Uvod

Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), poznati kao gliptini, klasa su oralnih lijekova za liječenje šećerne bolesti tipa 2 koji inhibiraju razgradnju endogenih inkretinskih hormona.

Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), poznati kao gliptini, klasa su oralnih lijekova za liječenje šećerne bolesti tipa 2 koji inhibiraju razgradnju endogenih inkretinskih hormona. Glavni hormoni koji čine inkretinski efekt su: glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i o glukozi-ovisan inzulinotropni polipeptid (GIP). Inkretini su peptidi koji se kao odgovor na unos hrane u organizam izlučuju iz crijeva. GIP proizvode K-stanice koje su smještene pretežno u proksimalnom dijelu tankog crijeva s najvećom koncentracijom u dvanaesniku. GLP-1 najviše proizvode L-stanice smještene uglavnom u ileumu, ali i u debelom crijevu. Ova dva hormona stimuliraju lučenje inzulina u hiperglikemijskim uvjetima i doprinose ~70% lučenja inzulina nakon obroka. Učinak inkretina je definiran kao fenomen prilikom kojega oralno uzeta glukoza uzrokuje jači odgovor inzulina, nego glukoza uzeta intravenski u jednakoj količini. Inkretini djeluju tako što poboljšavaju obrokom potaknuto otpuštanje inzulina iz beta stanica gušterače, stimuliraju sve faze biosinteze inzulina, te poboljšavaju funkciju beta stanica. Istovremeno suprimiraju sekreciju glukagona iz alfa-stanica. GLP-1 je peptidni hormon s kratkim poluživotom u plazmi od nekoliko minuta. Kratak biološki poluživot posljedica je brze enzimske razgradnje GLP-1 (također i GIP-a) enzimom dipeptidil peptidazom 4.

U osoba sa šećernom bolesti tipa 2 lučenje ili djelovanje inkretina je poremećeno. Dvije su terapijske mogućnosti bazirane na inkretinima. To su inkretinski agonisti i inkretinski pojačivači; tvari koje sprečavaju razgradnju endogenih inkretina inhibirajući enzim DPP-4.

Kliničke karakteristike DPP-4 inhibitora

Važno za sve DPP-4 inhibitore jest da budu što specifičniji, odnosno selektivniji i da inhibiraju ciljano samo proteolitičke aktivnosti DPP-4.

Inhibitori DPP-4, sprječavajući razgradnju endogenih inkretinskih hormona dovode do povećanja koncentracije aktivnog GLP-1 za dva do tri puta u odnosu na početne vrijednosti. Sitagliptin je bio prvi lijek koji je uveden 2006. godine, a ubrzo nakon toga su uslijedile i druge molekule. Najčešće korištene molekule uz sitagliptin su linagliptin, vildagliptin, saksagliptin i alogliptin. Anagliptin, gemigliptin i teneligliptin se koriste u azijskim zemljama. Različiti DPP-4 inhibitori ne tvore homogenu klasu molekula i pokazuju međusobne razlike u molekulskoj strukturi, metabolizmu i eliminaciji, trajanju inhibicijskog djelovanja, selektivnosti i podnošljivosti (prikazano u Tablici 1)

Ono što je važno za sve DPP-4 inhibitore jest da budu što specifičniji, odnosno selektivniji. Naime, DPP-4 pripada velikoj obitelji serinskih proteaza, to jest obitelji DPP 4-sličnih proteina u koju još ubrajamo sljedeće članove: protein aktivacije fibroblasta (FAP, engl. fibroblast activation protein), dipeptidil-peptidazu 8 i 9 (DPP-8 i DPP-9). Stoga je ključno svojstvo efikasnog DPP-4 inhibitora upravo sposobnost inhibicije ciljano samo proteolitičke aktivnosti DPP-4. Od navedena četiri inhibitora DPP-4 visokoselektivni su sitagliptin i alogliptin koji ne pokazuju inhibicijsku aktivnost prema ostalim članovima obitelji DPP-4 proteina, dok su vildagliptin i saksagliptin nešto manje selektivni, te mogu utjecati na inhibiciju DPP-8 i DPP-9 u in vitro uvjetima. No, upitno je djeluju li vildagliptin i saksagliptin u in vivo uvjetima na DPP-8 i DPP-9, s obzirom na njihovu, do sada poznatu, intracelularnu lokalizaciju.
Svi trenutno dostupni DPP-4 inhibitori imaju sličan stupanj inhibicije aktivnosti enzima i podjednak učinak na glikemiju. Primjenom DPP-4 inhibitora postiže se prosječno sniženje HbA1c u rasponu od 0,65 do 0,8%, a učinak se zadržavao i tijekom 24 mjeseca praćenja. S obzirom na to da je njihov učinak ovisan o glukozi, glukoregulacija se postiže bez rizika hipoglikemije, uz neutralan učinak na tjelesnu težinu.
Primjenjuju se peroralno neovisno o obroku u jednoj dozi, osim vildagliptina koji se primjenjuje u dvije dnevne doze. Omarigliptin je dugodjelujući DPP-4 inhibitor za doziranje jednom tjedno koji je trenutno odobren u Japanu, ali ne u Europi ili američkim zemljama.

Nuspojave

Profil učinkovitosti i sigurnosti DPP-4 inhibitora pokazuje povoljan profil, posebno za bolesnike s oštećenjem bubrega, kao i starije osobe sa šećernom bolesti tipa 2.

Inhibitori DPP-4 pokazali su dobre profile sigurnosti i podnošljivosti. Najčešće uočene nuspojave bile su nazofaringitis, artralgije i kožne lezije. Također postoje izvješća o reakcijama preosjetljivosti kao što su anafilaksija, angioedem, ali i bulozni pemfigus. Prevalencija buloznog pemfigoida bila je ukupno 0,0859%, s trendom prema većem riziku povezanom s primjenom vildagliptina u usporedbi s drugim DPP-4 inhibitorima.
Intenzivna rasprava o sigurnosti terapija temeljenih na inkretinu za gušteraču, pokrenuta publikacijama jedne grupe, dovela je do temeljite procjene nekliničkih i kliničkih podataka od strane Europske agencije za lijekove (EMA) i Američke agencije za hranu i lijekovie (US Food and Drug Administration,FDA). Zaključno, ne postoji povezanost između DPP-4 inhibitora i karcinoma gušterače, a uočen je mali rizik za akutni pankreatitis pri primjeni DPP-4 inhibitora, iako potonji nalaz nije konačan.
Rezultati velikih kliničkih studija, koje su dizajnirane da procijene dugoročne učinke DPP-4-inhibitora na srčanožilni rizik u osoba sa šećernom bolesti tipa 2, nisu pokazale razlike u kardiovaskularnim ishodima u odnosu prema placebu niti za jedan ispitivani lijek. Jedina iznimka je za saksagliptin u bolesnika s postojećim srčanim zatajivanjem. U studiji kardiovaskularne sigurnosti (SAVOR-TIMI 53) primijećeno je malo povećanje stope hospitalizacija zbog zatajenja srca kao sekundarni ishod u skupini koja je primala saksagliptin.
Profil učinkovitosti i sigurnosti DPP-4 inhibitora pokazuje povoljan profil, posebno za bolesnike s oštećenjem bubrega, kao i starije osobe sa šećernom bolesti tipa 2.
U programima kliničkog razvoja i kasnije u širokoj uporabi nakon odobrenja, nisu uočene interakcije DPP-4 inhibitora s drugim antidijabeticima ili s uobičajenim lijekovima poput antihipertenziva, sredstava za snižavanje lipida, diuretika ili antikoagulansa.
Sveukupno, DPP-4 inhibitori imaju dobar spektar sigurnosti i podnošljivosti koji opravdava njihovu široku upotrebu.

Kontraindikacije

U svih pripadnika ove skupine lijekova s izuzetkom linagliptina, potrebna je prilagodba doze u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze alogliptina, saksagliptina i sitagliptina, ali se ne preporučuju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Vildagliptin se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, uključujući one u kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) prije početka liječenja bile trostruko više od gornje granice normale. Ne preporučuje se njihova primjena u bolesnika s preboljelim pankreatitisom u anamnezi. U slučaju sumnje na akutni pankreatitis savjetuje se prekinuti terapiju. DPP-4 inhibitori su kontraindicirani kod dijabetesa tipa 1, kao i tijekom trudnoće i dojenja.

Mjesto DPP-4 inhibitora u algoritmu liječenja šećerne bolesti tip 2

Algoritam liječenja preporučuje individualni pristup s ciljem prevencije komplikacija povezanih s dijabetesom i optimizacije kvalitete života bolesnika sa ŠB tipa 2.

Algoritam liječenja preporučuje individualni pristup s ciljem prevencije komplikacija povezanih s dijabetesom i optimizacije kvalitete života bolesnika sa ŠB tipa 2. Kao i u prethodnim preporukama ADA i EASD-a, intervencije u načinu života (uz edukaciju i motivaciju bolesnika, povećanje tjelesne aktivnosti i zdravu prehranu) predstavljaju najvažniji dio terapije, a zatim slijedi farmakološka terapija. I dalje se savjetuje započeti farmakološko liječenje s metforminom. Ako terapijski ciljevi nisu ispunjeni ovim mjerama, određene karakteristike bolesnika određuju daljnje preporučene mogućnosti liječenja.
 - Bolesnici s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću trebaju intenzivirati farmakološko liječenje lijekom koji je pokazao korist u studijama kardiovaskularne sigurnosti: u bolesnika s postojećom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASCVD), treba koristiti agoniste GLP-1 receptora (GLP-1 RA) ili SGLT-2 inhibitore.
- Bolesnici kod kojih prevladava zatajenje srca (HF) ili kronična bubrežna bolest (CKD) trebaju intenzivirati liječenje sa SGLT-2 inhibitorom. U obje populacije bolesnika s postojećom kardiovaskularnom bolešću kada terapijski ciljevi nisu postignuti, DPP-4 inhibitori su moguća terapija treće linije.
- U bolesnika u kojih je glavni terapijski cilj minimizirati rizik od hipoglikemije, kao druga linija terapije nakon neuspjeha liječenja samo metforminom, preporučuju se DPP-4 inhibitori u istoj razini kao i druge opcije liječenja poput GLP-1 RA, SGLT-2 inhibitora ili tiazolidindiona (TZD).
- Bolesnicima kojima je glavni cilj liječenja smanjenje tjelesne težine se nakon metformina preporučuju GLP-1 RA i/ili SGLT-2 inhibitori kao terapija druge linije ili kao terapija treće linije u kombinaciji. Inhibitori DPP-4 mogu se uključiti kod onih osoba koji ne podnose liječenje GLP-1 RA.

Kombinacija GLP-1 RA i DPP-4 inhibitora se ne preporučuje jer GLP-1 RA ne podliježe razgradnji DPP-4 enzimom. Osim s GLP-1 RA, DPP-4 inhibitori se mogu kombinirati sa svim ostalim antidijabeticima u dvojnim ili trojnim kombinacijama. Opcija liječenja kombinacijom DPP-4 inhibitora kao dodatka metforminu trenutno je najšire korištena. Kombinacija metformin/DPP-4 dovodi do viših koncentracija GLP-1 u usporedbi s terapijom samo DPP-4 inhibitorom.
DPP-4 inhibitori se također mogu kombinirati s inzulinskom terapijom. Neka istraživanja su pokazala smanjenje doze inzulina i rjeđe epizode hipoglikemija.

Zaključak

DPP-4 inhibitori učinkoviti su u postizanju glukoregulacije, uz manji broj hipoglikemija i bez porasta tjelesne težine,

DPP-4 inhibitori su klasa antidijabetika učinkovita u postizanju glukoregulacije, uz manji broj hipoglikemija i bez porasta tjelesne težine uz mogućnost primjene u kombinaciji sa svim ostalim antidijabeticima, uključujući inzulin.
Zbog povoljnog sigurnosnog profila i podnošljivosti, DPP-4 inhibitori indicirani su za liječenje bolesnika s visokim rizikom od hipoglikemije, uključujući starije bolesnike i bolesnike s oštećenjem bubrega. Može se koristiti i kao terapija druge linije uz metformin u bolesnika sa ŠB tipa 2 koji nemaju postojeću kardiovaskularnu bolest.
DPP-4 inhibitori mogu se dodati u bilo kojoj fazi plana liječenja, bez većih kliničkih prepreka njihovom propisivanju i jednostavni su za primjenu.

Literatura

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2022 https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1
2. Deacon CF, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: comparison, efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(15):2047-58.
3. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front. Endocrinol., 19 June 2019
4. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, and Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344:e1369
5. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. (2018) 20(Suppl 1):5–21. doi: 10.1111/dom.13129
6. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucoselowering drugs in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA. (2016)316:313–24. doi: 10.1001/jama.2016.9400
7. Pinto LC, Rados DV, Barkan SS, Leitao CB, Gross JL. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, pancreatic cancer and acute pancreatitis: A meta-analysis with trial sequential analysis. Sci Rep. (2018) 8:782. doi: 10.1038/s41598-017-19055-6
8. Sesti G, Avogaro A, Belcastro S, Bonora BM, Croci M, Daniele G, et al. Ten years of experience with DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. (2019) 56:605–17. doi: 10.1007/s00592-018-1271-3