Uvod

Migrena je slabo prepoznata pa se i veliki dio ljudi još uvijek sam liječi. Zbog toga postoji izvjestan rizik da dođe do komplikacije kao što je kronični oblik migrene ili pojava sekundarnog oblika glavobolje, tipa glavobolje uzrokovane prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL).

Migrena je, uz tenzijsku glavobolju, najčešći primarni tip glavobolje koji najčešće zahvaća mlado radno aktivno stanovništvo. Radi se o složenom poremećaju obično epizodične naravi specifičnog karaktera boli (najčešće jednostrana pulsirajuća glavobolja), umjerenog ili jakog intenziteta, koja se pogoršava kod rutinske fizičke aktivnosti, trajanja 4 – 72 h (liječena ili neuspješno liječena) i često je povezana s osjetljivošću na svjetlo i buku ili vegetativnom simptomatologijom (mučnina i/ili povraćanje). Najčešće se prezentira kao migrena bez aure. Aura predstavlja predosjećaj ili fokalni neurološki deficit koji se tipično i stereotipno javlja neposredno prije ili za vrijeme migrene te je potpuno reverzibilan. Patofiziološki, kod migrene, radi se o kaskadnoj reakciji aktivacije i senzitizacije trigeminovaskularnog kompleksa uz oslobađanje brojnih neuropeptida u čijem fokusu je danas najznačajnija molekula, kalcitonin-gen povezani protein (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP), a što dovodi do sterilne neurogene upale, dilatacije krvnih žila, aktivacije nociceptora i specifičnog tipa glavobolje, ali i aktivacije ostalih regija mozga kao što su talamus, hipotalamus, amigdala, cerebellum, moždano deblo, cingulum i korteks.

Kako bi ju što bolje prepoznali i točno dijagnosticirali potrebno se držati kriterija 3. Međunarodne klasifikacije glavobolja (engl. International Classification of Headache Disorder, ICHD-3) (1). Klinička slika može i varirati što je važno prepoznati kako bi mogli odrediti ispravnu terapiju. Ostali pojedini podtipovi migrene bit će samo spomenuti vezano uz profilaktičku terapiju.

Migrena je slabo prepoznata pa se i veliki dio ljudi još uvijek sam liječi. Zbog toga postoji izvjestan rizik da dođe do komplikacije kao što je kronični oblik migrene ili pojava sekundarnog oblika glavobolje, tipa glavobolje uzrokovane prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL). U ovom članku fokusirat ćemo se na vrstu profilaktičkog liječenja migrene uz osvrt na GUPUL.

Nespecifično profilaktičko liječenje migrene

Uspješnim profilaktičkim liječenjem smatramo smanjenje frekvencije brojem migrenskih dana za barem 50% kroz 3 mjeseca. Često zbog neučinkovitosti i/ili netolerabilnosti, adherencija (suradljivost pacijenta prema liječničkim preporukama) je nakon 12 mjeseci manja od 20%.

Prema Hrvatskim smjernicama za liječenje primarnih glavobolja iz 2012. godine (2), a sukladno ranijim smjernicama Europske federacije neuroloških društava (engl. European Federation of Neurological Societies – EFNS) iz 2009. godine (3), profilaktičko liječenje indiciramo kada:

• bolesnik ima > 2 – 3 napadaja migrene mjesečno
• napadaji traju > 48 sati,
• bolesnici opisuju napadaje kao nepodnošljive ili ih znatno ometaju pri dnevnim aktivnostima unatoč akutnoj terapiji,
• je akutna terapija kontraindicirana, neučinkovita ili se u bolesnika razvila ovisnost o analgetiku,
• pojavljuju se nuspojave akutne terapije,
• bolesnik želi imati što manje glavobolja,
• prisutni su neuobičajeni oblici migrena (hemiplegična migrena, migrena moždanog debla, prolongirana aura u migreni ili migrenski infarkt).

Prema spomenutim EFNS smjernicama lijekovi 1. izbora su betablokatori (propranolol i metoprolol), antiepileptici (topiramat i valproat) i blokatori kalcijevih kanala (flunarizin).

Lijekovi 2. izbora su venlafaksin i amitriptilin, verapamil, bisoprolol i naproksen. Brojni ostali lijekovi ili suplementi kao što su kandesartan, lizinopril, Mg, kortikosteroidi, riboflavin, koenzim Q10, gabapentin, lamotrigin i neki drugi imaju tek određeni terapijski učinak. Navedeni lijekovi ili preparati spadaju u nespecifičan oblik profilaktičkog liječenja jer su proizvedeni prvenstveno za liječenje drugih bolesti, no pokazali su i neuromodulatorni učinak. Potrebno ih je postupno titrirati (tjednima) do učinkovite doze ili netolerabilnih nuspojava. Profilaktičko liječenje općenito vrlo vjerojatno stabilizira ekscitabilnost neurona neuromodulacijom i regulacijom neurotransmitera. Duljina trajanja profilakse se preporuča 6 – 12 mjeseci. Uspješnim profilaktičkim liječenjem smatramo smanjenje frekvencije brojem migrenskih dana za barem 50% kroz 3 mjeseca. Često zbog neučinkovitosti i/ili netolerabilnosti, adherencija (suradljivost pacijenta prema liječničkim preporukama) je nakon 12 mjeseci manja od 20% (7).

Odabir navedenih lijekova prvenstveno ovisi o kliničkom podtipu migrene, komorbiditetima i komplikacijama, spolu, generativnom razdoblju žene, učinkovitosti i tolerabilnosti lijeka pa čak i o broju migrenskih dana mjesečno (kronična migrena).

Epizodična migrena

Epizodičnom migrenom smatramo pojavu < 15 dana glavobolje mjesečno. Neki od najpropisivanijih lijekova su sljedeći:

a) Propranolol (40 – 240 mg, obično 2 x 40 mg) koristimo više kod žena, a manje kod muškaraca zbog potencijalne erektilne disfunkcije, uz praćenje EKG-a zbog moguće nuspojave bradikardije. Izbjegavamo ga kod bronhalne astme, kronične opstruktivne plućne bolesti, Raynaudovog sindroma, miastenije gravis, šećerne bolesti tipa 2.

b) Topiramat (50 – 200 mg, obično 2 x 50 mg) koristimo često kod komorbiditeta epilepsije (ne uvijek) s praćenjem mogućih nuspojava mršavljenja, kognitivne deterioracije, depresije, nefrolitijaze, glaukoma i potenciranja anksiodepresivnog sindroma.

c) Valproat (200 – 3000 mg, obično 600 – 1000 mg) koristimo također kod komorbiditeta epilepsije (ne uvijek), ali obično kod muškaraca uz praćenje mogućih nuspojava povišenja tjelesne težine, depresije, jetrene lezije. Kod žena generativne dobi je kontraindiciran.

d) Amitriptilin (10 – 200 mg, obično 25 – 75 mg) i venlafaksin (37,5 – 225 mg, obično 75 – 150 mg) koristimo kod psihijatrijskih komorbiditeta tipa depresivnog sindroma uz praćenje mogućih nuspojava: porasta tjelesne težine, vrtoglavice, mučnine, pospanosti, glaukoma ili retencije urina.

e) Kandesartan (16 – 32 mg, obično 16 mg) i lizinopril (10 – 40 mg, obično 20 mg) koristimo kod osoba s arterijskom hipertenzijom s praćenjem dnevnika krvnog tlaka, pojave zatajenja srca, hiperkalemije, angioedema, renalne insuficijencije.

Kronična migrena

Kroničnom migrenom smatramo pojavu 15 i više dana mjesečno glavobolje kroz 3 mjeseca, od toga 8 dana je migrenskih (1). Topiramat se upotrebljava kao prvi izbor profilaktičkog liječenja kronične migrene u gore navedenim dozama. Drugi izbor je liječenje botulinskim toksinom tipa A čiji je pretpostavljeni mehanizam blokada perifernih podražaja prema središnjem živčanom sustavu, a time inhibiramo centralnu senzitizaciju i bol. Prema Hrvatskim smjernicama objavljenim u Liječničkom vjesniku 2019. godine, uvjet je da prethodno 2 peroralna profilaktička lijeka nisu djelovala i da je riješeno pitanje ovisnosti o prekomjernom uzimanju analgetika (4). Razlog za prekidanje primjene botulinskog toksina tipa A jest ako nakon dvije aplikacije lijeka (nakon 6 mjeseci, odnosno svaka 3 mjeseca 1 aplikacija) ne dolazi do smanjenja frekvencije glavobolje za barem 30% u mjesecu, zatim kod konverzije kronične migrene u epizodičnu, odnosno kada kroz 3 uzastopna mjeseca brojimo manje od 10 glavobolja mjesečno.

Nefarmakološke metode profilaktičkog liječenja migrena

Osim farmakološkog pristupa mogu se koristiti i nefarmakološke metode (tzv. komplementarna terapija) koja u svakom slučaju dovodi do smanjenja boli i tako povećava efekt farmakološke terapije, a u konačnici i do povećanja kvalitete života. Od najznačajnijih metoda je akupunktura, ostale su elektromiografski i termalni biofeedback, metode opuštanja, masaže. Transkutana električna stimulacija (TENS), blokade živaca (n. occipitalis), transkranijska magnetska stimulacija mozga ili živaca (n. vagus, n. supraorbitalis) mogu dovesti do neuromodulacije i analgetskog učinka (5, 6).

Specifično profilaktičko liječenje migrene

Radi se o novijoj generaciji tzv. „pametnih lijekova“ ili CGRP modulatora, odnosno o monoklonskim protutijelima koji blokiraju CGRP ligand (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab) ili CGRP receptor (erenumab). Učinkoviti su i u epizodičnoj i u kroničnoj migreni. Erenumab je prvi registriran na našem tržištu 2018. godine, a fremanezumab i galkanezumab 2019. godine. Eptinezumab je za sada odobren jedino na Američkom tržištu (9). Monoklonska protutijela su ustvari proteini velike molekularne mase (150 kilodaltona), hidrofilne molekule pa ne prolaze sačuvanu krvno-moždanu barijeru, s potencijalom imunogenosti, razgradnjom u retikuloendotelnom sustavu, bez supresije imunološkog sustava te dužeg vremena poluraspada u organizmu (1 mjesec). Ne treba ih titrirati, imaju zadovoljavajući sigurnosni profil (lokalne nuspojave na mjestu primjene), brže djelovanje (unutar mjesec dana), dopuštaju korištenje ostale nespecifične ili abortivne terapije (8). Adherencija im je visokih 80%.

Fremanezumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje blokira ligand CGRP-a. Primjenjuje se u dozi od 225 mg supkutano 1x mjesečno ili 675 mg subkutano svaka 3 mjeseca (kvartalno).

Erenumab je humano monoklonsko protutijelo koje blokira CGRP receptor. Primjenjuje se u dozi od 70 mg supkutano 1x mjesečno ili u dozi od 140 mg 1x mjesečno u slučaju lošeg terapijskog odgovora.

Galcanezumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje blokira ligand CGRP-a. Primjenjuje se u udarnoj dozi od 240 mg supkutano u 1. mjesecu primjene, a nadalje u dozi od 120 mg supkutano mjesečno.

Eptinezumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje blokira ligand CGRP-a. Zasad je odobren samo na Američkom tržištu. Primjenjuje se u dozi od 100 mg ili 300 mg intravenskom infuzijom svaka 3 mjeseca (9).

Prema Europskoj federaciji za glavobolje (engl. European Headache Federation - EHF) indikacija za uvođenje navedene terapije jest 4 i više dana migrene mjesečno uz 2 i više prethodno neuspjele nespecifične profilaktičke terapije s 2 različite klase lijekova i/ili slabe suradljivosti, nuspojave ili kontraindikacija (8). Navedene smjernice je prihvatio i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje (HZZO) vezano uz minimalni broj dana glavobolje. Za sada, preporučeno trajanje terapije je 6 – 12 mjeseci. U slučaju lošijeg terapijskog odgovora može se razmisliti o zamijeni drugim monoklonskim protutijelom, ali različitog mehanizma djelovanja i to nakon perioda s najmanje 3 vremena poluraspada (dakle nakon 3 mjeseca). Također, EHF preporučuje izostaviti nespecifičnu profilaktičku terapiju kod epizodične migrene, a nastaviti ju kod kronične migrene uz iznimku botulinskog toksina tip A koji se prethodno izostavlja. Monoklonska protutijela treba izbjegavati kod alkoholičara, ovisnika o drogama, trudnica, dojilja, osoba sa značajnim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim bolestima i s teškim psihijatrijskim poremećajem.

Posebne situacije profilaktičkog liječenja migrene

Profilaktička terapija u trudnoći i dojenju

U trudnoći se preporuča samo magnezij (doza 300 – 600 mg/dan) koji se ukida pred porod i metoprolol (doza 50 – 200 mg/dan). (3) Propranolol se može koristiti kada korist nadmašuje rizik (smanjuje placentarnu perfuziju), ali ga ipak treba ukinuti u 3. tromjesečju. Alternativno se preporuča eventualno lamotrigin, a koenzim Q10 i botulinski toksin tip A nemaju poznatih nuspojava. Mogu se koristiti i blokovi živaca s preferencijom korištenja lidokaina, a danas sve više se preporuča transkutana supraorbitalna stimulacija živca i jednopulsna transkranijska magnetska stimulacija.

Kod dojenja nema apsolutno sigurnog lijeka, već se općenito smatraju sigurnim lijekovima oni čija je koncentracija u mlijeku < 10% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Također, treba uzeti u obzir i vrijeme administriranja lijeka kao i očuvanost krvno-moždane barijere (neurorizična djeca). U profilaktičkom liječenju relativno sigurni profil imaju magnezij, riboflavin, propranolol, timolol, amitriptilin, nortriptilin, verapamil i botulinski toksin tip A. Ne preporučuju se topiramat, valproat, metoprolol, kandesartan, atenolol i nadolol (13). Monoklonska protutijela, iako na ispitivanjima na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke, se zasad ne preporučuju u trudnica i dojilja.

Profilaktička terapija kod migrene povezane s menstrualnim ciklusom

Migrena povezana s menstrualnim ciklusom je povezana isključivo s menstrualnim ciklusom i ne pojavljuje se u periodu izvan ciklusa, a vezana je uz pad estrogena. Kod menstrualne migrene preporuka je koristiti naproksen u dozi od 2 x 550 mg dnevno.

Profilaktička terapija kod ostalih specifičnih podtipova migrene

Kod hemiplegične migrene preporuča se koristiti verapamil u dozi od 1 – 3 x 120 mg, magnezij u dozi od 300 – 600 mg, zatim flunarizin u dozi od 2,5 – 10 mg, zatim topiramat i amitriptilin u gore navedenim dozama. Također, može se davati i acetazolamid 2 x 250 mg dnevno (10). Kod migrene s prolongiranom aurom preporuča se uvođenje lamotrigina u dozi od 50 – 200 mg dnevno. Kod migrene moždanog debla preporuča se verapamil ili topiramat, a alternativno i lamotrigin s dozama navedenim ranije.

Što je to GUPUL i kako pristupiti?

Najrizičnija je prekomjerna upotreba triptana, opioida i kombiniranih analgetika (abortivna terapija). Edukacija i praćenje pacijenta su esencijalni u liječenju GUPUL-a.

Glavobolja uzrokovana prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL) je sekundarna glavobolja u bolesnika s prethodnom primarnom glavoboljom (najčešće migrenom u 80% slučajeva) koja se javlja u prosjeku 15 i više dana mjesečno kao posljedica redovne prekomjerne primjene akutne simptomatske terapije za glavobolju (10 i više ili 15 i više dana mjesečno, ovisno o lijeku koji se upotrebljava) tijekom više od 3 mjeseca (1). Češće se javlja kod žena, u dobi od 40 – 50 godina, lošijeg socioekonomskog statusa, pratećeg anksiodepresivnog sindroma itd. Klinički se često prezentira s pogoršanjem intenziteta glavobolje, različitog karaktera boli, ali najčešće migrenskog ili tenzijskog tipa što može ovisiti o vrsti korištenog analgetika. Najrizičnija je prekomjerna upotreba triptana, opioida i kombiniranih analgetika (abortivna terapija). Da bi ju dijagnosticirali, potrebno je imati jasne anamnestičke podatke, najbolje iz dnevnika glavobolje, iz čega će se jasno moći razaznati broj dana glavobolje, vrsta i broj uzetih analgetika, a poštujući važeće spomenute kriterije. Osnova liječenja GUPUL-a je prekid uzimanja uzrokujućeg lijeka. Preporuča se taj prekid učiniti naglo kod jednostavnog GUPUL-a (monoterapija neopioidnim analgeticima, kraće vrijeme uzimanja lijeka, bez komorbiditeta) ili postupno ako je riječ o kompliciranom GUPUL-u (uzimanje opioida, dugoročno uzimanje lijeka, psihijatrijski komorbiditeti). Ponekad je potrebno i hospitalizirati pacijenta, a postoje li znakovi sindroma ustezanja (opioidi, barbiturati), indicirana je i prijelazna terapija (engl. bridging therapy) najčešće kombinacijom parenteralne terapije kortikosteroida i benzodiazepina kroz 5 dana.

Nespecifična profilaktička terapija ispravno detektirane kronificirane primarne glavobolje je metoda izbora profilakse GUPUL-a. Nema direktnih podataka o utjecaju na GUPUL kod terapije kronične migrene specifičnom profilaktičkom terapijom (monoklonskim protutijelima), no postoje novija istraživanja i recentne preporuke korištenja takve terapije (11). Pokazalo se da dovode do redukcije korištenja abortivne terapije te bi mogli imati povoljnog utjecaja i na GUPUL (12). Monoklonska protutijela se ne preporučuju u slučaju korištenja butalbitala. Edukacija i praćenje pacijenta su esencijalni u liječenju GUPUL-a.

Literatura

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders. 3. izd. Cephalalgia 2018;38:1-211.
2. Vuković Cvetković V, Kes Bašić V, Šerić V i sur.; Croatian So-ciety  for  Neurovascular  Disorders,  Croatian  Medical  Asso-ciation.  Report  of  the  Croatian  Society  for  Neurovascular  Disorders,  Croatian  Medical  Association.  Evidence  based  guidelines for treatment of primary headaches – 2012 update. Acta Clin Croat 2012;51:323–78.
3. Evers S, Afra J, Frese A i sur. EFNS guidelines on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009;16(9):968-81.
4. Jančuljak D, Petravić D, Mahović-Lakušić D, Bačić Baronica K, Bašić Kes V. Smjernice za profilaktičko liječenje botulinskim toksinom tipom A u bolesnika s kroničnom migrenom. Liječ Vjesn 2019;141:255–261 https://doi.org/10.26800/LV-141-9-10-33
5. Bohm PE, Stancampiano FF, Rozen TD. Migraine Headache:Updates and Future Developments.Mayo Clin Proc 2018 Nov;93(11):1648-1653.
6. Dodick WD. Migraine. [Pristupljeno 01.10.2020] Published 2018. Dostupnu na: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30478-1
7. Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, Buse DC, Varon SF, Maglinte GA et al.  Patterns of use and reasons for discontinuation of prophylactic medications for episodic migraine and chronic migraine: results from the second international burden of migraine study (IBMS-II). Headache 2013 Apr;53(4):644-55. doi: 10.1111/head.12055. Epub 2013 Mar 4.
8. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, Reuter U, Terwindt G, Mitsikostas DD, Martelletti P. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019 Jan 16;20(1):6. doi: 10.1186/s10194-018-0955-y. Erratum in: J Headache Pain. 2019 May 23;20(1):58.
9. Dhillon S. Eptinezumab: First Approval. Drugs. 2020 May;80(7):733-739. doi: 10.1007/s40265-020-01300-4
10. UpToDate-Hemiplegic Migraine, pristupljeno 07.10.2020.
11. Diener HC, Antonaci F, Braschinsky M, Evers S, Jensen R, Lainez M, et al. European Academy of Neurology guideline on the management of medication-overuse headache. Eur J Neurol. 2020 Jul;27(7):1102-1116
12. Silberstein SD, Cohen JM, Seminerio MJ, Yang R, Ashina S, Katsarava Z. The impact of fremanezumab on medication overuse in patients with chronic migraine: subgroup analysis of the HALO CM study. J Headache Pain. 2020 Sep 21;21(1):114.
13. Continuum (minneap minn), Headache in pregnancy, 2018;24(4, Headache):1092–1107.