodiazepina i propofola u mehanički ventiliranih odraslih osoba u jedinicama intenzivne medicine. Rezultati ukazuju da su duljina boravka i vrijeme do ekstubacije značajno kraći za deksmedetomidin u usporedbi s propofolom ili benzodiazepinima (midazolam ili lorazepam) (5).

U randomiziranom kliničkom ispitivanju (MENDS studija) su uspoređivani mehanički ventilirani bolesnici sedirani lorazepamom i deksmedetomidinom obzirom na stupanj sedacije i razvoja delirija. Bolesnici sedirani deksmedetomidinom proveli su više vremena na ciljanoj razini budne sedacije, više dana bez epizoda delirija ili kome u usporedbi s lorazepamom (6).

Cochraneova metaanaliza, uključila je sedam randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja s ukupno 1624 bolesnika kod kojih se usporedio učinak deksmedetomidina i standardnih lijekova. Ove su studije uključivale bolesnika iz internističkih, neuroloških i kirurških jedinica intenzivne medicine s niskim do umjerenim rizikom od smrtnosti. U svih bolesnika je sedacija trajala dulje od 24 sata. Alternativni sedativi su bili propofol, midazolam i lorazepam. Šest od ukupno sedam studija je bilo financirano od farmaceutskih tvrtki, a jedna studija nije navela nikakav sukob interesa. U usporedbi sa standardnim sedativima, deksmedetomidin je smanjio potrebu za mehanički potpomognutim disanjem za jednu petinu trajanja, a boravak u jedinici intenzivne medicine za sedminu. Nije nađen jasan dokaz da deksmedetomidin smanjuje rizik delirija budući da su rezultati ukazivali podjednako na nedostatak takvog učinka i prihvatljive koristi. Nije bilo dovoljno podataka za zaključivanje o smanjenom riziku nastanka kome.

Randomizirano istraživanje na uzorku od 100 bolesnika bez delirija dokazuje da je u usporedbi s placebom, infuzija dekmedetomidina u niskim dozama (0,2 do 0,7 mikrograma/kg/sat) tijekom noći, u jedinicama intenzivne medicine, rezultirala povećanjem udjela bolesnika koji su bili bez delirija (80% vs 54%), bez promjene kvalitete spavanja ili bilo kakvih drugih štetnih učinaka. Nadalje,  deksmedetomidin u odnosu na haloperidol u bolesnika s hiperaktivnim delirijem, skraćuje vrijeme ekstubacije i duljinu boravka u ICU.

Međutim, zbog varijabilnosti hiperkapničnog ventilacijskog odgovora u bolesnika koji se nalaze u ICU (a također i u starijih osoba) preporučuje se kontinuirano praćenje kardiovaskularne funkcije i dišnog sustava u ovim kliničkim okruženjima. U usporedbi s propofolom, učinkovitost deksmedetomidina u postoperativnom periodu, obzirom na razinu sedacije i vrijeme do ekstubacije, bila je slična i usporediva. No, učinak smanjenja potrebe za opioidima značajnije je izražen u skupini s deksmedetomidinom (7).

Premedikacija

Doza za premedikaciju se primjenjuje 15 minuta prije operacije u rasponu doze od 0,33 ─ 0,67mg/kg i. v. ili 2,5 µg/kg i. m.

Premedikacija deksmedetomidinom nudi, ne samo anksiolizu, sedaciju i analgeziju, već pomaže i u umanjenju reakcija na trahealnu intubaciju, ekstubaciju i buđenje iz anestezije. Smanjuje potrošnju kisika u intraoperativnom (do 8%) i postoperativnom razdoblju (do 17%).

Doza za premedikaciju se primjenjuje 15 minuta prije operacije u rasponu doze od 0,33 ─ 0,67mg/kg i. v. ili 2,5 µg/kg i. m. (5, 8). Također, deksmedetomidin ima visoku bioraspoloživost kada se primjenjuje relativno neinvazivnim bukalnim ili nazalnim putem (9).

Proceduralna sedacija

Uobičajena doza deksmedetomidina za proceduralnu sedaciju je 1 µg/kg, nakon čega slijedi infuzija od 0,2 µg/kg/h.

Nova indikacija deksmedetomidina kao lijeka za proceduralnu sedaciju nalazi brzorastuću primjenu u anesteziologiji, uglavnom zbog bržeg početka djelovanja, bržeg vremena oporavka i posljedičnog ranijeg otpusta bolesnika iz bolnice.

FDA je odobrio upotrebu deksmedetomidina kao sedativa - analgetika i/ili totalnog anestetika kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su podvrgnuti malim, minimalno invazivnim postupcima, sa ili bez potrebe za trahealnom intubacijom (8). To je sigurna alternativa kombinacijama benzodiazepina / opioida kod pacijenata koji su pod monitoriranom anestezijom i sedacijom, s indikacijom kod brojnih postupaka zbog analgetičkog učinka, učinka kooperativne sedacije i nedostatka depresije disanja (10). Ovo posljednje je naročito od koristi za intervencije u pronacijskom položaju, kao što su minimalno invazivne operacije kralježnice.

Danas se nalazi raširena upotreba deksmedetomidina za brojne proceduralne sedacije u transezofagealnoj ehokardiografiji, kolonoskopiji, budnoj karotidnoj endarterektomiji, litotripsiji, vitreoretinalnoj kirurgiji i kod pedijatrijskih bolesnika koji su podvrgnuti zahvatima tonzilektomije. Uobičajena doza deksmedetomidina za proceduralnu sedaciju je 1 µg/kg, nakon čega slijedi infuzija od 0,2 µg/kg/h. Njegov početak djelovanja je kraći od 5 minuta, a maksimalni učinak javlja se u roku od 15 minuta. Deksmedetomidinom postignuta hipnotička sedacija lako se može poništiti α2-AR antagonistom atipamezolom (2).

Uloga deksmedetomidina u gastroenterološkoj (GI) endoskopiji može biti ograničena njegovim produljenim vremenom početka (u usporedbi s propofolom čiji učinak počinje za 1 ─ 2 minute) i još produženijim i promjenjivim vremenom oporavka. Stoga je moguće, radi bržeg početka sedacije, započeti sedaciju propofolom, nakon koje slijedi infuzija deksmedetomidina. S ovom strategijom postupak se može započeti gotovo odmah, dok će infuzija deksmedetomidina dati željeni učinak za 5 ─7 minuta, a propofol se često može prekinuti nakon 10 ─ 15 minuta. Vremenski prekid deksmedetomidina zahtijeva poznavanje točnijeg vremenskog trajanja duljine postupka. Infuziju zaustavljamo otprilike 15 minuta prije predviđenog kraja postupka, a propofol se primjenjuje nakon toga samo po potrebi.

Deksmedetomidin može uzrokovati bradikardiju i hipotenziju ili i hipertenziju, ako se daje brzo ili u visokim dozama.

Ograničeni broj studija na malom broju bolesnika, usporedio je primjenu deksmedetomidina s drugim sedativima za GI endoskopiju, a rezultati su oprečni i neuvjerljivi. Metaanaliza šest malih randomiziranih kontroliranih ispitivanja (ukupno je uključeno 226 bolesnika), koja su uspoređivala deksmedetomidin s propofolom za sedaciju tijekom endoskopije, nije utvrdila značajne razlike u hipotenziji, bradikardiji ili desaturaciji kisika između skupina. Na temelju tri ispitivanja (93 bolesnika), zadovoljstvo pacijenata tijekom dijagnostičkih postupaka bilo je niže s deksmedetomidinom u odnosu na propofol.

Sedacija za dijagnostičke procedure u pedijatriji

Deksmedetomidin ima važno mjesto kod sedacije bolesnika za dijagnostičke procedure, kao što je kompjuterizirana tomografija (CT) i magnetska rezonanca (MRI). Na temelju farmakokinetičkog profila odraslih, u doziranju se preporučuje početni intravenski bolus od 0,5 do 1 mcg/kg tijekom 10 min, nakon čega slijedi kontinuirana infuzija od 0,5 do 1 mcg/kg/h. Međutim, doze potrebne za postizanje učinkovite pedijatrijske sedacije samo s deksmedetomidinom obično su veće od tih doza, pri čemu se najučinkovitiji odgovor primjećuje prilikom davanja bolusne doze deksmedetomidina od 2 do 3 mcg/kg, praćene kontinuiranom infuzijom od 1 do 2 mcg/kg/h. U pedijatrijskim indikacijama deksmedetomedin još nije registriran u Hrvatskoj tako da svaku primjenu kod djece treba prijaviti Halmedu kroz sustav prijavljivanja nuspojava (11).

Deksmedetomidin se u spomenutim indikacijama uspoređuje s drugim najčešće primjenjivanim sedativima kao što su intravenska primjena ketamina, etomidata i propofola. Oni imaju brži početak djelovanja od deksmedetomidina (1 ─ 2 minute prema 8 ─16 minuta kod deksmedetomidina), a etomidat ima kraće trajanje djelovanja od deksmedetomidina (približno 15 minuta u odnosu na 30 minuta kod deksmedetomidina). Trajanje djelovanja učinka ketamina i propofola varira o dozi i načinu primjene (bolusna ili kontinuirana infuzija) i usporediv je s etomidatom.

Nema podataka koji bi sugerirali da učestalost nastajanja najčešćih nuspojava primjene ovih lijekova u sedaciji (laringospazam, aspiracija, apneja koja zahtijeva intervenciju dišnih putova ili potreba za reanimacijom) se značajno razlikuju kod primjene ovih lijekova za sedaciju kod CT-a. Neželjeni događaji koji nisu nužno opasni po život, opisani su u 2% novorođenčadi i djece koja su primala etomidat ili propofol sedaciju, a 1% kod primjene deksmedetomidina. Suprotno tome, otprilike 5% bolesnika koji su primili intravenski kratkodjelujući barbiturat (pentobarbital ili metoheksital) i do 7% bolesnika koji su primili intravenski midazolam imaju značajnije izražene nuspojave, prvenstveno respiratornu depresiju s prolaznom desaturacijom kisika. Manja je učestalost apneje, izraženije kod primjene barbiturata kratkog djelovanja.

Kada se ne može osigurati sedacija putem intravenske primjene lijekova, preporučuju se sljedeći načini primjene: oralni ili intranazalni midazolam, intranazalni deksmedetomidin i intramuskularni ketamin.

Midazolam oralnim ili intranazalnim putem postiže uspješnu sedaciju u samo 50 do 87% bolesnika koji su podvrgnuti CT dijagnostici, s većom učinkovitošću u bolesnika koji su ga primali intranazalnim putem. Nadalje, sedacija traje oko 30 minuta. Intramuskularni ketamin, povezan je s više ozbiljnih nuspojava od midazolama ili deksmedetomidina.

Intranazalna primjena raspršivačem u dozi od 1,5 do 2 mcg/kg pokazala se u nekoliko kliničkih studija jednako učinkovitom sedaciji s per os primjenom midazolama u dozi od 0,5 mg/kg i povezana je s nižim post-proceduralnim razinama boli (9,12). U dva ispitivanja intranazalne sedacije deksmedetomidinom u pedijatrijskoj populaciji za transtorakalnu ehokardiografiju, utvrđeno je da je 3 mcg/kg djelotvorna doza s minimalnim hemodinamskim komplikacijama (13, 14). Preliminarni dokazi govore da intranazalni deksmedetomidin (2,5 mcg/kg) može biti učinkovitiji od oralnog midazolama za stvaranje odgovarajuće sedacije sa sličnim početkom sedacije (približno 30 minuta) i vremenom trajanja učinka (oko 40 minuta). Rezultati randomizirane studije na uzorku s 59 djece koja su podvrgnuta CT dijagnostici u sedaciji, potvrđuju da 30-tero djece koja su primala intranazalni deksmedetomidin nije zahtijevalo više sedacije za CT u odnosu na 7 od 29 djece koja su uzimala oralni midazolam (0,5 mg/kg). Razina sedacije je bila zadovoljavajuća i nije bilo statističke razlike u incidenciji nuspojava (15). Potrebno je daljnje istraživanje na većem uzorku ispitanika kako bi se odredilo optimalno doziranje intranazalnog deksmedetomidina za ovu indikaciju (11, 15).

MRI često zahtijeva sedaciju u trajanju i do jednog sata. Nadalje, buka uređaja i nedostatak pristupa bolesniku predstavljaju dodatne izazove postizanju sigurne i učinkovite sedacije. Danas je preporuka da zdrava dojenčad i djeca (ASA klasa I i II), predviđena za sedaciju za izvođenje MRI, budu sedirana primjenom propofola ili deksmedetomidina. Budući da ima kraće vrijeme oporavka i trajanja učinka, često se preferira primjena propofola kao bolusna primjena od 2 do 4 mg/kg, nakon čega slijedi infuzija pri 150 do 200 mcg/kg/min.

Propofol se smatra izborom za sedaciju djece s povećanim tlakom u plućnoj arteriji, djece sa smetnjama provođenja AV čvora ili kod onih koji primaju digoksin, beta blokatore ili druge lijekove koji usporavaju provođenje AV čvora.

Nasuprot tome, deksmedetomidin se preporučuje za sedacije djece s apnejom za vrijeme spavanja. U opservacijskoj studiji, na uzorku od 82 djece koja su bila podvrgnuta MR ispitivanjima spavanja, deksmedetomidin je omogućio prihvatljiviju razinu anestezije s manje komplikacija koje su zahtijevale osiguravanje dišnog puta u usporedbi s propofolom (13 vs. 30%) (9, 11, ,15).

Sedacija kontinuiranom infuzijom propofola ili deksmedetomidina omogućava uspješan završetak MRI u otprilike 97 do 99% djece. Vrijeme do početka nastupa sedacije je duže s deksmedetomidinom nego s propofolom (10 min prema <1 min). Oporavak je obično potpun za 20 do 30 min nakon zaustavljanja infuzije propofola i 25 do 40 min nakon završetka infuzije deksmedetomidina (11, 16─20).

U usporedbi deksmedetomidina s propofolom, sedacija propofolom češće zahtjeva osiguravanje dišnih putova i primjenu intravenske infuzije tekućine radi nastale hipotenzije, dok promjena deksmedetomidina može biti povezana s izraženom bradikardijom.

Opservacijske studije govore o kombinaciji umjerene doze deksmedetomidina 1 mcg/kg s niskom dozom infuzije propofola za MRI sedaciju. Kombinacija se čini učinkovitom i s manje štetnih učinaka od propofola koji se koristi sam. Međutim, za potvrdu ovih nalaza potrebno je veliko randomizirano ispitivanje.

U velikoj prospektivnoj opservacijskoj studiji na 13.000 djece koja su primila  intravenski deksmedetomidin zbog sedacije, nuspojave, prije svega laringospazam, pojavile su se u 0,3% bolesnika, a najčešće nuspojave su bile: neočekivana promjena u otkucaju srca ili krvnom tlaku od > 30% od početne vrijednosti (11, 15).

Deksmedetomidin i opća anestezija

Deksmedetomidin u kombinaciji s propofolom može dovesti do značajnog povećanja krvnog tlaka, pa ga treba koristiti oprezno tijekom razdoblja održavanja intravenske anestezije, posebno u bolesnika s primarnom hipertenzijom, kako bi se izbjegle ozbiljne hemodinamske promjene

Deksmedetomidin ima učinak na minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAC) i smanjenje potrošnje opioida, što dovodi do smanjenja zahtjeva za inhalacijskim anestetikom i opioidima i do 90% (10,12). Deksmedetomidin smanjuje potrebe rokuronija tijekom anestezije sevofluranom, mijenjajući njegov farmakokinetički profil. Ovaj učinak može smanjiti potrebe za mišićnim relaksatorom tijekom operacije, čime potencijalno smanjuje rizik od poslijeoperacijske mišićne slabosti zbog rezidualnog učinka mišićnog relaksatora (21). Deksmedetomidin značajno produžuje učinak analgetika, smanjujući tako ukupnu kumulativnu dozu analgetika. Za naglasiti je povoljan učinak na smanjenje potrebe za opioidnim i inhalacijskim anesteticima kod morbidno pretilih bolesnika, bez izazivanja kardiorespiratorne depresije, osiguravajući brži oporavak neuromišićne spojnice. Istraživanja u bolesnika koji su podvrgnuti laparoskopskim operacijama pod općom anestezijom pokazuju da infuzija deksmedetomidina učinkovito smanjuje hemodinamski stresni odgovor nakon laringoskopije, intubacije, stvaranja pneumoperitoneuma i ekstrubacije. Učinak je ovisan o dozi, bez značajnih nuspojava (22─26). Uz to, Lee i sur. pokazali su da deksmedetomidin kao dodatak intravenskoj anesteziji ne narušava biventrikularnu sistoličku i dijastoličku funkciju u zdravih bolesnika, već smanjuje srčani izbačaj smanjenjem otkucaja srca (27). Međutim, deksmedetomidin u kombinaciji s propofolom može dovesti do značajnog povećanja krvnog tlaka, pa ga treba koristiti oprezno tijekom razdoblja održavanja intravenske anestezije, posebno u bolesnika s primarnom hipertenzijom, kako bi se izbjegle ozbiljne hemodinamske promjene (28).

Analgezija

Visoko lipofilna priroda deksmedetomidina omogućava brzu apsorpciju u cerebrospinalnu tekućinu i vezanje na α2-AR leđne moždine, što je važno za njegovo analgetsko djelovanje.

Veća selektivnost α2-AR kod deksmedetomidina povećava njegov terapijski prozor u liječenju boli (29). Posljedično smanjenje potrebe za opioidima ima bitan učinak na liječenje akutne poslijeoperacijske boli i kroničnih bolnih stanja, uključujući poremećaje koji uključuju spastičnost ili miofascijalnu bol, neuropatsku bol, kompleksne regionalne sindrome boli (CRPS) i kronične glavobolje (10).

Pregled randomiziranih kliničkih ispitivanja agonista α2-adrenergičkih receptora (klonidin ili deksmedetomidin u usporedni s placebom) utvrdio je da je upotreba deksmedetomidina povezana s manjom potrebom za opioidima i smanjenim intenzitetom boli, unutar 24 sata nakon operacije. U kliničkoj studiji poslijeoperacijska potreba za analgeticima smanjena je za 50% kod srčanih bolesnika, a potreba za sedacijom smanjena je za 80%. Prijeoperacijski i intraoperacijski intravenski deksmedetomidin produžuje trajanje senzornog bloka lokalnih anestetika tijekom spinalne anestezije i bloka perifernih živaca (10, 30). Postoperativno, intravenska infuzija deksmedetomidina povezana je sa smanjenjem mučnine i povraćanja, smanjujući postoperativni morbiditet.
Visoko lipofilna priroda deksmedetomidina omogućava brzu apsorpciju u cerebrospinalnu tekućinu i vezanje na α2-AR leđne moždine, što je važno za njegovo analgetsko djelovanje. To produžuje trajanje senzoričke i motoričke blokade inducirane lokalnim anesteticima bez obzira na put primjene (npr. epiduralna, kaudalna, spinalna). Dokazi ukazuju da neuraksijalna primjena deksmedetomidina izaziva spinalnu analgeziju jednako učinkovito kao i klonidin (10). Također, kliničke studije su pokazale da epiduralnim putem primjenjeni deksmedetomidin, zajedno s općom anestezijom, potencira učinak lokalnih anestetika, smanjuje potrebe za intraoperativnom primjenom opioida, poboljšava intraoperativnu oksigenaciju i poslijeoperacijsku analgeziju (31). To je posebno važno kod torakalne epiduralne anestezije (TEA), koja je najčešće korištena tehnika intraoperacijske i poslijeoperacijske analgezije u torakalnoj kirurgiji. Simpatička blokada izazvana lokalnim anesteticima primijenjenim epiduralno može uzrokovati slabljenje hipoksične plućne vazokonstrikcije (HPV) što dovodi do povećanja frakcije shunta i poremećaja oksigenacije.

Istraživanje Kar i sur. je pokazalo da primjena deksmedetomidina kao pomoćnog sredstva ropivakainu za TEA dovodi do poboljšanja oksigenacije, istodobno smanjujući potrebe za anesteticima, a bez nepovoljnih hemodinamskih promjena (31).

Periferni analgetski učinci deksmedetomidina koji potenciraju lokalne anestetike, posredovani su vezanjem za α2A-AR (32). Ti učinci su bitni za učinkovitost postoperativne analgezije nakon intraartikularne primjene i izravne infiltracije deksmedetomidina u dozi od 1 µg/kg kao dodatak lokalnim anesteticima. Također, istraživanja na području regionalne anestezije pokazuju da deksmedetomidin, kao dodatak levobupivakainu za regionalne blokove, skraćuje vrijeme početka i produžuje trajanje bloka i postoperativne analgezije (32, 33).

Srčana funkcija i hemodinamika

Modulacijom simpatikusa i održavanjem povoljnog omjera opskrbe i potražnje miokarda, deksmedetomidin smanjuje perioperativnu ishemiju srca. Primjena deksmedetomidina kod kardiokirurških operacija, povezuje se sa smanjenom incidencijom postoperativnih ventrikularnih i supraventrikularnih tahiaritmija

Brojna su istraživanja pokazala da je deksmedetomidin koristan dodatak anesteziji zbog svog kardioprotektivnog učinka (4, 34, 35). Njegova primjena se povezuje sa smanjenjem potrebe miokarda za kisikom što je posljedica hemodinamskih učinaka, poput smanjenja frekvencije srca. Smatra se da je očuvanje protoka krvi u ishemijskom miokardu od strane α2 agonista uzrokovano lokalnim metaboličkim podražajima koji sprečavaju vazokonstrikciju tijekom ishemije (35, 36). Posljedično, modulacijom simpatikusa i održavanjem povoljnog omjera opskrbe i potražnje miokarda, deksmedetomidin smanjuje perioperativnu ishemiju srca. Primjena deksmedetomidina kod kardiokirurških operacija, povezuje se sa smanjenom incidencijom postoperativnih ventrikularnih i supraventrikularnih tahiaritmija (2).

Meta analiza Wijeysundera DN i sur. iz 2003. godine, zaključila je da upotreba α2 adrenergičkih agonista smanjuje smrtnost i infarkt miokarda nakon vaskularnih operacija i da je tijekom kardiokirurgije dokazano smanjenje ishemije što ima učinke na smrtnost i infarkt miokarda (36).

Nadalje, literaturni podaci pokazali su da je intraoperativna intravenska infuzija deksmedetomidina, u bolesnika kojima je rađena revaskularizacija koronarnih arterija, smanjila intraoperativni simpatički tonus, hiperdinamske odgovore na anesteziju i operaciju (37).

Intervencijska studija But AK i sur. uočila je da se deksmedetomidin može uspješno koristiti tijekom anestezije bolesnika s plućnom hipertenzijom koji su podvrgnuti zamjeni mitralnog zalistka te da njegova primjena dovodi do smanjenja potreba za opioidima, smanjuje plućni vaskularni otpor, tlak u plućnoj arteriji, srednji arterijski tlak i sprječava povećanje sistemskog vaskularnog otpora (38).

Deksmedetomidin iskazuje povoljne hemodinamske učinke u off pump kirurgiji koronarnih arterija (engl. Coronary artery bypass grafting, CABG), vaskularnoj kirurgiji, torakalnoj kirurgiji (2).

Hashemian M i sur. dokazali su da deksmedetomidin može učinkovito umanjiti hemodinamski odgovor na kirurški stres tijekom CABG-a, održavajući krvni tlak u većem rasponu, a srčanu frekvenciju u nižem rasponu u usporedbi s placebom (39). Međutim, u svojoj studiji Lee SH i sur. kod bolesnika s postojećom dijastoličkom disfunkcijom, dokazali su da intraoperativna primjena deksmedetomidina dovodi do smanjenja srčane frekvencije i porasta krvnog tlaka te posljedično rezultira pogoršanjem biventrikularne funkcije kao i ukupne srčane funkcije u bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom, pa se predlaže razmatranje njegove uporabe ili smanjenje doze prilikom primjene deksmedetomidina u spomenute skupine bolesnika (40).

Neurokirurgija i neuroprotekcija

Deksmedetomidin nema učinka na GABA receptore i pouzdano postiže svjesnu sedaciju posredovanu aktivacijom alfa-2 adrenoreceptora u locus ceruleusu, ključnom modulatoru za budnost, san i anksioznost.

Neurokirurški postupci, razvili su se u minimalno invazivne, funkcionalne postupke koji zahtijevaju hemodinamski stabilnog, sediranog bolesnika koji je u stanju aktivno surađivati tijekom operacije (41). Deksmedetomidin postiže ovaj neurofiziološki profil, omogućavajući procjenu neurofizioloških reakcija tijekom postupaka poput duboke stimulacije mozga za liječenje Parkinsonove bolesti, implantacije elektroda, operativnog liječenja epilepsije, operacija u blizini govornih područja. Brojne kliničke i pretkliničke studije ističu prednost deksmedetomidina pred drugim najčešće korištenim sedativima jer ne interferira s neurofiziološkim monitoringom, što je bitno u funkcionalnoj neurokirurgiji (41).

Postavljanje elektroda za duboku moždanu stimulaciju (DBS) zahtjeva tijekom cijelog postupka mogućnost česte komunikacije s bolesnikom. Idealno sredstvo za sedaciju ne bi trebalo imati učinka ili barem da isti bude lako reverzibilan, kako bi se omogućila provjera ispravnog položaja eletroda (engl. microelectrode recording, MER). Svjesna sedacija je poželjna tijekom svih faza, od postavljanja elektroda i elektrofiziološkog ispitivanja do završetka procedure. Kontinuirana infuzija deksmedetomidina s opioidima se danas preporučuje u ovoj indikaciji i daje se prednost primjeni ispred benzodiazepina i propofola. Subkortikalna područja mozga izrazito su osjetljiva na lijekove koji djeluju na GABA receptore, kao što su propofol i midazolam, a pokazalo se da uporaba tih lijekova, čak i u malim dozama, utječe na kvalitetu MER-a (17, 18). Deksmedetomidin nema učinka na GABA receptore i pouzdano postiže svjesnu sedaciju posredovanu aktivacijom alfa-2 adrenoreceptora u locus ceruleusu, ključnom modulatoru za budnost, san i anksioznost. Taj učinak, zajedno s minimalnom respiratornom depresijom, čini ga poželjnim sredstvom za primjenu u "budnoj" funkcionalnoj neurokirurgiji.
Infuzija niske doze deksmedetomidina (0,2 do 0,7 mcg/kg/h) pruža sedaciju uz koju se bolesnika može dozvati i s njim verbalno komunicirati. Postignuta anksioliza nema učinka na MER (17, 18). Stoga se mogu uspješno provesti sofisticirani kognitivni testovi.

Deksmedetomidin također smanjuje hemodinamske odgovore na kirurški rez i značajno smanjuje istodobnu primjenu antihipertenzivnih lijekova. Poznato je da deksmedetomidin ima dvofazni odgovor, uzrokujući početnu hipertenziju praćenu hipotenzijom. Hipertenzija može biti posljedica stimulacije postsinaptičkih alfa-2B receptora višim koncentracijama deksmedetomidina u serumu što uzrokuje perifernu vazokonstrikciju. Također, sprječava nagli porast intrakranijalnog tlaka tijekom intubacije, ekstubacije i namještanja bolesnika. Osim što osigurava cerebralnu hemodinamsku stabilnost, deksmedetomidin također smanjuje neurokognitivna oštećenja (delirij i agitacija), omogućujući u neposrednom poslijeoperacijskom periodu neurološku procjenu (2, 42─45).

Deksmedetomidin prolazi krvno-moždanu barijeru i centralno stimulira α2-adrenoceptore. Klinička ispitivanja pokazala su da posjeduje neuroprotektivna svojstva, posredstvom nekoliko mehanizama: smanjena simpatička aktivnost, inhibicija upalnih procesa i oksidativnog stresa i aktiviranje zaštitnih signalnih putova. Zbog toga je primjena deksmedetomidina vrlo obećavajuća tijekom cerebralne ishemije (42). Studije in vivo, otkrile su da spomenuti učinak uveliko ovisi o dozi (46, 47). Deksmedetomidin također povećava ostale anti-apoptotičke proteine ​​i smanjuje pro-apopotski medijator p53, što rezultira zaštitom od ishemijske cerebralne ozljede (45, 46). Nezavisno od α-adrenoceptorski posredovane anti-apoptoze, deksmedetomidin također inhibira žarišnu adhezijsku kinazu (FAK), važan regulator apoptoze, što može biti dodatni mehanizam kojim deksmedetomidin inducira svoje neuroprotektivne učinke (47). Uz svoje anti-apoptotičke učinke, deksmedetomidin je također pokazao izraženi učinak neuroprotekcije inhibiranjem ulaska kalcija, uklanjanjem glutamata i smanjenjem aktivacije NMDA receptora (48). Također, sprječava smanjenje koncentracije neurotrofičnog faktora (BDNF) u plazmi, uzrokovanu različitim neurotoksičnim anesteticima, povećavajući tako preživljavanje neurona (49). Svojim simpatikolitičkim učinkom, deksmedetomidin smanjuje stresni odgovor kod bolesnika što dovodi do smanjenja proizvodnje i izlučivanja upalnih čimbenika i u konačnici povoljnijeg kliničkog ishoda (50).

Istraživanje Yi XL i sur. potvrđuje kardiocerebralnu protekciju deksmedetomidina. U istraživanju su bili uključeni bolesnici s kolorektalnim karcinomom i dokazano je da su intraoperativne i postoperativne vrijednosti cerebralne ekstrakcije kisika, cerebralni arterijski parcijalni tlak kisika i jugularna venska saturacija kisika bili bolji u bolesnika koji su primali deksmedetomidin u usporedbi s onima koji ga nisu primali tijekom operacije. Deksmedetomidin je bio učinkovit u suzbijanju reakcije na stres i upalne reakcije izazvane kirurškom stimulacijom i održavanju hemodinamske stabilnosti te cerebralne potrošnje kisika (51). Sukladno tome, Liang F i sur. otkrili su da se deksmedetomidin može uspješno koristiti u bolesnika s cerebrovaskularnim malformacijama kako bi se osigurala stabilna perioperativna hemodinamika i značajno poboljšala ekstrakcija i korištenje kisika u moždanu tkivu (52).

FDA je u travnju 2017. godine izdao novo upozorenje za lijekove koji se koriste u općoj anesteziji i sedaciji (benzodiazepini) obzirom na povećani rizik negativnih učinaka na razvoj mozga kod djece mlađe od 3 godine (53). Deksmedetomidin nije uključen u tu listu lijekova i, iako nema dovoljno podataka za definitivni zaključak njegovog potencijalnog neuroprotektivnog učinka, ipak se čini da je značajno manje neželjenih nuspojava (11). Međutim, važno je napomenuti da deksmedetomidin može izazvati neuroapoptozu unutar primarnih senzornih regija mozga ako se učestalo primjenjuje. Također može uzrokovati o dozi ovisno smanjenje cerebralnog protoka i metabolizma, što čini temelj za buduća važna klinička istraživanja učinka ovog lijeka u bolesnika s cerebralnom ozljedom (54).

Zaključak

Deksmedetomidin je učinkovit lijek za liječenje širokog raspona kliničkih stanja sa stabilnim hemodinamskim profilom. Danas se preporučuje kao prvi izbor za sedaciju u jedinicama intenzivne medicine od strane Društava za intenzivnu medicinu. Lijek je pokazao učinkovitost u smanjenju potreba za opioidima, benzodiazepinima i propofolom. Njegove novije kliničke indikacije primjene kod odraslih i djece (11) uključuju premedikaciju, kao dio multimodalnog režima anestezije, regionalnu anesteziju, proceduralnu sedaciju, prevenciju i liječenje nastanka delirija, uz brojna istraživanja na tim i drugim područjima moguće primjene. Najvažnije je da deksmedetomidin ima obećavajuću buduću primjenu na području neuroprotekcije i kardioprotekcije.

Literatura

1. Kaygusuz K, Gokce G, Gursoy S, Ayan S, Mimaroglu C, Gultekin Y. A comparison of sedation with dexmedetomidine or propofol during shockwave lithotripsy: A randomized controlled trial. Anesth Analg. 2008;106:114-19.
2. Naaz S, Ozair E. Dexmedetomidine in current anaesthesia practice-a review. JCDR. 2014;8(10):1.
3. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, et al. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006;104(1):21-26.
4. Carollo DS, Nossaman BD, Ramadhyani U. Dexmedetomidine: a review of clinical applications. Curr Opin Anaesthesiol. 2008;21(4):457-61.
5. Chue PS, Chue JA. A Review of the Clinical uses of Dexmedetomidine. Int J Clin Anesthesiol. 2017;5(4):1080.
6. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, Shintani AK, Thompson JL, Jackson JC, Deppen SA, Stiles RA. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. Jama. 2007;298(22):2644-53.
7. Gerlach AT, Dasta J. Dexmedetomidine: an updated review. Ann Pharmacother 2007; 41:245-252.
8. Shukry M, Miller JA. Update on dexmedetomidine: Use in nonintubated patients requiring sedation for surgical procedures. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:111-21.
9. Mason KP, Zurakowski D, Zgleszewski SE, et al. High dose dexmedetomidine as the sole sedative for pediatric MRI. Paediatr Anaesth 2008; 18:403.
10. Grewal A. Dexmedetomidine: new avenues. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):297.
11. HALMED. Postupak kako prijaviti nuspojavu. Dpostupno na: http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/Kako-prijaviti-nuspojavu/Postupak/. Datum pristupa: 19. 3. 2020.
12. Cheung CW, Ng KF, Liu J, et al. Analgesic and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia. Br J Anaesth 2011; 107:430.
13. Cheung CW, Ng KF, Liu J, et al. Analgesic and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia. Br J Anaesth 2011; 107:430.
14. Neville DN, Hayes KR, Ivan Y, et al. Double-blind Randomized Controlled Trial of Intranasal Dexmedetomidine Versus Intranasal Midazolam as Anxiolysis Prior to Pediatric Laceration Repair in the Emergency Department. Acad Emerg Med 2016; 23:910.
15. Sulton C, McCracken C, Simon HK, et al. Pediatric Procedural Sedation Using Dexmedetomidine: A Report From the Pediatric Sedation Research Consortium. Hosp Pediatr 2016; 6:536.
16. Neville DN, Hayes KR, Ivan Y, et al. Double-blind Randomized Controlled Trial of Intranasal Dexmedetomidine Versus Intranasal Midazolam as Anxiolysis Prior to Pediatric Laceration Repair in the Emergency Department. Acad Emerg Med 2016; 23:910.
17. Huchison WD, Lozano AM. Microelectrode recordings in movement disorder surgery. In: Movement Disorder Surgery, Lozano AM (Ed), Basel, Karger 2000.
18. Martinez-Simon A, Alegre M, Honorato-Cia C, et al. Effect of Dexmedetomidine and Propofol on Basal Ganglia Activity in Parkinson Disease: A Controlled Clinical Trial. Anesthesiology 2017; 126:1033.
19. Elias WJ, Durieux ME, Huss D, Frysinger RC. Dexmedetomidine and arousal affect subthalamic neurons. Mov Disord 2008; 23:1317.
20. Hippard HK, Watcha M, Stocco AJ, Curry D. Preservation of microelectrode recordings with non-GABAergic drugs during deep brain stimulator placement in children. J Neurosurg Pediatr 2014; 14:279.
21. Memis D, Turan A, Karamanlioglu B, Seker S, Pamukcu Z. Dexmedetomidine reduces rocuronium dose requirement in sevoflurane anaesthesia. Curr Anaesth Crit Care 2008;19:169-74.
22. Acharya G, Gokharu S, Arora KK. Effect of Two Different Doses of Dexmedetomidine on Hemodynamics in Patients undergoing Laparoscopic Surgeries under General Anesthesia - A Comparative Study. Int J HealthCare Edu & Med Inform. 2016;3(1):12-18.
23. Bhutia MP, Rai A. Attenuation of Haemodynamic parameters in response to pneumoperitoneum during laparoscopic cholecystectomy: a randomized controlled trial comparing infusions of propofol and dexmedetomidine. JCDR. 2017;11(5):1.
24. Panchgar V, Shetti AN, Sunitha HB, Dhulkhed VK, Nadkarni AV. The effectiveness of intravenous dexmedetomidine on perioperative hemodynamics, analgesic requirement, and side effects profile in patients undergoing laparoscopic surgery under general anesthesia. Anesth Essays Res. 2017;11(1):72.
25. Srivastava VK, Nagle V, Agrawal S, Kumar D, Verma A, Kedia S. Comparative evaluation of dexmedetomidine and esmolol on hemodynamic responses during laparoscopic cholecystectomy. JCDR. 2015;9(3):1.
26. Vaswani JP, Debata D, Vyas V, Pattil S. Comparative Study of the Effect of Dexmedetomidine Vs. Fentanyl on Haemodynamic Response in Patients Undergoing Elective Laparoscopic Surgery. JCDR. 2017;11(9):4.
27. Lee SH, Choi YS, Hong GR, Oh YJ. Echocardiographic evaluation of the effects of dexmedetomidine on cardiac function during total intravenous anaesthesia. Anaesthesia. 2015;70(9):1052-9.
28. Han Y, Han L, Dong M, Sun Q, Ding K, Zhang Z, Cao J, Zhang Y. Comparison of a loading dose of dexmedetomidine combined with propofol or sevoflurane for hemodynamic changes during anesthesia maintenance: a prospective, randomized, double-blind, controlled clinical trial. BMC anesthesiology. 2018;18(1):12.
29. Gurbet A, Basagan-Mogol E, Turker G, Ugun F, Kaya FN, Ozcan B. Intraoperative infusion of dexmedetomidine reduces perioperative analgesic requirements. Can J Anaesth. 2006;53(7):646.
30. Salgado PF, Sabbag AT, Silva PC, Brienze SL, Dalto HP, Módolo NS, et al. Synergistic effect between dexmedetomidine and 0.75% ropivacaine in epidural anesthesia. Rev Assoc Med Bras 2008;54:110-5.
31. Kar P, Durga P, Gopinath R. The effect of epidural dexmedetomidine on oxygenation and shunt fraction in patients undergoing thoracotomy and one lung ventilation: A randomized controlled study. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2016;32(4):458.
32. Memi D, Turan A, Karamanlıog˘lu B, Pamukçu Z, Kurt I. Adding Dexmedetomidine to Lidocaine for Intravenous Regional Anesthesia. Anesth Analg. 2004;98:835-40.
33. Esmaoglu A, Yegenoglu F, Akin A, Turk CY. Dexmedetomidine added to levobupivacaine prolongs axillary brachial plexus block. Anesth Analg. 2010;111:1548-51.
34. Türktan M, Güneş Y, Yaliniz H, Matyar S, Hatipoğlu Z, Güleç E, Göçen U, Atalay A. Comparison of the cardioprotective effects of dexmedetomidine and remifentanil in cardiac surgery. Turkish journal of medical sciences. 2017;47(5):1403-9.
35. Dong J, Guo X, Yang S, Li L. The effects of dexmedetomidine preconditioning on aged rat heart of ischaemia reperfusion injury. Research in veterinary science. 2017;114:489-92.
36. Wijeysundera DN, Naik JS, Beattie WS. Alpha-2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications: a meta-analysis. Am J Med 2003;114:742-752.
37. Jalonen J, Hynynen M, Kuitunen A, et al. Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct in coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1997; 86:331-345.
38. But AK, Ozgul U, Erdil F, et al. The effects of preoperative dexmedetomidine infusion on hemodynamics in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 2006;50:1207-1212.
39. Hashemian M, Ahmadinejad M, Mohajerani SA, Mirkheshti A. Impact of dexmedetomidine on hemodynamic Changes during and after coronary artery bypass grafting. Ann Card Anaesth. 2017;20(2):152.
40. Lee SH, Na S, Kim N, Ban MG, Shin SE, Oh YJ. The effects of dexmedetomidine on myocardial function assessed by tissue doppler echocardiography during general anesthesia in patients with diastolic dysfunction: a CONSORT-prospective, randomized, controlled trial. Medicine. 2016;95(6).
41. Tanskanen PE, Kytta¨ JV, Randell TT, Aantaa RE. Dexmedetomidine as an anaesthetic adjuvant in patients undergoing intracranial tumour surgery: a double-blind, randomized and placebo-controlled study. Br J Anaesth 2006;97:658-665.
42. Alam A, Suen KC, Hana Z, Sanders RD, Maze M, Ma D. Neuroprotection and neurotoxicity in the developing brain: an update on the effects of dexmedetomidine and xenon. Neurotoxicol Teratol. 2017;60:102-16.
43. Afsani N. Clinical application of dexmedetomidine. S Afr J Anaesthesiol Analg. 2010;16:50-6.
44. Sanders RD, Sun P, Patel S, Li M, Maze M, Ma D. Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection: impact on anaesthetic-induced neuroapoptosis in the rat developing brain. Acta Anaesthesiol Scand. 2010;54(6):710-716.
45. Li Y, Zeng M, Chen W, Liu C, Wang F, Han X, et al. Dexmedetomide reduces isoflurane-induced neuroapoptosis partly by preserving PI3K/Akt pathway in the hippocampus of neonatal rats. PLoS One. 2014;9:936-9.
46. Engelhard K, Werner C, Eberspacher E, Bachl M, Blobner M, Hildt E, et al. The effect of the alpha 2-agonist dexmedetomidine and the N-methyl- D -aspartate antagonist S(+)-ketamine on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Anesth Analg. 2003;96(2):524-31.
47. Dahmani S, Rouelle D, Gressens P, Mantz J. Effects of dexmedetomidine on hippocampal focal adhesion kinase tyrosine phosphorylation in physiologic and ischemic conditions. Anesthesiology. 2005;103(5):969-77.
48. Ma D, Rajakumaraswamy N and Maze M, 2005. Alpha2 -Adrenoceptor agonists: shedding light on neuroprotection? British Medical Bulletin. 2005;71:77–92.
49. Degos V, Charpentier TL, Chhor V, Brissaud O, Lebon S, Schwendimann L, et al. Neuroprotective effects of dexmedetomidine against glutamate agonist-induced neuronal cell death are related to increased astrocyte brain-derived neurotrophic factor expression. Anesthesiology. 2013;118(5):1123-32.
50. Wang K, Li C. Effects of dexmedetomidine on inflammatory factors, T lymphocyte subsets and expression of NF κB in peripheral blood mononuclear cells in patients receiving radical surgery of colon carcinoma. Oncol Lett. 2018;15(5):7153-7.
51. Yi XL, Wang JT, Chu CQ, Li YX, Yin JH, Liu SL. Cardiocerebral protective effects of dexmedetomidine as anesthetic in colorectal cancer surgery. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(11):3570-6.
52. Liang F, Chen P, Zhang C, Han F. Effects of the intraoperative application of dexmedetomidine on hemodynamics and cerebral oxygen metabolism of patients with cerebrovascular malformations. InBIO Web of Conferences 2017 (Vol. 8, p. 03018). EDP Sciences.
53. FDA Drug Safety Communication: FDA review results in new warnings about using general anesthetics and sedation drugs in young children and pregnant women issued on December 14, 2016. Safety Announcement [4-27-2017].
54. Drummond JC, Dao AV, Roth DM, Cheng CR, Atwater BI, Minokadeh A, Pasco LC, Patel PM. Effect of dexmedetomidine on cerebral blood flow velocity, cerebral metabolic rate, and carbon dioxide response in normal humans. Anesthesiology. 2008;108(2):225-32.