Uvod

Tijekom liječenja infekcije koronavirusom potrebno je obraditi pozornost na zahvaćenost svih organskih sustava kao i na liječenje ostalih pridruženih bolesti.

Koronavirusna bolest 2019 (COVID-19) nedavno je otkrivena zarazna bolest uzrokovana novim koronavirusom. Smatra se da vrijeme inkubacije za COVID-19 iznosi oko 14 dana, ali u većine se simptomi javljaju već 4 ─ 5 dana od kontakta s virusom (1). COVID-19 bolest se uglavnom manifestira kao teški akutni respiratorni sindrom s alveolarnom i intersticijskom pneumonijom. Iako je respiratorni sustav glavni organski sustav preko kojeg se bolest manifestira, mogu biti zahvaćeni i drugi poput gastrointestinalnog, bubrežnog te živčanog.

Klinička slika s preklapanjem više simptoma u bolesnika zaraženih SARS-CoC-2 virusom liječnicima otežava postavljanje dijagnoze bez ciljane laboratorijske analize. Laboratorijska analiza uključuje širok spektar dijagnostike  i to u rasponu od konvencionalnih metoda kao što su virusna kultura i direktni/indirektni imunofluorescentni test pa do novih dijagnostičkih strategija, uključujući multipleksno umnožavanje nukleinske kiseline i ispitivanja temeljena na mikrorastu, kao što su RT-LAMP te obrnuta rRT-PCR metoda (2).

Tijekom liječenja infekcije koronavirusom potrebno je obraditi pozornost na zahvaćenost svih organskih sustava kao i na liječenje ostalih pridruženih bolesti. Stoga su otkrivanje, praćenje i liječenje čimbenika koji negativno utječu na ishod liječenja koronavirusne infekcije bitni za poboljšanje preživljenja u te skupine bolesnika.

COVID-19 i akutna ozljeda bubrega

Nedavno je utvrđena i dokumentirana povezanost COVID-19 s akutnom ozljedom bubrega (AOB). Tijekom COVID-19 infekcije virus putem krvi dospijeva u bubreg te izaziva oštećenje bubrežnih stanica što se očituje proteinurijom, hematurijom i povišenom razinom ureje, kreatinina, mokraćne kiseline i D-dimera u serumu (3). COVID-19 zahvaća bubreg u oko 3 ─ 9% bolesnika, a u nekoliko studija je utvrđeno da je bolnička smrtnost u COVID-19 bolesnika, koji su razvili AOB intrahospitalno, značajno viša od bolesnika koji su imali druge pridružene kronične bolesti (5,3 naspram 1,5) (4). 

Dehidracija

Do danas je utvrđeno nekoliko mehanizama oštećenje bubrega u COVID-19 infekciji (slika 1), dok je nekoliko studija koje istražuju utjecaj virusa COVID-19 na funkciju bubrega u tijeku. Najčešći mehanizam bubrežnog oštećenja tijekom COVID-19 bolesti je dehidracija, koja može biti posljedica povišene tjelesne temperature i/ili smanjenog unosa tekućine, poglavito u osoba starije životne dobi. Dehidracija ima različite posljedice na bubreg, a najčešće vodi smanjenju brzine glomerularne filtracije i AOB-u. Ovo stanje može biti reverzibilno u slučaju da manjak volumena nije velik i može se oporaviti odgovarajućom hidratacijom bolesnika. U slučaju da je stanje smanjenog volumena značajnije i kroz duže vrijeme, ono dovodi do akutne tubularne nekroze.

Citokinska oluja

Sekundarno dolazi do reakcije imunološkog sustava inficiranog bolesnika koja se manifestira u pretjeranom i često nekontroliranom porastu serumske koncentracije proupalnih čimbenika (IL-2, IL.7, IL-10, GSCF, IP-10, MCP-1, MIP1A i TNF-α) koja se naziva „citokinska oluja“

Drugi mogući mehanizam je oštećenje bubrega citokinskom olujom tijekom sepse ili izravno oštećenje samim virusom. Rabdomioliza i hipoksija također mogu dovesti do bubrežnog oštećenja. Uz to, moguća je izravna invazija virusa u stanice bubrežnih tubula, intersticij ili glomerule, a taj je izravan citopatski učinak virusa na različite bubrežne stanice otkriven u ranijim studijama (5). Te su studije pokazale da koronavirus ulazi u stanice putem ACE2 (angiotenzin pretvarajući enzim II) receptora, koji se u velikom broju nalazi na površini bubrežnih stanica te predstavlja „ulazna vrata“ za virus. Broj ACE2 receptora u bubrezima i različitim dijelovima gastrointestinalnog trakta poput dvanaesnika i tankog crijeva gotovo je 100 puta veći od broja tog receptora u plućima. Ovaj nalaz dokazuje da COVID-19 inficira bubrežne stanice. Ekspresija enzima koji pretvara angiotenzin i dipeptidil peptidaza-4 u stanicama bubrežnih tubula pomaže SARS-CoV-2 i MERS-CoV da uđu u samu stanicu.

U studiji Yea i suradnika pokazano je da je ACE2 karboksipeptidaza koja posebno uklanja karboksi-terminalne hidrofobne ili bazične aminokiseline (6). Virusna RNA je identificirana u zaraženom bubrežnom tkivu i u urinu (7). Nadalje, Shi i suradnici pokazali su da SARS-CoV-2 dolazi u interreakciju s ljudskim molekulama ACE2 preko svog spike- glikoproteina(8). Također, pokazalo se da se ACE2 nalazi u ustima i na jeziku, što olakšava ulazak virusa u domaćina. U plućima čovjeka ACE2 se nalazi na stanicama alveolarnog epitela tipa 1 i 2 u donjim režnjevima.

Nakon infekcije SARS-CoV-2 započinje ulazak u stanicu vezanjem spike-glikoproteina na ACE2 koji je izražen na površini stanice alveola. Vezanje SARS-CoV-2 na ACE2 uzrokuje klatrin-ovisnu endocitozu čitavog SARS-CoV-2 i ACE2 kompleksa, izazivajući fuziju na staničnoj membrani. Niski pH i neovisna endosomska cistein-proteaza katepsin olakšavaju ulazak virusa u stanicu (9, 10).

Uz navedene mehanizme, sekundarno dolazi do reakcije imunološkog sustava inficiranog bolesnika koja se manifestira u pretjeranom i često nekontroliranom porastu serumske koncentracije proupalnih čimbenika (IL-2, IL.7, IL-10, GSCF, IP-10, MCP-1, MIP1A i TNF-α) koja se naziva „citokinska oluja“. „Citokinska oluja“ može uzrokovati oštećenje pluća i zatajenja više organa, uključujući i bubrege.

Nedavno istraživanje Lija i suradnika pokazalo je putem kompjutorizirane tomografije da tijekom „citokinske oluje“ dolazi do smanjenja gustoće bubrežnog parenhima uz pojavu upalne reakcije i edema (11). Međutim, uz sve navedeno, mehanizmi koji tijekom „citokinske oluje“ dovode do ABO-a nisu do kraja razjašnjeni.

Oštećenje tubula infiltracijom bubrežnog parenhima proupalnim stanicama u sklopu upalnog odgovora

U istraživanjima je dokazano značajno taloženje C5b-9 u tubularnim stanicama inficiranih bolesnika, a to uzrokuje bubrežno intersticijsko oštećenje.

Uz to, SARS-CoV-2 može prouzročiti oštećenje tubula infiltracijom bubrežnog parenhima proupalnim stanicama u sklopu upalnog odgovora. Otkriveno je da proupalne stanice poput CD68+ makrofaga, CD4+ T limfocita te CD56+ prirodnih stanica ubojica mogu biti prisutne u tubulointersticiju oboljelih (12). Hiperaktivacija ovih imunoloških stanica s vremenom dovodi do pojačane fibroze, inducira apoptozu epitelnih stanica, aktivaciju sustava komplementa te uzrokuje promjenu mikrožilja (13). Bitno je naglasiti da ekspresije C5b-9 terminalnog kompleksa komplementa, poznatog kao kompleksa koji napada membranu, u normalnom bubregu nema. Međutim, pokazano je da aktivacija C5b-9 terminalnog kompleksa potiče bubrežne parenhimske stanice na oslobađanje proupalnih citokina, reaktivnih kisikovih jedinki (engl. reactive oxygen substances, ROS) i profibrotičkih čimbenika koji dovode do oštećenja bubrega (14). Do ABO-a u SARS-CoV-2 infekciji dolazi zbog pojačane C5b-9 ekspresije i akumulacije. U kontekstu navedenog, Diao i suradnici su dokazali  značajno taloženje C5b-9 u tubularnim stanicama inficiranih bolesnika, a to uzrokuje bubrežno intersticijsko oštećenje (12).

Bubreg kao najosjetljiviji organ na hipoksiju

Treba pratiti ravnotežu tekućine te bubrežnu funkciju u svih inficiranih bolesnika uz izbjegavanje primjene nefrotoksičnih lijekova.

Zaključno, otpuštanje citokina može imati neizravne učinke na bubrežno tkivo, poput hipoksije, šoka i rabdomiolize (15). Kao što je poznato, bubreg je najosjetljiviji organ na hipoksiju (16). Nedostatan protok krvi iz aferentnih arteriola dovodi do ABO-a mehanizmom ishemijske akutne tubularne nekroze, inducira stvaranje hipoksijom induciranog čimbenika 1 (engl. hypoxia-inducible factor, HIF-1) te stvaranja ROS-ova koji nastaju u disfinkcionalnim mitohondrijima (17). HIF-1 aktivira gene koji promiču fibrozu, a to ometa normalnu funkciju bubrega i pojačava funkciju T stanica. Također, dolazi do pojačane citolitičke aktivnosti i sinteze proupalnih citokina, a ROS-ovi uništavaju molekularne komponente nefrona što izaziva oštećenje i/ili smrt stanice (18). Pored toga, HIF-1 nadzire ADORA2B receptor na alternativno aktiviranim makrofagama koji doprinose razvoju i napredovanju plućne fibroze (11). Ova „križna komunikacija“ između pluća i bubrega komplicira kliničko stanje i potencijalni ishod liječenja bolesnika s COVID-19.

Ostali mehanizmi zatajenja bubrega tijekom COVID-19 infekcije uključuju neprimjerenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova i nekontrolirani dijabetes i/ili hipertenziju.

U nekoliko kliničkih studija dokazane su promjene u urinu tijekom COVID-19 infekcije. Stoga bi bilo vrlo zanimljivo uvesti urinske testove u dijagnostičkim smjernicama za COVID-19 te tako predvidjeti ozbiljnost bolesti. Posebno bi to koristilo zemljama u razvoju zbog ograničenih zdravstvenih resursa.

Svakako bi trebalo još jednom podvući da ozljeda bubrega predstavlja nezavisni čimbenik rizika smrtnosti u bolesnika s COVID-19 infekcijom. Ovo važna činjenica trebala bi utjecati na medicinsko osoblje da prati ravnotežu tekućine te bubrežnu funkciju u svih inficiranih bolesnika uz izbjegavanje primjene nefrotoksičnih lijekova. Svakako je važan i doprinos patologa u boljem razumijevanju svih mehanizama razvoja bubrežnog oštećenja u COVID-19 infekciji te identifikaciji mogućih terapijskih strategija u liječenju ove infekcije.

Zaključak

Zaključno, oštećenje bubrega tijekom COVID-19 infekcije (koronavirus - nefropatija) ima složenu etiologiju. Međutim, ABO je tijekom ove infektivne povezan s većim pobolom i smrtnosti te je pokazatelj preživljavanja u bolesnika s koronavirusnom infekcijom.

Literatura

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y i sur. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199–207. doi/10.1056/NEJMoa2001316.
2. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP i sur. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med Res. 2020;7:4. doi: 10.1186/ s40779-020-0233-6.
3. Henry BM, Lippi G. Chronic kidney disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Int Urol Nephrol. 2020. doi:10.1007/s11255- 020-02451-9.
4. Micarelli D, Moccia F, Costantini S, Feriozzi S. COVID-19 is a complex disease with wide spectrum of clinical patterns and an emerging problem for nephrologist. J Nephropathol. 2020; 2020;9(4):e33. doi: 10.34172/jnp.2020.33.
5. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA i sur. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450-4. doi: 10.1038/nature02145.
6. Ye M, Wysocki J, William J, Soler MJ, Cokic I, Batlle D. Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J Am Soc Nephrol. 2006;17(11):3067–75. doi: 10.1681/ASN.2006050423.
7. Peiris J, Chu C, Cheng V, Chan K, Hung I, Poon L i sur. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361(9371):1767–72. doi: 10.1101/2020.02.18.20023242.
8. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W i sur. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.
9. Zumla A, Chan JFW, Azhar EI, Hui DSC, Yuen K-Y. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(5):327–47. doi: 10.1038/ nrd.2015.37.
10. Wen Z, Yan Z, Fengchun Z, Qian W, Taisheng L, Zhengyin L i sur. Anti inflammation treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): from the perspective of clinical immunologists from China. Clin Immunol. doi:10.1016/j.clim.2020.108393.
11. Li Z, Wu M, Yao J, Guo J, Liao X, Song S i sur. Caution on Kidney Dysfunctions of COVID-19. 2020. doi:10.1101/2020.02.08.20021212.
12. Diao B, Wang C, Wang R, Feng Z, Tan Y, Wang H i sur. Human Kidney is a Target for Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. medRxiv 2020. doi:10.1101/2020.03.04.20031120.
13. Saffarzadeh M, Juenemann C, Queisser MA, Lochnit G, Barreto G, Galuska SP i sur. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell death: a predominant role of histones. PloS one. 2012;7(2):e32366.doi: 10.1371/journal.pone.0032366.
14. Rodríguez E, Gimeno J, Arias-Cabrales C, Barrios C, Redondo- Pachón D, Soler MJ i sur. Membrane Attack Complex and Factor H in Humans with Acute Kidney Injury. Kidney Blood Press Res. 2018;43:1655-1665.
15. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L i sur. Kidney impairment is associated with in-hospital death of COVID-19 patients. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/202 0.02.18.20023242.
16. Darmon M, Legrand M, Coudrot M, Zenic F. Conséquences de l’hypoxémie aiguë sur la fonction rénale. Réanimation. 2009;18:524-531.
17. Kuo YL, Jou IM, Jeng SF, Chu CH, Huang JS, Hsu TI i sur. Hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition and fibrosis for the development of breast capsular contracture. Sci Rep. 2019;9:10269. doi: 10.1038/ s41598-019-46439-7.
18. Tucker PS, Scanlan AT, Dalbo VJ. Chronic kidney disease influences multiple systems: describing the relationship between oxidative stress, inflammation, kidney damage, and concomitant disease. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:806358. doi: 10.1155/2015/806358.