Uvod

Dio pacijenata u ljekarnu dolazi s postavljenom dijagnozom anemije, no veliki broj njih dolazi sa simptomima nedostatka željeza koji još nije prepoznat. To su najčešće:

• Slabost
• Vrtoglavica
• Umor
• Bljedoća
• Dispneja

Cilj liječenja anemije uzrokovane manjkom željeza jest normalizacija krvne slike (Hb, MCV, MCH) i serumskog željeza, te popunjavanje rezerve željeza, odnosno porast feritina.

Liječenje peroralnim pripravcima željeza obično traje 3 – 6 mjeseci. Najčešće nuspojave standardnih peroralnih pripravaka željeza su:

• Mučnina
• Povraćanje
• Konstipacija
• Metalni okus u ustima
• Tamna stolica

Pregled populacije pacijenata i bolesti kod kojih se najčešće javlja anemija

Djeca i adolescenti

Anemija zbog nedostatka željeza najčešća je u dojenačkom periodu te periodu adolescencije, kada su potrebe za željezom najveće.

Novorođenčad i dojenčad do 6. mjeseca mlijekom uglavnom dobiva dovoljne količine željeza, no nakon 6. mjeseci života, zbog povećanih potreba uslijed intenzivnog rasta i razvoja, nužno je započeti s redovitim unosom željeza kroz nutritivno bogatu dohranu.

Najčešći uzroci anemije u prvoj godini i u dobi malog djeteta su:

• Nedovoljan unos željeza hranom.
• Smanjena crijevna apsorpcija željeza koju najčešće uzrokuje:
  • prekomjerni unos kravljeg mlijeka i proizvoda od kravljeg mlijeka koji blokiraju apsorpciju željeza
  • malapsorpcija u sklopu celijakije
  • Gubitak krvi putem crijeva koji se javlja kod alergijskog kolitisa, a koji najčešće nastaje u sklopu alergije na proteine kravljeg mlijeka.

U adolescenciji je sideropenična anemija češća kod adolescentica s obilnim menstrualnim krvarenjima te kod sportaša, vegetarijanaca i kroničnih bolesnika.

Trudnice

Potrebe za željezom u trudnoći tri su puta veće nego kod žena koje nisu trudne. Smatra se da je dnevno oko 600 mg elementarnog željeza potrebno za trudnicu, a 250 – 300 mg za fetus. Anemija u trudnoći povezana je s povišenim rizikom od prijevremenog porođaja, češćim infekcijama te višim mortalitetom majke i djeteta.

Sportaši

Uzroci anemije kod sportaša uključuju:

• Povećani volumen plazme
• Produkciju upalnih citokina kao odgovor na akutnu fazu treninga
• Gastrointestinalno krvarenje
• Intravaskularnu hemolizu

Bolesnici s upalnim bolestima crijeva

Anemija kod Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa najčešće se javlja zbog smanjene mogućnosti apsorpcije željeza zbog upalnih procesa, ali i zbog krvarenja u probavnom sustavu.

Kod ove skupine bolesnika dokazi upućuju da su parenteralni oblici željeza podnošljiviji i učinkovitiji u terapiji zbog upale i/ili malapsorpcije koja može smanjiti apsorpciju željeza. Parenteralni pripravci povezani su i sa očuvanjem crijevne mikrobiote. Međutim, kod blažih oblika ulceroznog kolitisa i podnošljivosti oralne terapije preporučuje se koristiti željezov (III) maltol.

Bolesnici s gastritisom uzrokovanim bakterijom Helicobacter pylori

Anemija se javlja zbog gubitka željeza uzrokovanog krvarenjem u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Zbog upale i oštećene sluznice želuca smanjena je produkcija želučane kiseline što dovodi do smanjene apsorpcije željeza. Često je upravo anemija simptom neotkrivene infekcije bakterijom Helicobacter pylori.

Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti na hemodijalizi ili bez nje, noviji pripravci parenteralnog željeza pokazali su bolju učinkovitost od onih starije generacije, uz manju potrošnju drugih pripravaka poput eritropoetina i transfuzija te smanjeni broj hospitalizacija.

Bolesnici s karcinomom

Više je uzroka anemije kod pacijenata s karcinomom, a oni uključuju: 

• Kroničnu upalu
• Smanjenu apsorpciju nutrijenata
• Hemolizu
• Krvarenje 

Osim osnovnog liječenja maligne bolesti, anemija se prema potrebi liječi parenteralnim željezom i transfuzijom krvi.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Kod zatajenja srca anemiju najčešće uzrokuju sljedeći čimbenici:

• Manjak željeza
• Popratna bubrežna bolest
• Smanjena proizvodnja eritropoetina,
• Hemodilucija
• Uzimanje antiagregacijskih lijekova, ACE-inhibitora
• Stanje kronične upale (anemija kronične bolesti)
• Malapsorpcija

Liječenje se provodi parenteralnim visokodoznim pripravcima željeza, što dovodi do smanjenja broja hospitalizacija i poboljšanja kvalitete života.

Prikaz slučajeva iz ljekarničke prakse: Slučaj 1.

Rodilja (28 god.) dolazi u ljekarnu sa simptomima umora, iscrpljenosti i vrtoglavice. Traži multivitaminski pripravak da joj pomogne da se osjeća bolje. Rodila je prije dva mjeseca. Tijekom poroda puno je krvarila i još je u rodilištu primila transfuziju krvi. Pri izlasku iz rodilišta savjetovano joj je da pije željezov fumarat u dozi dva puta dnevno po 350 mg kroz dva mjeseca. Zbog straha od konstipacije nije pila terapiju. Jede uravnoteženo i pazi na prehranu, posebno jer doji dijete.

Terapijski problem:

-          Prema perzistirajućim simptomima i nalazu pri izlasku iz rodilišta nužno je posumnjati na nedostatak željeza kod pacijentice.

-          Postpartalna anemija kod Hb < 100 g/L nalaže primjenu peroralnog preparata željeza tijekom najmanje 3 mjeseca, a odgovor se procjenjuje nakon mjesec dana liječenja.

-          Ako je Hb u peripartalnom razdoblju 70 – 90 g/L, u obzir dolazi transfuzijsko liječenje, a odluka o tome se donosi na osnovi kliničkog stanja, simptoma anemije i rizika od krvarenja.

-          U 70% žena može se očekivati slabije podnošenje peroralnih preparata željeza.

-          Tijekom dojenja željezo se pojačano gubi izlučivanjem u majčino mlijeko. Amenoreja, koja prati dojenje, obično je dovoljan zaštitni mehanizam od prekomjernog gubitka željeza.

-          U postpartalnom razdoblju, anemija se povezuje sa smanjenom fizičkom sposobnošću, dužim oporavkom, smanjenim kognitivnim sposobnostima i neujednačenom laktacijom.

Intervencija:

1. Pacijentici je nužno u terapiju uvesti željezo, a budući da je anemija već uočena i liječena u rodilištu, terapiju ne treba odgađati. Željezov fumarat kao nuspojavu može razviti konstipaciju, ali to se ne događa u svim slučajevima. Druge moguće nuspojave gastrointestinalnog trakta su epigastrična bol, mučnina, povraćanje, dijareja, žgaravica, metalni okus u ustima, anoreksija te tamno obojena stolica.
2. Ako pacijentica odbija propisani lijek zbog straha od nuspojave možemo joj preporučiti preparat željeza koji nije u receptnom režimu izdavanja, a koji ne dovodi do konstipacije (npr. željezov pirofosfat u mikrokapsuliranom obliku).
3. Pacijenticu možemo educirati o tome koja je hrana bogata željezom, a istovremeno da je prilagođena potrebama dojenja. Hrana bogata željezom može biti izvor hemskog ili nehemskog željeza. Hemsko željezo iz hemoglobina i mioglobina lakše se apsorbira u organizmu, a najbolji izvori su crveno meso, riba i meso peradi. Nehemsko željezo najviše je zastupljeno u žitaricama i povrću. Ovaj oblik željeza lošije se apsorbira, što se može poboljšati istovremenim uzimanje vitamina C putem prehrane ili dodataka prehrani.

Prikaz slučajeva iz ljekarničke prakse: Slučaj 2.

Pacijentica (55 god.) s dijagnozom hipotireoze u terapiji ima levotiroksin od 100 µg. Zbog učestalih probavnih tegoba (proljeva, abdominalne boli) prije godinu dana izbacila je iz prehrane gluten. Kaže da su sada simptomi prestali. U ljekarnu dolazi jer se osjeća umorno i ima loš san. Budi se već dulje vrijeme nekoliko puta tijekom zbog potrebe za stalnim pomicanjem nogu što ju čini nervoznom. Traži preparat magnezija koji bi joj opustio mišiće i pomogao da zaspe.

Terapijski problem:

-          Probavne tegobe koje je pacijentica navela, a koje su nestale nakon eliminacije glutena iz prehrane, upućuju na neku vrstu intolerancije glutena, bilo necelijakijsku osjetljivost na gluten ili celijakiju.

Kod celijakije je zbog upalnog oštećenjastanica crijevne sluznice i atrofije crijevnih resica, neophodnih za apsorpciju i iskorištenje nutrijenata, smanjena apsorpcija hranjivih tvari, uključujući i željeza, što dovodi do anemije. Najčešći simptomi u probavnom sustavu su kronični proljevi s masnim obilnim stolicama, napuhnutost i gubitak tjelesne težine, no značajan broj djece i odraslih može imati i konstipaciju koja nastaje zbog poremećene signalizacije na sluznici crijeva i usporene peristaltike. Izvan probavnog sustava, celijakija se može prezentirati kao sideropenična anemija, dematitis, umor, edem, osteoporoza, glavobolja, epilepsija, periferna neuropatija, neplodnost, iritabilnost, anksioznost, depresija i dr.

-          Necelijakijska osjetljivost na gluten se definira kao simptomatski odgovor na konzumaciju glutena u pacijenata kod kojih su isključene celijakija i alergija na gluten. Gluten provocira niz simptoma poput onih kod celijakije, kako unutar probavnog trakta, tako i izvan njega, a koji se pojavljuju s odmakom od nekoliko sati do čak nekoliko dana od ingestije glutena. Međutim, za razliku od celijakije, ne dolazi do atrofije crijevnih resica.

-          Celijakija se kao imunološki posredovana bolest, povezuje s drugim autoimunim bolestima, pogotovo sa šećernom bolesti tipa 1, dermatitisom i autoimunim bolestima štitnjače. Kod određenog broja bolesnika s hipotireozom postoji mogućnost da se radi o autoimunoj bolesti Hashimotovom tireoiditisu koji nije prepoznat.

-          Pacijenti s celijakijom često boluju od sideropenične anemije zbog čega dobivaju terapiju. Međutim, česti problemi kod ove skupine pacijenata su netolerancija na soli željeza (npr. željezo-sulfat) i duodenalna atrofija koja smanjuje učinkovitost terapije. Izazov je odabrati suplementaciju željezom koja će povećati apsorpciju kroz intestinalnu barijeru, a ujedno i zaobilaziti atrofičnu sluznicu.

Intervencija:

1. Zbog sumnje na celijakiju pacijenticu trebamo uputiti liječniku na daljnju obradu. Simptomi koje navodi (umor, sindrom nemirnih nogu) i komorbiditeti upućuju da je pacijentica anemična. Anemiju je potrebno potvrditi laboratorijskim testovima, dijagnosticirati uzrok te liječiti i uzrok i anemiju. Da bismo otklonili simptome i ubrzali oporavak u terapiju možemo odmah uvesti željezov pirofosfat u mikrokapsuliranom obliku.
2. Pacijentici ćemo savjetovati da željezo koristi 3 mjeseca, a da u međuvremenu napravi preporučene pretrage.
3. Educiranjem pacijentice o simptomima anemije i detaljima terapije možemo povećati suradljivost pri liječenju.
4. Magnezij koji je pacijentica tražila možemo preporučiti uz terapiju željezom, budući da pomaže pri blažim oblicima nesanice, a ne interferira sa apsorpcijom željeza.

Prikaz slučajeva iz ljekarničke prakse: Slučaj 3.

Pacijent (33 god.) s dijagnozom ulceroznog kolitisa koji u terapiji ima:

-          mesalazin tablete 500 mg 2x1
-          mesalazin supozitoriji 500 mg 1x1
-          mesalazin klizme 4g/60ml 1x1
-          prednizon tablete 20 mg 1x1
-          pantoprazol tablete 40 mg 1x1

Nedavno je zbog relapsa dobio novu terapiju, a zbog rektalnog krvarenja i parenteralnu terapiju željezom. Navodi da se sada osjeća dobro osim što primjećuje zaduhu pri treniranju. Htio bi preporuku koji preparat željeza koristiti jer teško pronalazi preparat koji je podnošljiv i efikasan.

Terapijski problem:

-          Na izbor terapije ulceroznog kolitisa utječu brojni faktori:

• koliki je udio oboljelog crijeva
• koliko često dolazi do pogoršanja bolesti
• je li prijašnja terapija održavanja bila neuspješna
• koliko je teško bilo zadnje pogoršanje bolesti
• koja se terapija koristila za postizanje remisije tijekom zadnjeg pogoršanja bolesti
• sigurnost terapije održavanja
• sprječavanje razvoja karcinoma.

-          Oralna terapija aminosalicilnom kiselinom (ASA) i njenim derivatima (5-ASA) je izbor terapije održavanja ako bolesnici reagiraju na 5-ASA ili steroide (oralne ili rektalne). Rektalna primjena 5-ASA-e je prvi izbor terapije održavanja za proktitis i može se koristiti za ljevostrani kolitis. Oralni i rektalni 5-ASA u kombinaciji mogu se koristiti kao druga linija terapije održavanja.

-          Dugoročna terapija održavanja sa 5-ASA je preporučljiva jer može smanjiti rizik od razvoja karcinoma crijeva.

-          Kortikosteroidi se u terapiji koriste u slučaju egzacerbacije bolesti. U ovom slučaju pacijentu je propisan sistemski kortikosteroid (prednizon) koji će koristiti određeno vrijeme dok ne uđe u fazu remisije (kompletnog nestanak simptoma i endoskopskog mukoznog cijeljenja).

-          Mukozno cijeljenje je najvažniji terapijski cilj u terapiji ulceroznog kolitisa. Strukturna osnova mukoznog cijeljenja je postizanje intaktne funkcije crijevnog epitela kao intestinalne barijere koja sprečava translokaciju bakterija u sluznicu.

-          Uz prednizon u terapiju je uveden pantoprazol kao gastroprotekcija. Pantoprazol i oralni mesalazin stupaju u interakciju (stupnja značajnosti D) u kojoj dolazi do smanjenog djelovanja mesalazina. Pantoprazol povisuje gastrointestinalni pH što dovodi do preranog otpuštanja mesalazina.

-          Rektalno krvarenje jedan je od simptoma ulceroznog kolitisa što često dovodi do anemije zbog manjka željeza.

-          Parenteralni pripravci željeza izbor su u liječenju anemije kod upalnih bolesti crijeva. Oralni pripravci teže se podnose, mogu izazvati pogoršanje simptoma bolesti i abdominalnu bol. Također zbog malapsorpcije i upaljene sluznice apsorpcija željeza može biti smanjena. Međutim, većina pacijenata ipak preferira oralne pripravke. Razlog mogu biti nuspojave novih pripravaka intravenskog željeza kao što su mučnina, povraćanje, svrbež kože te bolovi u mišićima, zglobovima i leđima, što prestaje 48 sati nakon primjene lijeka, a javljaju se i metaboličke nuspojave, od kojih je najčešća prolazna i samoograničavajuća hipofosfatemija.

-          Peroralna terapija željezom opcija je u liječenju blage anemije (Hb>110 g/L) te kod pacijenata u remisiji bolesti i s tolerancijom na suplementaciju peroralnim željezom.

Intervencija:

1. Pacijentu ćemo savjetovati prestanak upotrebe pantoprazola nakon prekida terapije prednizonom. Na taj način ćemo optimizirati terapeutski učinak oralnog mesalazina.
2. Pacijent je prepoznao zaduhu pri fizičkom naporu kao simptom anemije. Budući da više nema simptoma aktivne bolesti možemo uz edukaciju o bolesti, terapiji i prehrani razgovarati i o odgovornom samoliječenju. Pri tom ćemo pacijenta upoznati s pripravcima željeza novije generacije (željezov pirofosfat u mikrokapsuliranom obliku) koje može koristiti u fazama remisije bolesti.

Rasprava

Velik nedostatak peroralne primjene željeza konvencionalnim pripravcima jesu gastrointestinalne nuspojave koje se javljaju čak i kod više od 50% pacijenata, što smanjuje adherenciju i učinkovitost terapije. Nuspojave su tipično ovisne o dozi i može ih se ublažiti ili izbjeći primjenom više manjih doza kroz dan ili uzimanjem tableta neposredno nakon ili uz obrok. Međutim, time se može narušiti apsorpcija koja je najbolja upravo kada se željezo uzima natašte.

Mikronizacijom željeza smanjuje se veličina čestica željeza i povećava njegova topljivost. Kako nastaju sitne čestice velike specifične površine, povećava se apsorpcija, što posljedično rezultira željenim farmakološkim učinkom. Uklapanjem mikroniziranog oblika željeza u mikrokapsule osigurava se stabilnost i postepeno oslobađanje uklopljenog željeza čime se poboljšava bioraspoloživost. S obzirom da nema direktnog kontakta željeza sa gastrointestinalnom sluznicom, smanjena je incidencija nuspojava, a poboljšana je podnošljivost i adherencija prema terapiji.

Zaključak

Prepoznavanje simptoma anemije i njeno pravovremeno liječenje poboljšava kvalitetu života pacijenata.

Uspješna terapija sideropenične anemije uključuje otkrivanje i otklanjanje uzroka koji je doveo do nedostatka željeza te liječenje anemije pripravcima željeza.

Tehnološki noviji oblici željeza imaju manje nuspojava i veću bioraspoloživost što doprinosi povećanoj adherenciji pacijenata prema propisanoj terapiji.

Literatura

1. Radman I, Vodanović M, Mandac-Rogulj I, Roganović J, Petranović, D, Valković T i sur. Smjernice Hrvatskog društva za hematologiju HLZ-a i KROHEM-a za zbrinjavanje anemije uzrokovane manjkom željeza. Liječnički vjesnik. 2019;141(1-2):1-13.
2. Catassi C i sur. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015 Jun; 7(6): 4966–4977.
3. https://vitamini.hr/blog/vitaminoteka/anemija-tiha-pratnja-bolesti-probavnog-sustava-14279
4. Jericho H, Sansotta N, Guandalini S. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(1):75–9.
5. Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol. 2016;22(38):8472–9.
6. Ciacci C, Cavallaro R, Iovino P, i sur. Allergy prevalence in adult celiac disease. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:1199.
7. Abbasi B, Kimiagar M, Sadeghniiat K, Shirazi MM, Hedayati M, Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161-9.
8. Auerbach M, Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:338–47.
9. UpToDate. Lexicomp Drug Interaction. Dostupno na: https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-document Datum pristupa: 21. 6. 2020.
10. Giordano, G. i sur. Intravenous iron support vs oral liposomal iron support in patients with refractory anemia treated with Epo alpha. Monocentric prospective study. Leuk Res, 2011, 35: S137.
11. Biniwale, Parag i sur. Liposomal iron for iron deficiency anemia in women of reproductive age: review of current evidence. Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2018, 8.11: 993.