Uvod

Između 20 i 70 % ljudi kojima je dijagnosticiran KOPB na kraju razviju i zatajenje srca.

Zatajivanje srca (ZS) i kronična opstruktivna bolest pluća (KOPB) značajni su komorbiditeti koji utječu na veliki udio svjetske populacije te predstavljaju globalne epidemije sa značajnim pobolom i smrtnošću [1].

Njihova zajednička pojava u pojedinih bolesnika je češća nego što se u praksi prepozna i predstavlja važne dijagnostičke i terapijske izazove. Klinički se simptomi i fizikalni znakovi često preklapaju. Studije pokazuju da će između 20 i 70 % ljudi kojima je dijagnosticiran KOPB na kraju razviti zatajenje srca [2].

Kronična opstruktivna plućna bolest

Temeljno liječenje stabilnog oblika KOPB-a je uporaba inhalacijskih bronhodilatatora.

KOPB uzrokuje ogromne zdravstvene probleme i stvara ogromne troškove širom svijeta. Problem raste, posebno u trećem svijetu, a predviđa se da će KOPB postati treći najčešći uzrok smrtnosti u svijetu u trećoj dekadi ovog stoljeća. Budući da je glavni uzrok KOPB-a pušenje, od najveće je važnosti da znanstvena društva širom svijeta imaju za cilj promijeniti navike pušenja i smanjiti njegovu rasprostranjenost. Prestanak pušenja ujedno predstavlja i najučinkovitije liječenje KOPB-a. Tijekom posljednjih 10 godina, znatno su se povećala istraživanja usredotočena na upalne i fiziološke mehanizme. To je dovelo do boljeg razumijevanja patofiziologije bolesti, što je rezultiralo poboljšanim liječenjem. Stoga su se paralelno s programima suzbijanja pušenja pokazale i druge alternative liječenja uspješne, poput liječenja infekcija i operacija smanjenja volumena pluća, te su pridonijele poboljšanoj skrbi o pacijentima s KOPB-om.

 

KOPB je krovni pojam koji pokriva mnoge kliničke podvrste s jasno različitim plućnim i izvan pulmonalnim karakteristikama, kojima je zajedničko trajno ograničenje protoka zraka. KOPB karakterizira slabo reverzibilna opstrukcija dišnih putova, a uključuje opstrukciju malih dišnih putova (kronični opstruktivni bronhiolitis) i emfizem, što se manifestira hvatanjem zraka i kratkoćom daha, kao reakcijama na fizički napor. KOPB je dugoročno stanje obilježeno kašljanjem, proizvodnjom ispljuvka i teškoćama u disanju. Iako je najčešći čimbenik rizika za nastanak KOPB-a pušenje cigareta, postoje drugi faktori okoliša, poput izloženosti zagađivačima zraka u zatvorenom prostoru, posebno u zemljama u razvoju. Svi pušači ne razviju KOPB, a razlozi osjetljivosti u tih osoba nisu u potpunosti razjašnjeni. Iako su mehanizmi nastanka KOPB-a slabo razumljivi, bolest je povezana s kroničnom upalom obično rezistentnom na kortikosteroide. Uz to, KOPB uključuje ubrzano starenje pluća i neadekvatni mehanizam oporavka koji bi mogao biti posljedica oksidativnog stresa. Važna su akutna pogoršanja, koja uglavnom izazivaju virusne ili bakterijske infekcije, jer su povezana s lošom prognozom. Temeljno liječenje stabilnog oblika KOPB-a je uporaba inhalacijskih bronhodilatatora. Bronhodilatatori kratkog djelovanja mogu trajati i do šest sati, a obično se preporučuju za vrijeme kada je bolesnik aktivniji. Dugotrajni bronhodilatatori mogu trajati i do 12 sati, a koriste se svakodnevno. Kortikosteroidi su korisni prvenstveno u bolesnika koji istovremeno imaju obilježja astme, poput eozinofilne upale i prisutne reverzibilne opstrukcije dišnih putova. Ovi steroidi smanjuju upalni proces u dišnim putovima. Danas je moguće koristiti dvije vrste lijekova, koristeći jedan inhaler: dugodjelujući muskarinski antagonisti (LAMA) s dugodjelujućim beta agonistima (LABA) [LAMA+LABA] i LABA s inhalacijskim kortikosteroidima (ICS) [LABA+ICS]. Nedavne smjernice daju prednost kombinaciji LAMA+LABA u odnosu na LABA+ICS. Osim prestanka pušenja, nijedan tretman ne smanjuje napredovanje bolesti.

Simptomi KOPB-a

Mnogi bolesnici s KOPB-om mogu imati smanjenu tjelesnu masu, oštećenu funkciju muskulature, osteoporozu, anemiju, depresiju, plućnu hipertenziju i konačno zatajenje srca.

Većina bolesnika s KOPB-om potraže liječničku pomoć u kasnijem tijeku bolesti. Pacijenti često ignoriraju simptome jer počinju postupno i polako napreduju tijekom godina. To uključuje kašalj, pogoršanje nedostatka zraka, progresivne netolerancije na napor, stvaranje ispljuvka i konačno promjenu mentalnog statusa. Produktivni kašalj je čest, javlja se u jutarnjim satima i proizvodi malu količinu bezbojnog sputuma. Simptomi KOPB-a uključuju pogoršanje nedostatka zraka pri naporu, što na kraju dovodi do nedostatka zraka u mirovanju. Prema sadašnjim saznanjima, KOPB je bolest sa sustavnim manifestacijama, a njihova kvantifikacija se pokazala boljim prediktorom smrtnosti od samo plućne funkcije. Mnogi bolesnici s KOPB-om mogu imati smanjenu tjelesnu masu, oštećenu funkciju muskulature, osteoporozu, anemiju, depresiju, plućnu hipertenziju i konačno zatajenje srca. Autori Mayo Clinic Study of Aging izvijestili su o povezanosti trajanja KOPB-a i smanjenja kognitivne funkcije i gubitka pamćenja u starijih bolesnika [3]. Teški, rani početak bolesti vjerojatno predstavlja poseban genotip i češće se vidi u žena i onih s obiteljskom poviješću KOPB-a. Nedostatak zraka je najznačajniji simptom, ali se obično ne događa sve do šestog desetljeća života (iako se može pojaviti mnogo ranije). S progresijom bolesti intervali između akutnih pogoršanja bolesti postaju kraći, a svaka egzacerbacija može biti teža.

Stupnjevi težine KOPB-a

Neke važne kliničke razlike mogu pomoći u razlikovanju vrsta KOPB-a. Klasični nalazi za bolesnike s kroničnim bronhitisom uključuju produktivni kašalj s postupnim pogoršanjima uz intermitentnu dispneju, česte i ponavljajuće plućne infekcije i konačno progresivno zatajenje srca. Klasični nalazi za bolesnike s emfizemom uključuju dugu anamnezu progresivne dispneje s kasnim početkom neproduktivnog kašlja i značajni gubitak tjelesne mase s respiracijskim zatajenjem.

Određene karakteristike omogućuju razlikovanje kroničnog bronhitisa i emfizema. Kronični bronhitis je obilježje pretilih bolesnika, tipičan je učestali kašalj s iskašljavanjem, uz korištenje pomoćne muskulature, nadalje zvižduci pri auskultaciji te znaci zatajenja desnog srca. Bolesnici s emfizemom imaju bačvasta prsa, rijetko ili uopće ne kašlju, često zauzmu sjedeći položaj u obliku tronošca, te se nađe hiperrezonantni nalaz pri perkusiji prsišta, dok su srčani tonovi dosta tihi.

American Thoracic Society (ATS)[4] i Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)[5] propisali su stupnjevanje težine KOPB-a temeljem prisutnosti opstrukcije i to omjerom FEV1 i vitalnog kapaciteta [FEV1/FVC] kada je omjer manji od 70%) i njegovu težinu mjerenu kao postotak predviđenog FEV1, kako slijedi:

I stupanj (blaga) - FEV1 80 % ili više od predviđenog

II stupanj (umjerena) - FEV1 50 79 % predviđenog

III stupanj (teška) - FEV1 30 49 % predviđenog

IV stupanj (vrlo teška) - FEV1 manje od 30 % predviđenog.

Ovakvo stupnjevanje ima ograničenu korist u predviđanju smrtnosti. Prihvaćanjem KOPB-a kao sistemske bolesti, razvili su se bolji kriteriji predviđanja mortaliteta, poput BODE indeksa (indeks tjelesne mase, stupanje opstrukcije [FEV1], dispneja [modificirana procjena Medical Research Council dyspnea scale], te procjena fizičke aktivnosti šest minutnim testom hodanja [6MWD]) [6], [7].

Zatajivanje srca

Prestanak pušenja bi trebao biti prioritet broj jedan u bolesnika s KOPB-om i zatajivanjem srca.

Kongestija je temelj zatajenja srca. Otprilike 30 % bolesnika sa ZS-om umre u roku od jedne godine, 50 % u roku od 5 godina i 99 % unutar 10 godina od dijagnoze ili prve hospitalizacije. Zatajenje srca odgovorno je u visokorazvijenim zemljama za više hospitalizacija nego bilo koje drugo oboljenje, a uobičajena je rehospitalizacija u roku od 30 dana, što rezultira velikim ekonomskim teretom. U praksi se ehokardiografski lako identificira dilatacija atrija i venskog sustava, što je posljedica hemodinamske kongestije, za koju je natriuretski peptid koristan biomarker [8].

U novije vrijeme, nakupljanje tekućine u tkivima može se razlučiti povećanim drugim biomarkerom, adrenomedulinom. Ehokardiografski nalaz i biomarkeri u kombinaciji su osjetljivi i specifični za otkrivanje ZS, koristan vodič o stupnju bolesti, prognoze bolesti kao i potencijalni terapijski cilj. Analize velikih baza podataka primarne zaštite pokazale su da su se prognoze srčanog zatajivanja značajno poboljšale između 2002. i 2014. godine (omjer hazarda 0,73; 95 % interval pouzdanosti [CI] 0,68 do 0,80) za bolesnike ispod i one starije od 80 godina, najviše zbog važnog napretka u terapiji. Međutim, u onih iznad 80 godina pad smrtnosti od kardiovaskularnih (KV) uzroka u potpunosti je zamijenjen povećanom općom smrtnošću. Švedski registar zatajenja srca utvrdio je da je propisivanje ACE-i ili BB pacijentima s HFrEF, starijima od 80 godina, povezano s manjom smrtnošću. Međutim, opservacijske studije imaju i druga objašnjenja osim terapijskog učinka. Drugim riječima, liječenje je promijenilo način na koji su umirali stariji pacijenti, no ne i ukupnu smrtnost.

ZS spada među najopasnije komplikacije KOPB-a te, nažalost, nije rijetko. Smatra se da gotovo trećina oboljelih od KOPB-a ima kongestivno zatajenje srca. Pravovremena dijagnoza KOPB-a praćena pravilnim liječenjem smanjuje rizik od zatajenja srca. Lijevostrano ZS obično je povezano s koronarnom arterijskom bolesti ili hipertenzijom, dok desnostrano ZS može izravno biti rezultat teškog KOPB-a. Liječenje KOPB-a može se neznatno razlikovati u bolesnika sa ZS-om, s tim da su dugodjelujući muskarinski antagonisti (LAMA) bolji od β2-agonista. Prestanak pušenja bi trebao biti prioritet broj jedan u bolesnika s KOPB-om i ZS-om.

Terapijski relevantna klasifikacija ZS-a je prema LVEF-u, koja predstavlja surogat za dilataciju lijeve klijetke (LV). Prije 1980-ih, klinička ispitivanja na kojima bi se postavila dijagnoza ZS-a oslanjala su se na rendgensku snimku prsa, a ne na ehokardiogram.[9] Uspjeh studija poput SOLVD[10], MERIT-HF[11] i CHARM[12], koje su koristile sniženi LVEF kao kriterij za uključivanje, naveo je Europsko kardiološko društvo (ESC) da uzme kriterij LVEF <40 % kao temelj ZS-a sa sniženom istisnom frakcijom (HFrEF). Vrijednosti LVEF ≥40 % nazvane su HFpEF (zatajenje srca s očuvanom istisnom frakcijom), a obuhvaćaju bolesnike sa srednjim ili blago reduciranim (HFmrEF), normalnim (HFnEF) i, možda, supra-normalnim (HFsnEF) LVEF-om. Smjernice ESC-a iz 2016. godine uvele su termin HFmrEF iz dva glavna razloga. Prvo, zbog nepreciznosti mjerenja ehokardiografije i interopservacijskih nalaza, nisu se mogla pouzdano razlikovati dva mjerenja LVEF-a unutar raspona od 10 %. Drugo, uvođenje HFmrEF osporava tvrdu postavku kako je LVEF <40 % ispravan prag za HFrEF.

Liječenje zatajenja srca

Medikamentozno liječenje ZS-a dovelo je do značajnog smanjenja smrtnosti i pobola u bolesnika s lezijom sistoličke funkcije lijeve klijetke. Danas liječenje može poboljšati priliku bolesnika sa HFrEF da preživi dvije godine za čak 90 % i smanjiti ukupnu smrtnost za oko 60 % [13], [14]. Međutim, prognoza za bolesnike sa ZS-om i očuvanom LVEF-om i dalje ostaje loša. NICE i ESC smjernice preporučuju ACE-i i BB kao lijekove prve linije. ARB-ovi se često koriste kao alternativa kod pacijenata koji nisu u stanju podnijeti ACE-i. Međutim, ACE-i i ARB nisu međusobno zamjenjivi.

Enalapril je prvi lijek za koji je dokazano da poboljšava ishod za pacijente s HFrEF. Od tada farmakološka inhibicija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) predstavlja centralno mjesto za poboljšanje ishoda u bolesnika s kroničnim ZS-o,. ACE-i treba započeti i titrirati prema gore, počevši s niskom dozom uz postupno povećavanje, ovisno o arterijskom tlaku i funkciji bubrega pojedinog pacijenta. NICE preporučuje da bolesnici sa zatajenjem srca koji uzimaju ACE-i trebaju nadzirati ureju, elektrolite, kreatinin i procijenjenu stopu glomerularne filtracije (eGFR) zbog znakova oštećenja bubrega ili hiperkalemije. Bradikinin se razgrađuje enzimom koji pretvara angiotenzin, a inhibicija razgradnje bradikinina izaziva nuspojave poput suhog kašlja, poremećaja okusa, kožnog osipa i, rijetko, angioedema. Pokazalo se da samo enalapril među svim ACE-i poboljšava preživljavanje u bolesnika s kroničnim ZS-om. Učinkovitost i sigurnost enalaprila utvrđena je značajnim studijama, CONSENSUS (Co-operative North Scandinavian Enalapril Survival Study)[15] i SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)[16].

Ispitivanje CONSENSUS na 253 bolesnika, prosječne dobi od 71 godina, NYHA klasa IV, s pretežnim uzimanjem digoksina i diuretika Henleove petlje (koji su u to vrijeme bili standardno liječenje) zaustavljeno je rano, zbog dramatično niže stope smrtnosti u skupini enalaprila sa 6 (26 % prema 44 %) i 12 mjeseci (36 % prema 52 %, p = 0,002). Studija liječenja SOLVD na 2.569 bolesnika, prosječne dobi od 61 godine, prosječna LVEF 25 %, u NYHA II-IV skupini, od kojih je većina uzimala diuretike i digoksin, otkrila je da je liječenje enalaprilom povezano s nižom stopom smrtnosti od svih uzroka (35,2 % nasuprot 39,7 %, p <0,0036), nižom smrtnosti od zatajenja srca i nižom hospitalizacijom (47,7 % u odnosu na 57,3 %, p <0,0001) u usporedbi s placebom nakon prosječnog praćenja u 41 mjesecu. Studija prevencije SOLVD na 4.228 bolesnika, prosječne dobi 59 godina, prosječne LVEF 29 %, NYHA I ili II) otkrila je da enalapril smanjuje mortalitet od svih uzroka ili hospitalizacije sa zatajenjem srca u bolesnika s HFrEF koji su bili asimptomatski ili tek s blagim simptomima (21 % u skupini s enalaprilom u usporedbi s 25 % u skupini koja je primala placebo, p <0,001) [17].

Blokatori receptora za angiotenzin II (ARB) se preporučuju kao alternativa ACE-i za bolesnike s HFrEF koji ih ne podnose, ali ne u bolesnika sa ZS. Za razliku od ACE-i, oni ne uzrokuju kašalj što jejedan od najčešćih razloga za prekid terapije ACE-i, jer oni ne inhibiraju stvaranje bradikinina. Učinak na bubrežnu funkciju i krvni tlak je sličan. Ispitivanje Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) obuhvatilo je 5.010 bolesnika s HFrEF i NYHA II stupnjem ili većim.[18] Prosječna dob praćenih je bila 62 godine, prosječne LVEF 27 %, 93 % je uzimalo ACE-i i 35 % je uzimalo BB. Uz uobičajenu terapiju, randomizirani su na valsartan ili placebo. Nije bilo smanjenja smrtnosti od valsartana, ali bilo je manje prijema u bolnicu i 13 % smanjenja smrtnosti od svih uzroka i hospitalizacije ZS-a.[19] Studija CHARM-Added koja je uključila 2.548 bolesnika, prosječne dobi 64 godine, prosječne LVEF 28 %, s 99,8 100 % bolesnika koji su također uzimali ACE-i) pokazala je nižu pojavu kombiniranih ciljnih ishoda KV smrti ili hospitalizacije ZS-a u skupini kandesartana u usporedbi s placebom (38 % prema 42, p = 0,01) nakon praćenja od 41 mjeseca.[20] Međutim, kandesartan nije imao učinak na smrtnost od svih uzroka (30 % prema 32 %, p = 0,086). CHARM-Alternative ispitivanje na 2.028 bolesnika, dobi 67 godina u prosjeku, prosječnog LVEF 30 %, NYHA II stupnjem ili većim) otkrilo je da je kandesartan u bolesnika s HFrEF koji ne podnose ACE-i, povezan s nižim stopama kombiniranih ciljnih ishoda KV smrti ili hospitalizacija ZS-a u usporedbi s placebom (prilagođeni omjer rizika 0,70, p <0,0001).[21] S druge strane, kandesartan nije imao utjecaja na smrtnost od svih uzroka (26 % prema 29 %, p = 0,11). Studije ELITE II (Losartan Heart Failure Survival Study)[22] i OPTIMAAL (Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction)[23] nisu utvrdile razliku u smrtnosti ili morbiditetu između losartana i kaptoprila. Nijedan ARB nije uvjerljivo pokazao smanjenje smrtnosti, samo smanjenje rizika od hospitalizacije zbog ZS-a. Ako se pacijent žali na kašalj, može se prebaciti na ARB, imat će manje kašlja, ali gubi prednost u preživljavanju. Ukoliko je razlog netolerancije na ACE-i pad krvnog tlaka ili disfunkcija bubrega, ARB će imati približno isti učinak.

Beta blokatori se trebaju dati svim pacijentima s HFrEF bez obzira na dob, perifernu arterijsku bolest, erektilnu disfunkciju, dijabetes ili KOPB (sve što se inače može smatrati relativnom kontraindikacijom). Oni su lijekovi prve linije, zajedno s ACE-i u bolesnika sa stabilnim ZS-om. Treba ih započeti koristiti što je moguće ranije tijekom bolesti, pored ACE inhibitora ili ARB-a, i pažljivo povećavati dozu. Ipak, treba procijeniti korist BB u pacijenata s astmom ili u onih s izraženom bolešću provodnog sustava srca. Kardioselektivni BB povećavaju rizik od nastanka dijabetesa, koji nastaje posebno u kombinaciji s diureticima, dok u bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu, neselektivni BB mogu maskirati hipoglikemiju zbog svog utjecaja na aktivaciju simpatičkog sustava [24]. Kod većine bolesnika sa ZS-om korist od BB uglavnom nadmašuje mali rizik. U CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), bisoprolol je bio povezan sa smanjenjem smrtnosti od svih uzroka u odnosu na placebo (11,8 % prema 17,3 %, p = 0,0001, relativno smanjenje rizika (RRR) 32 %).[25] Došlo je i do značajnog smanjenja iznenadne smrti (3,6 % naspram 6,3 %, p = 0,001, RRR 42 %). Studija MERIT (Metropolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure) je uključila 3.991 bolesnika, dobi 64 godine, prosječne LVEF 28 %, u skupinama NYHA II-IV).[26] Rezultat je bolje preživljavanje (smanjenje mortaliteta od svih uzroka za 34 %, 38 % KV smrtnosti, 41 % nagle smrti i 49 % za smrt uslijed pogoršanja ZS-a) s metoprololom (CR/XL) u usporedbi s placebom u bolesnika s HFrEF nakon jednogodišnjeg praćenja. Studije CAPRICORN (Carvedilol Post-Infact Survival Control in Left Ventricular Dysfunction)[27] na 1.959 bolesnika, dobi 63 godine u prosjeku, prosječnog LVEF 33 %) i COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival)[28],[29] na 2.289 bolesnika, LVEF <25 %, u skupinama NYHA III ili IV) su našle smanjenu smrtnost i hospitalizacije, u bolesnika sa ZS-o, liječenih karvedilolom u usporedbi s placebom. Karvedilol je također bio povezan sa značajnim porastom LVEF-a i smanjenjem volumena LV-a u usporedbi s placebom, u analizi podskupina bolesnika COPERNICUS ispitivanju. Ispitivanje SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) je uvrstilo 2.128 ispitanika, dobi 76 godina, 65 % njih imalo je LVEF ≤ 35%, 95 % je bilo u skupinama NYHA II ili III, 88 % su uzimali ACE-i ili ARB) utvrdilo je smanjenje složenih ciljnih ishoda, smrti od svih uzroka ili KV hospitalizacije u starijih osoba liječenih nebivololom u usporedbi s placebom (HR 0,86, p = 0,036) [30]. Međutim, nebivolol nije imao utjecaj na mortalitet od svih uzroka (15 % prema 18 %, p = 0,21). BB su temeljem spomenutih, ali i brojnih drugih kliničkih ispitivanja, sada kamen temeljac liječenja ZS-a, jer dovode do smanjenja smrtnosti i hospitalizacija od 10 % do 40 % u roku od jedne godine [31].

U praksi samo 20 do 35 % bolesnika uzima ACE-i ili ARB, a 15 do 20 % pacijenata koji uzimaju BB, uzimaju u ciljnim dozama [32], [33].

To može imati prognostičke implikacije, jer veće doze ACE-i, ARB-a i BB su povezane s nižim stopama smrtnosti i hospitalizacije zbog zatajenja srca od nižih doza [34],[35], [36].

Antagoniste mineralokortikoidnih receptora (MRA), spironolakton ili eplerenon, treba dodati bolesnicima koji imaju LVEF <35 % i unatoč maksimalnoj toleriranoj dozi BB i ACE-i su simptomski. Pažljivo praćenje bubrežne funkcije i razine kalija bitno je kod MRA-a, osobito kada se koristi s ACE inhibicijom. Liječenje, stoga, treba individualno prilagoditi. Smanjenje morbiditeta i smrtnosti koja su zabilježena kod MRA u studijama RALES-u (Randomized Aldactone Evaluation Study)[37] i EMPHASIS-HF (the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure)[38] bilo je veće od one koja je zabilježena u CHARM-Added ili CHARM-Alternative. Naime, u istraživanju RALES kojim je obuhvaćeno 1.663 bolesnika, prosječne dobi 65 godina, prosječne LVEF 25 %, 94 95 % su uzimali ACE-i, 99 % je bilo u skupinama NYHA III ili IV), spironolakton je bio povezan s poboljšanim simptomima (mjereno NYHA klasom), 30 % RRR za KV smrtnost i hospitalizacije i 30 % RRR mortaliteta svih uzroka u usporedbi s placebom u bolesnika sa ZS-om.[39] U ispitivanju EPHESUS (Eplerenone in Heart Failure after Myocardial Infarction) bilo je 6.632 ispitanika, starih u prosjeku 64 godine, prosječne LVEF 33 %, većina je uzimala ACE-i i BB i 90 % ih je bilo sa simptomima ZS, eplerenon je bio povezan s 15 % RRR mortaliteta od svih uzroka i 13 % RRR u složenim ciljnim ishodima KV smrti ili hospitalizacije u usporedbi s placebom u bolesnika sa ZS-om nakon infarkta miokarda.[40] Ispitivanje EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalisation and Survival Study in Heart Failure) na 2.737 bolesnika, dobi 69 godina, prosječnog LVEF 26 %, u NYHA II skupini, većina koji su uzimali ACE-i ili ARB i BB) otkrilo je da je eplerenon povezan s manjom smrtnošću od svih uzroka (12,5 % u usporedbi 15,5 %), KV smrtnošću (10,8 % nasuprot 13,5 %) i hospitalizacija zbog ZS-a (12,0 % prema 18,4 %) u usporedbi s placebom [41].

Zbog toga se ARB i ACE-i ne preporučuju u kombinaciji za bolesnike s HFrEF koji su simptomatski unatoč optimalnoj terapiji - MRA je preferirano treće sredstvo. Smjernice preporučuju pristup start low, go slow u početku korištenja lijekova za ZS, ali to se ne smije tumačiti kao upute u korist uporabe manjih doza. Čest primjer neadekvatnog doziranja je 2,5 mg enalaprila jednom dnevno ili 12,5 mg spironolaktona svaki drugi dan - lijekovi kojima je potrebno doziranje dva puta dnevno bit će učinkoviti samo ako se daju dva puta dnevno u preporučenoj dozi. Neki pacijenti nisu sposobni tolerirati trostruku terapiju, npr. kronična bolest bubrega utječe na oko 18 % bolesnika s kroničnim ZS-om i može ograničiti uvođenje ili titraciju ACE-i, ARB-a ili MRA-a [42], [43].

Diuretici Henleove petlje su kamen temeljac simptomatskog liječenja ZS. Njihov utjecaj na kliničke ishode, međutim, nije potvrđen u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima. Smjernice preporučuju upotrebu diuretika Henleove petlje i tijazidnih diuretika kao dodatne terapije u bolesnika s rezistentnim edemima, mada ne treba smetnuti s uma da se učinkovitost tijazidnih diuretika smanjuje s pogoršanjem oštećenja bubrega. Cilj terapije diureticima je simptomatsko olakšanje najmanjom mogućom dozom. U pojedinih bolesnika moguće je i potpuno ustezanje diuretske terapije. Postoji nekoliko kontroliranih ispitivanja koja uključuju diuretike u modernom dobu trostruke terapije ZS-a. Studija DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation (DOSE) trial)[44] proučavala je kontinuirano davanje diuretika prema davanju u bolusu, nisku (pacijentovu uobičajenu dnevnu dozu diuretika) u odnosu na visoku (2,5 puta bolničku uobičajenu dnevnu dozu diuretika) dozu diuretika Henleyove petlje u bolesnika koji su primljeni u bolnicu zbog ZS-a na 308 bolesnika, prosječne dobi 66 ​​godina, LVEF 35%, prosječnih vrijednosti NT pro-BNP 7.439 pg/ml, uz prosječnu dnevnu dozu diuretika Henleove petlje od 127 - 134 mg). Nije bilo značajne razlike između simptoma procijenjenih od pacijenata ili promjene u bubrežnoj funkciji u usporedbi s niskom ili visokom dozom ili kontinuiranom nasuprot davanju u bolusu.

Neke retrospektivne analize sugeriraju da postoji obrnuta veza između doze diuretika i preživljavanja u bolesnika s ZS.[45],[46] To može biti posljedica diuretičkih poremećaja elektrolita,[47] poput hiponatrijemije [48] i hipokloremije [49] koji su i sami povezani s lošijim ishodima ili mogu biti samo zato što pacijenti kojima je potreban diuretik imaju težu bolest.

Klinička ispitivanja u bolesnika s KOPB-om i ZS-om

Za potrebe ove teme u analizi terminâ KOPB i ZS korišten je CENTRAL (Centralni registar kontroliranih ispitivanja Cochrane [Cochrane Central Register of Controlled Trials]) u traženju randomiziranih, kontroliranih, jedno- ili dvostruko slijepih ispitivanja. Za pojmove kronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i kronično zatajivanje srca (CHF) u Medical Subject Heading-u (MeSH) nađene su 104 studije, objavljene između 2008. i 2020. godine. Od analiziranih studija za potrebe ove teme više ćemo obraditi njih jedanaest.

Nekoliko epidemioloških studija pokazale su da n-3 polinezasićene masne kiseline (PUFA) mogu povoljno djelovati na aterotrombotske KV bolesti. GISSI-HF je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje rađeno u 357 centara u Italiji.[50] Studija je trebala odgovoriti može li n-3 PUFA utjecati na pobol i smrtnost u populaciji bolesnika sa ZS-om. Praćeni su bolesnici sa ZS, NYHA klase II-IV, bez obzira na etiologiju i LVEF, te su nasumično dobivali n-3 PUFA u dozi od 1 g dnevno (n = 3.494) ili placebo (n = 3.481). Bolesnici su prosječno praćeni 3,9 godina. Primarni ciljni ishodi bili su smrtnost, odnosno smrt ili prijem u bolnicu zbog KV razloga. U skupini koja je primala n-3 PUFA 955 (27 %) bolesnika je umrlo, a 1014 (29 %) u placebo skupini (omjer hazarda 0,91; 95 % CI, 0,833 do 0,998; p=0,041). Nadalje, 1981 (57 %) bolesnik u n-3 PUFA skupini i 2053 (59 %) u placebo skupini je umro ili je hospitaliziran zbog KV razloga (omjer hazarda 0,92; 95 % CI, 0,849 do 0,999; p=0,009). U obje skupine gastrointestinalni poremećaji bili su najčešća nuspojava, (96 [3 %] n-3 SKUPINE PUFA prema 92 [3 %] u placebo skupini). Autori su zaključili da 56 bolesnika treba liječiti tijekom 4 godine kako bi se izbjegla jedna smrt ili 44 njih kako bi se izbjegao neželjeni događaj kao što je smrt ili prijem u bolnicu zbog KV razloga. Stoga su zaključili da liječenje n-3 PUFA može pružiti tek malu korist u smanjenju mortaliteta i prijema u bolnicu zbog KV razloga u bolesnika sa ZS-om.

U studiju EVEREST je uključeno 4.133 pacijenata hospitaliziranih zbog pogoršanja ZS-a i LVEF ≤ 40 %.[51] Analizirana su obilježja bolesnikâ i njihovi ishodi (smrtnost od svih uzroka i KV smrtnost te hospitalizacija zbog ZS-a) u odnosu na postojanje KOPB-a. KOPB je bio prisutan u 10 % (416) pacijenata. Bolesnici s KOPB-om imali su veću učestalost komorbiditeta i imali su manju vjerojatnost da će dobiti BB, ACE-i ili antagoniste aldosterona. Na univarijantnoj analizi KOPB je povezan s povećanom općom smrtnošću (omjer hazarda 1,41; 95 % interval pouzdanosti [CI] 1,18 do 1,67), KV mortalitetom i hospitalizacijama zbog ZS-a (omjer hazarda 1,29; 95 % interval pouzdanosti [CI] 1,11 do 1,49). Prisutnost KOPB-a u bolesnika sa ZS-om značila je veći komorbiditet, manje korištenje lijekova za ZS i trend loših ishoda.

Ispitivanje HF-ACTION (Efficacy and Safety of Exercise Training in Patients with Chronic Heart Failure) uključilo je 2331 pacijenta s kroničnim ZS-om, prosječne dobi 59 godina, prosječne LVEF 25 %.[52] U studiji je bilo 37 % bolesnika u NYHA skupinama III-IV. U podlozi 51 % bolesnika bila je ishemijska bolest srca, njih 24 % je imalo KOPB. Većina njih je liječena ACE-i ili ARB i BB. Bolesnici su bili nasumično raspoređeni u dvije skupine, one s uobičajenom fizičkom aktivnosti, i one na nadgledanim, grupnim programom vježbanja tijekom tromjesečnog razdoblja s prijelazom na kućne nenadzirane vježbe pet puta tjedno. Prosjek praćenja je bio 30 mjeseci, a primarni ishod bio je složeni, smrtnost ili hospitalizacije svih uzroka. Nakon prilagođavanja praćenih varijabli, fizička aktivnost (vježbanje) bila je povezana s 11 % smanjenjem ciljnih ishoda (p = 0,03). Daljnjom metaanalizom nađeno je da fizička aktivnost, a i srčana rehabilitacija također, u bolesnika sa ZS-om i simptomima NYHA II-IV klase, ima nižu incidenciju hospitalizacije i uz bolju kvalitetu života, bez obzira na oblik vježbanja.

Aktualne NICE smjernice[53] preporučuju bolesnicima sa stabilnim ZS-om nadzirani, personalizirani, grupni program rehabilitacije, a ESC smjernice[54] preporučuju pacijentima sa ZS-om dokazanu prednost vježbanja i potiču ih na redovito vježbanje.

U populaciji bolesnika sa ZS-om i KOPB-om postoje dvojbe s korištenjem BB, posebno nekardioselektivnih BB, koji izazivaju bronhospazam ili smanjuju korist od inhaliranih β2 agonista. Cilj OPTIMIZE-HF studije bio je testirati hipotezu da nekardioselektivni BB dovode do lošijih ishoda u usporedbi s kardioselektivnim BB u bolesnika s istodobnim KOPB-om i ZS-om [55]. Retrospektivna analiza pacijenata iz OPTIMIZE-HF registra trebala je dokazati postoji li razlika u djelotvornosti između kardioselektivnih i nekardioselektivnih BB u bolesnika sa i bez KOPB-a, bubrežne insuficijencije i dijabetesa. Nekardioselektivni i kardioselektivni BB bili su povezani sa smanjenom smrtnošću bolesnika sa i bez KOPB-a. Nije bilo dokaza da je selektivnost BB povezana s razlikom u ishodima između bolesnika sa i onih koji nemaju KOPB. U zaključku, autori studije navode da usprkos zabrinutosti u vezi s uporabom BB u bolesnika sa ZS-om s KOPB-om, nije bilo dokaza da je β-selektivnost povezana s razlikama u rezultatima za bolesnike sa ZS-om s KOPB-om u odnosu na one koji nemaju.

U studiji SHIFT (Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study) uključeno je 6558 ispitanika, prosječne dobi 62 godine, prosječne LVEF 29 %, prosječnih otkucaja srca 80/min [56]. Svi su bili u sinusnom ritmu, u skupinama NYHA II-IV. Njih 89 90 % su uzimali BB, 92 93 % ACE-i ili ARB a 59 61 % njih uzimalo MRA. Ivabradin je bio povezan sa smanjenjem smrtnosti od ZS-a (3 % prema 5 %, p = 0,014) i hospitalizacijom zbog ZS-a (16 % prema 21 %, p = <0,0001) u usporedbi s placebom.

Postoje dokazi da ivabradin ima blagotvorne učinke na klinički status, funkcionalnu sposobnost i kvalitetu života u bolesnika sa ZS-om. Zbog toga, ESC i NICE smjernice preporučuju ivabradin za bolesnike sa simptomatskim ZS-om s LVEF <35 %, koji su u sinusnom ritmu s frekvencijom srca u mirovanju iznad 70/min (≥75/min u NICE smjernicama), uz maksimalno toleriranom liječenju BB. U ispitivanju EDIFY (Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction), istraživači su randomizirali 174 bolesnika na ivabradin ili placebo, prosječne dobi 72 godine, srednje LVEF 60 %, srednjeg NT pro-BNP 385 ng/l, prosječnog broja otkucaja 75/min.[57] Svi bolesnici su bili u sinusnom ritmu, u skupinama NYHA II-III, njih 66 % uzimalo BB. Unatoč značajnom smanjenju otkucaja srca, ivabradin nije utjecao na ozbiljnost simptoma, vrijednosti NT pro-BNP ili ehokardiografske varijable u populaciji bolesnika s HFpEF.

U ispitivanju PARADIGM-HF (Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure), istraživači su randomizirali 8442 pacijenta s kroničnim ZS-om koji su imali simptome po NYHA klasifikaciji II-IV, na liječenje sakubitril/valsartan 200 mg dva puta dnevno ili enalapril 10 mg dva puta dnevno.[58] Bolesnici su bili prosječne dobi od 63 godine, prosječne LVEF 29 %, srednjeg NT pro-BNP 1631 ng/ml. Oko 93 % je uzimalo BB, a 54 % je uzimalo MRA. Ispitivanje je ranije prekinuto, nakon 27 mjeseci, zbog nalaza većeg preživljavanja u skupini na sakubitril/valsartanu. Rezultat ove studije je bio tako nevjerojatno pozitivan da su smjernice u svijetu promijenile prilagodbu sakubitril/valsartana u liječenju ZS-a. Postoje neke dvojbe koji bolesnici točno ispunjavaju uvjete za liječenje ovim lijekom, ali neki procjenjuju da bi čak 84 % bolesnika s HFrEF moglo imati indikaciju. Ostali, uzimajući u obzir kontraindikacije (poput sistoličkog arterijskog tlaka <100 mm Hg ili procijenjenog stupnja glomerularne filtracije [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) i stroga primjena ulaznih kriterija za PARADIGM-HF (na kojima se temelje ESC preporuke), sugeriraju da samo 21 % pacijenata može biti pogodno za sakubitril/valsartan.

Novija ispitivanja, PIONEER-HF studija [59] (Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure) na 881 bolesniku, prosječne dobi 62 godine, srednje LVEF 26 %, srednjeg NT pro-BNP 2883 ng/l i TRANSITION studija[60] (Comparison of pre- and post-discharge initiation of LCZ696 therapy in HFrEF patients after an acute decompensation event) na 991 ispitaniku, starosti 67 godina, srednje LVEF 29 %, srednjeg NT pro-BNP 1902 ng/l dokazale su sigurnost, izvedivost i korist od početka uvođenja sakubitril/valsartana ubrzo nakon završetka liječenja akutne faze ZS-a, bilo tijekom boravka u bolnici ili neposredno nakon otpusta. Oko 50 % bolesnika u PIONEER-HF-u i 25 % bolesnika u TRANSITION ispitivanju nisu uzimali ACE-i ili ARB prije nego što su započeli liječenje sakubitril/valsartanom. Iako postojeće smjernice preporučuju prethodno liječenje ACE-i ili ARB-a u onih s LVEF <35 % i ZS-a, možda će sakubitril/valsartan postati u budućnosti lijekom prve linije.

U ispitivanju VICTORIA (Study of Vericiguat in Participants With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) uključena su 4872 bolesnika s kroničnim ZS-om i smanjenom LVEF koji su hospitalizirani zbog pogoršanja simptoma [61]. Incidencija složenih primarnih ciljnih ishoda, smrti zbog KV uzroka ili hospitalizacije zbog ZS-a bila je niža u onih liječenih vericiguatom prema placebu. Naime, metabolizmom dušičnog oksida (NO) preko puta gvanil ciklaze (GC) nastaje ciklički gvanozin monofosfat (GMP), neophodan za normalnu funkciju srca. Endotelna disfunkcija u ZS-u smanjuje bioraspoloživost NO što dovodi do smanjenog stvaranja cikličkog GMP-a. Vericiguat povećava GMP senzibilizacijom topljive GC na endogeni NO. Primarni ishod zabilježen je u 897 bolesnika (35,5 %) u skupini koja je primala vericiguat i u 972 bolesnika (38,5 %) u skupini na placebu (omjer hazarda 0,9; 95 % interval pouzdanosti [CI], 0,82 do 0,98; p = 0,02). Razlika u korist vericiguata bila je vidljiva nakon 3 mjeseca liječenja i nastavila se tijekom praćenja. Ukupno je bilo 1223 hospitalizacija (prvih i ponavljajućih) zbog ZS-a (38,3 događaja na 100 bolesnik-godina) u vericiguat, i 1336 total hospitalizacija (42,4 događaja na 100 bolesnik-godina) u placebo skupini (omjer hazarda 0,91; 95 % CI, 0,84 do 0,99; p = 0,02). Smrt zbog bilo kojeg uzroka ili prva hospitalizacija zbog ZS-a (složeni sekundarni ciljni ishod) zabilježeni su u 957 bolesnika (37,9 %) u vericiguat skupini i u 1032 bolesnika (40,9 %) u placebo skupini (omjer hazarda, 0,90; 95 % CI, 0,83 do 0,98; p = 0,02). Smrt zbog bilo kojeg uzroka nađena je u 512 bolesnika (20,3 %) u vericiguat skupini i u 534 bolesnika (21,2 %) u placebo skupini (omjer hazarda 0,95; 95% CI, 0,84 do 1,07; p = 0,38).

Ispitivanje GALACTIC-HF (Omecamtiv Mecarbil in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) koje je nedavno završilo, predstavljeno je na Kongresu Europskog društva za kardiologiju prošle godine [62]. Ocjenjivana je djelotvornost novog aktivatora miozina, omekamtiv mekarbila, dodanog standardnoj terapiji, u smanjenju smrtnosti i pogoršanja ZS-a u bolesnika s HFrEF. Rana agresivna vazodilatacija, s ciljem postizanja sistoličkog tlaka od 90-110 mm Hg, dobro se podnosila među bolesnicima s akutnim ZS-om. Autori ovog ispitivanja analizirali su podatke u 788 bolesnika koji su primljeni u bolnicu s akutnim ZS-om, NYHA klase III ili IV, imali BNP veći od 500 ng/l ili NT pro-BNP veći od 2,000 ng/l. Omekamtiv mekarbil je uključen u 382 bolesnika, prosječne dobi 78 godina, od kojih je 37% bilo žena. U drugoj skupini na standardnom liječenju bilo je 399 bolesnika, prosjeka 77 godina, s 37% žena. Bolesnicima je dodan ACE-i drugog dana hospitalizacije i ukoliko je bilo moguće doza je povećavana na dnevnoj bazi. Primarni ciljni ishodi bili su smrtnost zbog bilo kojeg uzroka ili ponovna hospitalizacija zbog ZS-a unutar 180 dana. Analiza primarnih ciljnih ishoda promatrana je prema četiri unaprijed definirana jaka prediktora: akutnoj hospitalizaciji zbog ZS-a u prošloj godini, dobi, kreatininu u serumu i sistoličkom arterijskom tlaku. Sekundarni ciljni ishodi uključivali su vrijeme do otpusta iz bolnice, štetne događaje i kvantitativnu procjenu dispneje drugog i šestog dana. Krajnji rezultati studije GALACTIC-HF očekuju se u četvrtom tromjesečju 2020. godine.

U dostupnoj literaturi vrlo malo je podataka iz randomiziranih, kontroliranih studija o uspješnom liječenju bolesnika s KOPB-om i ZS-om. Zapravo, ne postoji studija koja daje odgovor kako uspješno liječiti ove bolesnike te kako im produžiti život. Stoga se moramo prilagoditi datim smjernicama liječenja kako KOPB-a tako i ZS-a, izvući iz njih ono što je najbolje za naše pacijente, ne nanoseći im štetu. Nadamo se da ćemo u budućnosti dobiti odgovor na ovo pitanje.

Literatura

[1]. National Institute for Cardiovascular Outcomes Research. The National Heart Failure Audit Summary Report 2018-2019.
[2]. McDonagh TA, Gardner RS, Clark AL, Dargie H (ur.). Oxford Textbook of Heart Failure. Oxford: Oxford University Press, 2011. 
[3]. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS i sur. The Mayo Clinic Study of Aging: design and sampling, participation, baseline measures and sample characteristics. Neuroepidemiology. 2008; 30:58–69.
[4]. Parshall MB,  Schwartzstein RM, Adams L i sur. An Official American Thoracic Society Statement: Update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea. Am J Respir Crit Care Med. 2012:185, 435-52.
[5]. GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO workshop report. 2006.
[6]. Celli BR, Cote CG, Marin JM i sur. The Body-mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350:1005-12.
[7]. Reilly JJ, Silverman EK, Shapiro SD. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. u Longo D, Fauci, A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J (ur.). Harrison's Principles of Internal Medicine (18 izd.). McGraw Hill. 2011; 2151-9. 
[8]. van Riet EE, Hoes AW, Limburg A i sur. Prevalence of unrecognized heart failure in older persons with shortness of breath on exertion. Eur J Heart Fail. 2014;16:772-7.
[9]. Clark AL, Coats AJS. Unreliability of cardiothoracic ratio as a marker of left ventricular impairment: comparison with radionuclide ventriculography and echocardiography. Postgrad Med J. 2000;76:289-91. 
[10]. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293-302.
[11]. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353:2001-7.
[12]. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA i sur. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation. 2004;110:2618-26.
[13]. Fonarow GC, Albert NM, Curtis AB i sur. Incremental reduction in risk of death associated with use of guideline-recommended therapies in patients with heart failure: a nested case-control nalysis of IMPROVE HF. J Am Heart Ass. 2012;1:16-26. 
[14]. Burnett H, Earley A, Voors AA i sur. Thirty years of evidence on the efficacy of drug treatments for chronic heart failure with reduced ejection fraction: a network meta-analysis. Circ Heart Fail. 2017;10:13-18.
[15]. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med. 1987;316:1429-35.
[16]. SOLVD Investigators, Yusuf S, Pitt B, Davis CE i sur. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293-302.
[17]. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992;327:685-91.
[18]. Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomised trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-75.
[19]. McMurray JJ. Angiotensin II receptor antagonists for the treatment of heart failure: what is their place after ELITE-II and Val-HeFT? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 200;2:89-92.
[20]. McMurray JJ, Östergren J, Swedberg K i sur. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362:767-71.
[21]. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S i sur. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362:772-6.
[22]. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R i sur. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000; 355:1582-7. 
[23]. Dickstein K, Kjekshus J. OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet. 2002;360:752-60.
[24]. British and Irish Hypertension Society. Drug classes: beta-adrenoreceptor antagonists (beta-blockers) 2017.
[25]. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet .1999;353:9-13.
[26]. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353:2001-7.
[27]. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA i sur. CAPRICORN Echo Substudy Investigators. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: the CAPRICORN Echo Substudy. Circulation. 2004; 109:201-6.
[28]. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357:1385-90.
[29]. Packer M, Fowler MB, Roecker EBi sur. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002;106:2194-9.
[30]. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ i sur. SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:215-25.
[31]. Hawkins NM, Petrie MC, MacDonald MR i sur. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. the quandary of beta-blockers and beta-agonists. J Am Coll Cardiol. 2011;57:2127-38.
[32]. Gheorghiade M, Albert NM, Curtis AB i sur. Medication dosing in outpatients with heart failure after implementation of a practice-based performance improvement intervention: findings from IMPROVE HF. Congest Heart Fail. 2012;18:9-17.
[33]. Maggioni AP, Anker SD, Dahlstrom U i sur. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.
[34]. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW i sur. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, Lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1999;100.2312-8.
[35]. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K i sur. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009;374:1840-8.
[36]. Fiuzat M, Wojdyla D, Kitzman D i sur. Relationship of beta-blocker dose with outcomes in ambulatory heart failure patients with systolic dysfunction: results from the HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) trial. J Am Coll Cardio. 2012;60:208-15.
[37]. Vardeny O, Wu DH, Desai A i sur. RALES Investigators. Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients With severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). J Am Coll Cardiol. 2012;60:2082-9.
[38]. Rossignol P, Dobre D, McMurray JJ i sur. Incidence, determinants, and prognostic significance of hyperkalemia and worsening renal function in patients with heart failure receiving the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone or placebo in addition to optimal medical therapy: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Circ Heart Fail. 2014;7:51-8.
[39]. Pitt B, Zannad F, Remme WJ i sur. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341:709-17.
[40]. Pitt B, Remme W, Zannad F i sur. Eplerenone, a selective aldosterone blocker in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;248:1309-21.
[41]. Zannad F, McMurray JJ, Krum H i sur. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364:11-21.
[42]. Crespo-Liero MG, Anker SD, Maggioni AP i sur. European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry (ESC-HF-LT): 1-year follow-up outcomes and differences across regions. Eur J Heart Fail. 2016;18:613-25. 
[43]. Maggioni AP, Anker SD, Dahlstrom U i sur. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.
[44]. Brisco MA, Zile MR, Hanberg JS i sur Relevance of changes in serum creatinine during a heart hailure trial of decongestive strategies: insights from the DOSE trial. J Card Fail. 2016;22:753-60.
[45]. Pellicori P, Cleland JG, Zhang J i sur. Cardiac dysfunction, congestion and loop diuretics: their relationship to prognosis in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:599-609.
[46]. Damman K, Kjekshus J, Wikstrand J i sur. Loop diuretics, renal function and clinical outcome in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2016;18:328-36. 
[47]. Verbrugge FH, Nijst P, Dupont M i sur. Urinary composition during decongestive treatment in heart failure with reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2014;7:766-72.
[48]. Gheorghiade M, Rossi J, Cotts W i sur. Characterization and prognostic value of persistent hyponatremia in patients with severe heart failure in the escape trial. Arch Intern Med. 2007;167:1998-2005.
[49]. Cuthbert JJ, Pellicori P, Rigby A i sur. Low serum chloride in patients with chronic heart failure: clinical associations and prognostic significance. Eur J Heart Fail. 2018;20:1426-35.
[50]. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R i sur. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1223-30.
[51]. Mentz RJ, Schmidt PH, Kwasny MJ i sur. The impact of chronic obstructive pulmonary disease in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial. J Card Fail. 2012;18:515-3.
[52]. Mentz RJ, Schulte PJ, Fleg JL i sur. Clinical characteristics, response to exercise training, and outcomes in patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: findings from Heart Failure and A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing (HF-ACTION). Am Heart J. 2013;165:193‐9.
[53]. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical guidelines. Chronic heart failure in adults: diagnosis and management. 2018.
[54]. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD i sur. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129-200.
[55]. Hernandez AF, Hammill BG, O’Connor CM i sur. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2009;53:184-92.
[56]. Swedberg K, Komajda M, Böhm H i sur. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo controlled study. Lancet. 2010;376:875-85.
[57]. Komajda M, Isnard R, Cohen-Solal A i sur. Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomized placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017;19:1495-503.
[58]. McMurray JJV, Packer M, Desai AS i sur. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014.371:993-1004.
[59]. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD i sur. Angiotensin-neprilysin Inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380:539-48.
[60]. Wachter R, Senni M, Belohlavek J i sur. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study. J Heart Fail. 2019;21:998-1007.
[61]. Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ i sur. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the oral soluble guanylate cyclase stimulator: the VICTORIA trial. JACC Heart Fail. 2018; 6:96-104.
[62]. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM i sur. Omecamtiv mecarbil in chronic heart failure with reduced ejection fraction: rationale and design of GALACTIC-HF. JACC Heart Fail. 2020;8:329-40