Akutni koronarni sindrom

Osnovu u liječenju akutnog koronarnog sindroma čini koronarna revaskularizacija te primjena antiishemijskih, antikoagulantnih i antiagregacijskih lijekova.

Akutni koronarni sindrom (AKS) obuhvaća spektar kliničkih sindroma kojima je zajednički nazivnik akutna ishemija miokarda uzrokovana naglim nastankom poremećaja krvotoka u koronarnim arterijama, u najvećem broju slučajeva zbog rupture ili erozije vulnerabilnog aterosklerotskog koronarnog plaka. Osnovu u liječenju akutnog koronarnog sindroma čini koronarna revaskularizacija te primjena antiishemijskih, antikoagulantnih i antiagregacijskih lijekova. Dvojna antiagregacijska terapija (DAPT) u obliku acetilsalicilne kiseline (ASK) i snažnog inhibitora P2Y12 (prasugrela ili tikagrelora) temelj je liječenja akutnog koronarnog sindroma (AKS). Klopidogrel je indiciran ako navedeni P2Y12 inhibitori nisu dostupni ili su kontraindicirani. Aktualne smjernice Europskog kardiološkog društva preporučuju upotrebu P2Y12 inhibitora u pacijenata sa STEMI ili NSTEMI (klasa preporuke I, razina dokaza A) najmanje 12 mjeseci nakon PCI, ako ne postoje kontraindikacije za njihovu primjenu (1, 2).

Studija ISAR-REACT 5

Analizom podgrupa prasugrel je dokazao učinkovitost u cijelom spektru akutnog koronarnog sindroma: mlađi od 75 godina, teži od 60 kg, STEMI/NSTEMI, PCI.

Studija ISAR-REACT 5 multicentrična je randomizirana studija otvorenog dizajna u koju je bilo uključeno 4018 bolesnika. Bolesnici su bili stariji od 18 godina s dijagnozom akutnog koronarnog sindroma u kojih je planirana invazivna kardiološka obrada: 1650 ispitanika sa STEMI ili 41,1%, 1856 ispitanika sa NSTEMI ili 46,2% i 12,7% ispitanika sa nestabilnom anginom pektoris. U ispitivanje nisu bili uključeni ispitanici s aktivnim krvarenjem, TIA/ICV, oralnim antikoagulansom u terapiji te ispitanici na dijalizi ili s jetrenom disfunkcijom. Terapija tikagrelorom započeta je u 2012 pacijenta s dozom zasićenja od 180 mg te je nastavljena s dozom održavanja od 90 mg dva puta dnevno. Bolesnici koji su bili u skupini liječenoj tikagrelorom primili su terapiju odmah nakon randomizacije. Terapija prasugrelom započeta je u 2006 pacijenta s dozom zasićenja od 60 mg, a nastavila se s dozom održavanja od 10 mg jednom dnevno. Smanjena doza održavanja od 5 mg prasugrela dnevno preporučena je kod bolesnika starijih od 75 godina i onih koji su imali tjelesnu masu manju od 60 kg. U skupini s prasugrelom vrijeme uvođenja pokusnog lijeka ovisilo je o kliničkoj prezentaciji.

Bolesnici sa STEMI, udarnu dozu prasugrela od 60 mg ili tikagrelora od 180 mg dobili su odmah po randomizaciji (interval od pojave simptoma do randomizacije za tikagrelor bio je 3,2 sata, a za prasugrel 3 sata).

U bolesnika koji su imali NSTEMI nakon randomizacije primjena prasugrela odgođena je dok se nije znala koronarna anatomija (prosjek primjene lijeka nakon 61 minute). U skupini bolesnika s NSTEMI udarna doza tikagrelora od 180 mg primijenjena je odmah nakon randomizacije (prosjek primjene lijeka nakon 6 minuta). Tako je udarna doza u NSTEMI primijenjena u većeg broja ispitanika u tikagrelor grupi (98,7% ili 1985 ispitanika) u odnosu na prasugrel grupu (86,1% ili 1728 ispitanika).

U bolesnika kod kojih je koronarografijom potvrđen akutni koronarni sindrom, a koji se nisu smatrali kandidatima za PCI, ali koji su se smatrali kandidatima za konzervativnu terapiju, preporučila se dvostruka antiagregacijska terapija (ASK i slučajno dodijeljeni lijek - prasugrel ili tikagrelor).

184 ispitanika (ili 9%) nije imalo potvrđenu dijagnozu AKS što govori u prilog važnosti koronarografije prije primjene P2Y12 inhibitora.

Primarni kombinirani ishod ISAR-REACT 5 kliničkog ispitivanja bio je kardiovaskularna smrt, nefatalni srčani infarkt i moždani udar u prvoj godini od randomizacije. Primarni kombinirani ishod pojavio se kod 184 od 2012 bolesnika ili 9,3% liječenih tikagrelorom te u 137 od 2006 bolesnika ili 6,9% bolesnika liječenih prasugrelom (HR 1.36; 95% CI, 1.09-1.70; p=0.006): kardiovaskularna smrt u 4,5% u tikagrelor grupi i 3,7% u prasugrel grupi; srčani infarkt u 4,8% u tikagrelor grupi i 3,0% u prasugrel grupi te moždani udar u 1,1% u tikagrelor grupi i 1,0% u prasugrel grupi. Prasugrel je dokazao superiornost u učinku u odnosu na tikagrelor uz vrlo rano razdvajanje KM (Kaplan-Meier) krivulja.

Analizom podgrupa prasugrel je dokazao učinkovitost u cijelom spektru akutnog koronarnog sindroma: mlađi od 75 godina, teži od 60 kg, STEMI/NSTEMI, PCI. Stent tromboza pojavila se u 1,1% bolesnika u tikagrelor grupi i 0,6% bolesnika u prasugrel grupi.

Incidencija velikih krvarenja bila je 5,4% u skupini liječenoj tikagrelorom u usporedbi s 4,8% u skupini liječenoj prasugrelom (HR 1.12, 95% CI: 0.83-1.51, p=0.46). Uključeni su ispitanici koji su primili barem jednu dozu lijeka i bili podvrgnuti analizi do 7 dana nakon prekida primjene lijeka. Prasugrel je time pokazao sličnu sigurnost kao i tikagrelor pošto je incidencija velikih krvarenja bila podjednaka u obje grupe.

Prespecificirana subanaliza 1653 bolesnika sa STEMI pokazala je da u grupi bolesnika randomiziranih na tikagrelor značajno je povišen rizik pojave ponovnog infarkta miokarda, osobito infarkta tip 1 i 4.

Značajno više bolesnika je tijekom trajanja studije prestalo uzimati tikagrelor (15,2%) u odnosu na prestanak uzimanja prasugrela (12,5%).

Posebna značajka ovog ispitivanja nije samo u tome što je izravno uspoređivala dva lijeka nego i dvije strategije antitrombocitnog liječenja:

1. Nije preporučeno davati prasugrel bolesnicima kod kojih nije poznata koronarna anatomija
2. Kod bolesnika koji imaju AKS bez ST elevacije prasugrel se daje onima koji će biti podvrgnuti PCI
3. Odgoda od 1 sata u adminstraciji prasugrela u grupi bolesnika s AKS bez ST elevacije.

Farmakodinamske razlike prasugrela i tikagrelora

Oporavak agregacije trombocita javlja se 5 do 9 dana nakon prestanka uzimanja prasugrela što je rezultat nove proizvodnje trombocita

Osnovne razlike između farmakodinamike prasugrela i tikagrelora mogu objasniti rezultate ispitivanja ISAR-REACT 5.

Prasugrel inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita ireverzibilnim vezivanjem aktivnog metabolita na ADP receptore tipa P2Y12 na trombocitima, čineći ADP neučinkovitim za životnog vijeka trombocita. Oporavak agregacije trombocita javlja se 5 do 9 dana nakon prestanka uzimanja lijeka što je rezultat nove proizvodnje trombocita, a ne farmakokinetike prasugrela. Sa standardnim doziranjem, inhibicija agregacije trombocita ostaje na oko 70% bez značajnog utjecaja cirkulirajućih aktivatora ili propuštene doze, odnosno gotovo uvijek iznad „terapijskog praga” koji je potreban za sprječavanje koronarnih trombotskih događaja.

S druge strane, tikagrelor reverzibilno i alosterično inhibira P2Y12 ADP receptor na mjestu koje je drugačije od mjesta vezivanja ADP-a. Inhibicijski učinak tikagrelora na trombocite proporcionalan je vrijednostima lijeka u plazmi. Oporavak funkcije trombocita javlja se između doza, a funkcija trombocita vraća se u normalu otprilike za 48 do 72 sata nakon posljednje doze lijeka. Iz tog razloga, u slučaju propuštene doze tikagrelora, vrijednosti lijeka u plazmi postaju niže od „terapijskog praga” što stvara mogućnost stvaranja cirkulirajućeg adenozina i aktivatora trombocita i time mogućih lošijih trombotskih ishoda kod bolesnika koji u terapiji imaju tikagrelor.

Klinička superiornost prasugrela u ISAR-REACT 5

a)     Vaskularna funkcija i markeri upale: Prasugrel – poboljšana endotelna funkcija, snažnija inhibicija agregacije i smanjenje upalnih parametara u odnosu na tikagrelor i klopidogrel

b)     Režim doziranja i sigurnosni profil: smanjena adherencija za lijek s lošijim sigurnosnim profilom (tikagrelor- dispneja, vrtoglavica, sinkopa, porast kreatinina i urične kiseline)

c)     Reverzibilnost antagonizma P2Y12 receptora: stabilnost inhbicije agregacije je osjetljivija na moguću kratkoročnu ne-adherenciju bolesnika (3).

Zaključak

Zaključno, u ISAR-REACT 5 studiji u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom primarni kombinirani ishod bio je značajno niži među bolesnicima koji su liječeni prasugrelom nego među onima koji su liječeni tikagrelorom, a incidencija velikog krvarenja nije bila značajno veća u skupini s prasugrelom. Temeljem dostupnih dokaza nove smjernice Europskog kardiološkog društva iz 2020. godine za NSTE-AKS ne preporučuju primjenu rutinske premedikacije P2Y12 inhibitora u bolesnika s planiranom PCI čija koronarna anatomija nije poznata (Klasa preporuke III, Razina dokaza A). Potentni P2Y12 inhibitori imaju brzi početak djelovanja čime omogućuju primjenu udarne doze nakon dijagnostičke koronarne angiografije i neposredno prije PCI. Stoga strategija odgođene promjene prasugrela nakon koronarne angiografije je superiornija strategiji rutinske premedikacije tikagrelorom. Odabirom prasugrela umjesto tikagrelora u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom tijekom jedne godine sprječavamo jedan smrtni ishod, infarkt miokarda ili moždani udar. Prasugrel treba razmotriti kao opciju koja ima prednost pred tikagrelorom za bolesnike s NSTEMI-AKS u kojih je planirana PCI (Klasa preporuke IIa, razina dokaza B) i koji nisu primali P2Y12 inhibitore.

Literatura

1. 2020. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute myocardial infarction without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2020; ehaa575, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.

2. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, Volume 39, Issue 2, 07 January 2018, Pages 119–177, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.

3. Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524-34.