Uvod

Postoji rizik razvoja GUPUL-a u slučaju samoliječenja primarne glavobolje bezreceptnim lijekovima ako se lijek ne uzima sukladno ljekarničkim preporukama. Ljekarnička skrb bolesnika s čestom primarnom glavoboljom podrazumijeva savjetovanje bolesnika o riziku prekomjerne ili produžene primjene lijekova za razvoj GUPUL-a. Bolesnika je potrebno uputiti liječniku i preporučiti redukciju, a zatim isključivanje lijeka koji može dovesti ili je doveo do razvoja GUPUL-a. Potrebno je provesti savjetovanje bolesnika o važnosti farmakoterapije primarne glavobolje uzimanjem profilaktičke terapije.

Definicija

Najčešći uzrok GUPUL-a je uporaba triptana koji izazivaju glavobolju migrenskog tipa, a neopioidni analgetici dovode do tenzijskog tipa glavobolje.

Prema važećoj klasifikaciji glavobolja iz 2018. godine glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova (GUPUL) je sekundarna glavobolja u bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom. U podlozi GUPUL-a najčešće je primarna glavobolja tipa migrene ili tenzijska glavobolja. Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova posljedica je redovite, produžene ili prekomjerne uporabe simptomatske terapije glavobolje, a prisutna je 15 i više dana mjesečno u trajanju duljem od tri mjeseca. GUPUL se javlja u bolesnika koji prekomjerno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove ili paracetamol kao simptomatsku terapiju za tenzijsku glavobolju tijekom 15 dana mjesečno ili više u trajanju duljem od tri mjeseca, kao i u bolesnika koji prekomjerno uzimaju triptane, opioide ili kombinirane analgetike kao simptomatsku terapiju za glavobolju tipa migrene tijekom 10 dana mjesečno ili više, u trajanju duljem od tri mjeseca.

GUPUL ovisi o vrsti prekomjerno korištene djelatne tvari. Iskazuje se kao glavobolja migrenskog ili tenzijskog tipa. Najčešći uzrok GUPUL-a je uporaba triptana koji izazivaju glavobolju migrenskog tipa. Neopioidni analgetici dovode do tenzijskog tipa glavobolje. Prosječan broj mjesečno uzetih tableta je 50, a može iznositi od 10 do 180 tableta.

Postoji povezanost GUPUL-a s određenim psihijatrijskim poremećajima poput anksioznosti, depresije te opsesivno-kompulzivnog poremećaja. GUPUL se povezuje i s kroničnim bolnim sindromima, nesanicom i alkoholizmom.

Prevalencija GUPUL-a u općoj populaciji iznosi od 0,5 do 2,6 %. GUPUL se javlja tri do četiri puta češće kod žena. Najčešće se javlja u dobi od 40. do 50. godine. Bolesnici kod kojih dolazi do razvoja GUPUL-a dnevno uzimaju od jedne do 30 tableta, što u prosjeku iznosi pet tableta. Većina bolesnika kombinira lijekove, odnosno dnevno uzima više različitih djelatnih tvari kao i lijekove u fiksnim kombinacijama.

Čimbenici rizika za razvoj GUPUL-a

Primarna glavobolja tipa migrene najčešći je čimbenik rizika GUPUL-a i prisutna je u oko 80 % bolesnika. Oko 15,9 % bolesnika s GUPUL-om ima u podlozi tenzijsku glavobolju.

Primarna glavobolja tipa migrene najčešći je čimbenik rizika GUPUL-a i prisutna je u oko 80 % bolesnika. Oko 15,9 % bolesnika s GUPUL-om ima u podlozi tenzijsku glavobolju.

Drugi čimbenici rizika GUPUL-a su: starija životna dob, ženski spol, niža razina obrazovanja, metabolički sindrom, anksioznost, depresija, nesanica, kronični bolovi lokomotornog sustava, pušenje, stres, sjedilački način života, dnevni unos kofeina preko 540 mg i terapija lijekovima poput opioida, ibuprofena, acetilsalicilatne kiseline, sedativa i anksiolitika.

Analgetici čija prekomjerna ili produžena uporaba uzrokuje GUPUL najčešće su nesteroidni protuupalni lijekovi, triptani, opioidi, kombinacije opioida i paracetamola te kombinirani analgetici s kofeinom i/ili kodeinom.

Genski polimorfizmi i GUPUL

U nekih bolesnika s migrenom rizik nastanka GUPUL-a mogu povećati polimorfizmi gena za angiotenzin-konvertirajući enzim, neutrofilni moždani faktor, katehol-O-metiltransferazu i serotoninski transporter.

Bezreceptni, receptni lijekovi i GUPUL

Nesteroidni protuupalni lijekovi sprječavaju sintezu prostaglandina. Djelatne tvari poput ibuprofena, acetilsalicilatne kiseline, ketoprofena, metamizola, naproksena, diklofenaka, piroksikama te propifenazona neselektivno i reverzibilno inhibiraju ciklooksigenazu: COX-1 i COX-2 na periferiji sprječavajući biosintezu prostaglandina. Paracetamol inhibira ciklooksigenazu u mozgu i nema značajnih perifernih učinaka te ostvaruje analgetski učinak preko serotoninergičkog, endokanabinoidnog sustava i karabinoidnog tip 1 receptora. Pretpostavlja se da kronična uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova i paracetamola dovodi do hiperekscitabilnosti kortikalnih neurona i povećanja frekvencije kortikalne šireće depresije pa se povezuje s nastankom GUPUL-a.

Triptani, opioidi i GUPUL

Kronična uporaba triptana može dovesti do promjene neuralne adaptacije i smanjenja praga podražaja koji može inducirati GUPUL.

Triptani su agonisti serotoninergičkih presinaptičkih receptora 5-hidroksitriptamin 1B/1D (5-HT) u trigeminovaskularnom kompleksu koji inhibiraju otpuštanje pronociceptivnih medijatora: kalcitonin-gen povezanog proteina - KGPP-a (engl. calcitonine gene-related peptide - CGRP) i 5-HT1F-a koji sudjeluju u vazokonstrikciji. Kronična uporaba triptana može dovesti do promjene neuralne adaptacije. Dolazi do snižavanja koncentracije 5-HT-a u trombocitima i do povećanja broja 5-HT2A receptora na trombocitima u mozgu. Smanjuje se prag podražaja koji može inducirati GUPUL. Smanjivanje praga podražaja potiče migrenu ili epizodičnu migrenu pretvara u kroničnu. Opioidi ostvaruju centralno analgetsko djelovanje preko opioidnih receptora i to µ, k i δ  u kralježničnoj moždini. Kronična uporaba opioida preko navedenih receptora povećava koncentraciju supstance P, protein kinaze C te KGPP-a u neuronima dorzalnih ganglija što uzrokuje hiperalgeziju i neurogenu inflamaciju aktiviranih glija stanica stimulacijom TLR-4 receptora (toll-like receptor 4), a može inducirati i GUPUL.

Nuspojave lijekova čija prekomjerna uporaba može uzrokovati GUPUL

Nuspojave koje se javljaju zbog prekomjerne uporabe nesteroidnih protuupalnih lijekova su gastrointestinalne komplikacije poput ulkusne bolesti i akutnog gastrointestinalnog krvarenja, kardijalne dekompenzacije te renalne insuficijencije. Nuspojave do kojih dolazi zbog prekomjerne uporabe paracetamola su oštećenja jetre, nefropatija, bronhospazam i pancitopenija. Prekomjerna uporaba metamizola dovodi do agranulocitoze, arterijske hipotenzije te gastrointestinalnih komplikacija. Opioidi mogu uzrokovati ovisnost, a najčešće nuspojave su depresija disanja, retencija urina, opstipacija, povišen intrakranijalni tlak i posturalna hipotenzija. Isključivanje opioida iz terapije mora biti postepeno. Nagli prekid uzimanja opioida može dovesti do sindroma ustezanja. Triptani mogu uzrokovati kardiovaskularne nuspojave, mučninu, povraćanje i serotoninski sindrom ukoliko triptane istovremeno uzimamo sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, inhibitorima monoaminooksidaze, fentanilom, tramadolom te metoklopramidom.

Ljekarnička skrb bolesnika s GUPUL-om

U procesu pružanja ljekarničke skrbi važno je identificirati bolesnika s čestom glavoboljom, potrebno je provesti ljekarničko savjetovanje bolesnika i uzeti farmakoterapijsku anamnezu.

Većina bolesnika s GUPUL-om uzima farmakoterapiju i ulazi u začarani krug sve češćeg uzimanja lijekova koji pridonose učestalosti glavobolja. U procesu pružanja ljekarničke skrbi važno je identificirati bolesnika s čestom glavoboljom. Bolesnika s čestom primarnom glavoboljom potrebno je savjetovati o čimbenicima rizika za razvoj GUPUL-a. Potrebno je provesti ljekarničko savjetovanje bolesnika. Uzimanjem farmakoterapijske anamneze bolesnika može se odrediti dnevna učestalost uzimanja lijekova koji se koriste u svrhu simptomatske analgetske terapije. Potrebno je bolesnika ispitati o broju dana uzimanja analgetika tijekom mjeseca što je od velike važnosti. Bolesniku je potrebno objasniti opasnosti razvoja GUPUL-a zbog učestale i prekomjerne uporabe lijekova u svrhu simptomatske terapije primarne glavobolje. Bolesnika s učestalim primarnim glavoboljama potrebno je savjetovati o mogućnosti komplementarnog liječenja magnezijem i to u ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg, koenzimom Q10 u ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg te riboflavinom (vitaminom B2). Bolesnika je potrebno uputiti liječniku i savjetovati o smanjenju uporabe kao i potrebi prekida uzimanja uzročnog lijeka koji može dovesti ili je doveo do razvoja GUPUL-a. Bolesniku je potrebno objasniti profilaktičku terapiju primarne glavobolje. Ukoliko imamo bolesnika s glavoboljom tipa migrene i GUPUL-om, bolesnika je potrebno uputiti liječniku uz preporuku neurološke obrade.

Profilaktička terapija primarnih glavobolja

Profilaktička terapija tenzijske glavobolje uključuje amitriptilin, mirtazapin i venlafaksin. Profilaktička terapija migrene uključuje djelatne tvari prvog izbora i to beta-blokatore propranolol i metoprolol, blokatore kalcijevih kanala poput flunarizina te antiepileptike topiramat i valproat. Djelatne tvari drugog izbora u profilaktičkoj terapiji migrene su amitriptilin, venlafaksin, bisoprolol i naproksen. Najnovije profilaktičke i terapijske mogućnosti liječenja migrene uključuju fremanezumab, erenumab, galkanezumab i eptinezumab. To su monoklonska protutijela koja se vežu na CGRP ligand, odnosno CGRP receptor. Specifična profilaktička terapija uključuje i antagoniste za CGRP receptor - male molekule: atogepant, rimegepant i ubrogepant.

 

Zaključak

Postotak bolesnika s kroničnim primarnim glavoboljama koji razviju GUPUL iznosi od 10 do 70 %. Ukupni troškovi GUPUL-a uključuju direktne i indirektne troškove. Za područje Europske unije godišnji troškovi GUPUL-a iznose oko 40 milijardi eura. Direktni troškovi uključuju troškove dijagnostike i liječenja GUPUL-a. Indirektni troškovi podrazumijevaju smanjenu kvalitetu života bolesnika, smanjenje produktivnosti i izostanak bolesnika s posla. Ljekarnici su najdostupniji zdravstveni djelatnici koji imaju važnu ulogu u prepoznavanju bolesnika s čestom primarnom glavoboljom i čimbenicima rizika za razvoj GUPUL-a. Bolesnika s čestom primarnom glavoboljom potrebno je uputiti liječniku specijaliziranom za liječenje glavobolja radi uvođenja profilaktičke terapije kojom se izbjegava progresija primarne glavobolje kao i mogući razvoj GUPUL-a.

Literatura

1. Westergaard ML, Hansen EH, Glumer C i sur. Definitions of medication-overuse headache in population-based studies and their implications on prevalence estimates: a systematic  review. Cephalgia 2014;34:409-25.
2. Kristoffersen ES, Lundqvist C. Medication-overuse headache: epidemiology, diagnosis and treatment. Ther Adv Drug Saf 2014;5(2):87-99.
3. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G, Przywara S, Diener HC. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology 2002;59(7):1011-4.
4. Linde M, Gustavsson A, Stovner L i sur. The Cost of headache disorders in Europe: The Eurolight Project. Eur J Neurol 2012;19:703-11.
5. Diener HC, Holle D, Solbach K, Gaul C. Medication-overuse headache: risk factors, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2016;12(10):575-83.
6. De Felice M, Ossipov MH, Wang R i sur. Triptan-induced latent sensitization: a possible basis for medication overuse headache. Ann Neurol 2010;67:325-37.   
7. Chiang CC, Schwedt TJ, Wang SJ, Dodick DW. Treatment of medication-overuse headache: a systematic review. Cephalgia 2016;36:371-86.
8. Evers S, Afra J, Frese A i sur. EFNS guidelines on the drug treatment of migraine-revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009;16(9).968-81.
9. Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache – report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2010; 17:1318-25.
10. Ćoso V, Rajić Z, Zorc B. Inhibitori ciklooksigenaze i lipooksigenaze kao lijekovi. Farm Glas 2009;65:499-512.  
11. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M i sur. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20(1):6. DOI:10.1186/s10194-018-0955-y. Erratum in: J Headache Pain 2019;20(1):58.
12. Dodick DW. CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications. Cephalgia 2019;39(3):445-58. DOI: 10.1177/0333102418821662. Erratum in: Cephalgia 2019;39(8):1069.
13. Ohlsson L, Kronvall E, Stratton J, Edvinsson L. Fremanezumab blocks CGRP induced dilatation in human cerebral, middle meningeal and abdominal arteries. J Headache Pain 2018;19(1):66. DOI:10.1186/s10194-018-0905-8. 
14. Puledda F, Shields K. Non - Pharmacological Approaches for Migraine. Neurotherapeutics 2018;15(2):336-345.DOI: 10.1007/s13311-018-0623-6.
15. Diener HC, Antonaci F, Brascinsky M i sur.European Academy of Neurology guideline on the management of medication-overuse headache.Eur J Neurol 2020;27(7):1102-16.DOI:10.1111/ene.14268.