Sitagliptin

DPP-4 inhibitori ne povećavaju rizik od hipoglikemije jer je njihov mehanizam djelovanja ovisan o glukozi, imaju neutralan učinak na tjelesnu masu uz povoljan profil nuspojava.

Sitagliptin je lijek iz skupine inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) koji djeluju na patofiziološke mehanizme u šećernoj bolesti tipa 2 i time pridonosi boljoj regulaciji glikemije. Budući da je već pri dijagnozi šećerne bolesti tipa 2 lučenje inzulina smanjeno, a povećano lučenje glukagona, terapija DPP 4 inhibitorima zauzima važno mjesto u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Naime, DPP 4 inhibitori sprječavaju razgradnju endogeno stvorenih hormona inkretina i time povećavaju lučenje inzulina te smanjuju lučenje glukagona. Visoko selektivna inhibicija enzima DPP-4 može povisiti koncentracije inkretina GLP-1 (Glukagonu sličnog peptida-1) otprilike dvostruko u odnosu na početne vrijednosti, a ovisna je o endogenoj sekreciji inkretina. DPP-4 inhibitori ne povećavaju rizik od hipoglikemije jer je njihov mehanizam djelovanja ovisan o glukozi, imaju neutralan učinak na tjelesnu masu uz povoljan profil nuspojava.

Učinkovitost i podnošljivost sitagliptina

U velikoj, randomiziranoj kardiovaskularnoj studiji TECOS, sitagliptin u odnosu na placebo je dokazao sigurnost u kardiovaskularnim ishodima u osoba sa šećernom bolešću tipa 2.Prema smjernicama stručnih društava za liječenje šećerne bolesti tip 2 u drugoj liniji terapije, a nakon monoterapije metforminom, u cilju poboljšanje regulacije glikemije i smanjenja rizika od hipoglikemije, mogu se preporučiti DPP-4 inhibitori. Uprvoj liniji terapije šećerne bolesti tip 2, ako postoje kontraindikacije za terapiju metfominom, jedan od terapijski opcija može biti i DPP 4 inhibitor. Zbog komplementarnih mehanizama djelovanja i povoljnog sigurnosnog profila, izuzev s terapijom GLP-1 RA (glukagonu sličnom peptidu-1 receptor agonist), DPP-4 inhibitori se mogu kombinirati sa svim terapijskim opcijama liječenja šećerne bolesti tipa 2: metforminom, SGLT-2 (suprijenosnik natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose cotransporter 2)) inhibitorima, preparatima sulfonilureje, tiazolidindionima i inzulinom.

Kombinacija sitagliptina i metformina

U kliničkim studijama dokazano je da kombinacije metformina i sitagliptina u usporedbi s monoterapijom metforminom ima bolji učinak na regulaciju glikemije.

Kombinacija sitagliptina i metformina s obzirom na komplementarne mehanizme djelovanja ovih lijekova, dovodi do učinkovitije regulacije glikemije. U kliničkim studijama dokazano je da kombinacije metformina i sitagliptina u usporedbi s monoterapijom metforminom ima bolji učinak na regulaciju glikemije. U kliničkoj studiji u periodu promatranja od 26 tjedana dokazana je statistički značajno bolja regulacija glikemije procijenjena promjenom vrijednosti HbA1c, postotku bolesnika koji su postigli razinu HbA1c < 7%, kao i < 6,5%. te sniženju razine glukoze u krvi natašte. Početno liječenja kombinacijom sitagliptina i metformina pokazalo je i značajno bolju dugoročnu regulaciju bolesnika sa šećernom bolesti tip 2. U studiji koja je uključila 1178 bolesnika sa nereguliranom šećernom bolesti tip 2 u periodu praćenja kroz četiri godine pokazano je da nakon prve godine čak 72,2% bolesnika je smanjilo vrijednost HbA1c od ≥ 0,8% ili postiglo ciljnu razinu HbA_1c ≤ 7,0%. Nakon četiri godine, 35,4% bolesnika održalo je regulaciju glikemije procijenjenu vrijednostima HbA1c od 7,0 ± 0,9%. Istodobna primjena metformina i sitagliptina općenito je dobro podnošljiva bilo kao kombinirani pripravak u fiksnim dozama ili kao odvojeni dodatak liječenju. Nuspojave kombinacije metformina i sitagliptina su slične profilu nuspojava uočenima kod monoterapije, a to su za sitagliptin izuzetno rijetka pojava nazofaringitisa, artralgije, kožne lezije, a za primjenu metformina gastrointestinalne nuspojave. Kombinacija sitagliptina i metformina kontraindicirana je u bolesnika s teškim stupnjem zatajenja bubrežne funkcije  (GFR < 30 ml/min), u stanjima povezanim sa sistemskom hipoksijom radi rizika razvoja laktične acidoze, akutnim trovanjem alkoholom ili alkoholizmom, u šećernoj bolesti tipa 1, te tijekom trudnoće i dojenja. Ne preporučuje se primjena u bolesnika koji su preboljeli pankreatitis, a kod sumnje na akutni pankreatitis savjetuje se prekinuti terapiju. Primjenu ove kombinacije lijekova treba ukinuti prije, za vrijeme i nakon operacija, te prije radioloških pretraga s primjenom kontrasta.

Kombinacija sitagliptina i SGLT 2 inhibitora

DPP-4 inhibitori imaju neutralni učinak na tjelesnu masu, dok SGLT 2 inhibitori pomažu u sniženju tjelesne težine, a obje skupine lijekova nisu udružene s povećanim rizikom hipoglikemije.

Kombinacija terapije DPP 4 inhibitorima i SGLT 2 inhibitorima u šećernoj bolesti tip 2 može pomoći u očuvanju β stanice gušterače i poboljšati kontrolu glikemije. SGLT2 inhibitori s jedinstvenim mehanizmom djelovanja (smanjenje apsorpcije glukoze u bubrezima) koji nije ovisan o inzulinskoj sekreciji i inzulinskoj rezistenciji nameću se kao racionalna kombinacija s DPP4 inhibitorima u svakoj fazi šećerne bolesti tipa 2. Kombinacija SGLT 2 inhibitora i DPP4 inhibitora je odobrena u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Potvrđeno je da nema značajne interakcije između ove dvije skupine lijekova i nije potrebna prilagodba doze lijekova. DPP-4 inhibitori imaju neutralni učinak na tjelesnu masu, dok SGLT 2 inhibitori pomažu u sniženju tjelesne težine, a obje skupine lijekova nisu udružene s povećanim rizikom hipoglikemije.

Brojne su studije potvrdile učinkovitost i sigurnost kombinacije terapije SGLT2 inhibitroima i DPP4 inhibitorima. U 24 - tjednom  randomiziranom kliničkom ispitivanju dodatak dapagliflozina u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih sitagliptinom s/ ili bez metformina postignuto je statistički značajna veće sniženje HbA1c ( -0,5%; 95% CI -0,6 -0,3; P<0.0001), sniženje razine glukoze u krvi natašte (-24,1 vs +3,8 mg/dL) i tjelesne težine (-2,1 vs -0,3 kg). Neželjeni događaji su bili vrlo rijetki i podjednaki u obje grupe ispitanika, dok je učestalost genitalnih infekcija bila veća u skupini ispitanika koji su primali dapagliflozin u odnosu na placebo (8,4% vs 0,4%). Vrlo važno je naglasiti da su SGLT2 inhibitori u randomiziranim kardiovaskularnim studijama dokazali kardioprotektivne i renoprotektivne učinke. 

Kombinacija sitagliptina i pioglitazona

Tiazolidindioni moduliraju ekspresiju gena koji su uključeni u metabolizam lipida i glukoze, smanjuju inzulinsku rezistenciju i pomažu regulaciju glikemije. Kombinacija DPP4 inhibitora i pioglitazona pridonosi nekoliko dobrobiti u liječenju šećerne bolesti tip 2. Zbog njihovog različitog mehanizma djelovanje kombinacija ove dvije terapije donosi veće sniženje HbA1c u usporedbi s monoterapijom. Kombinacija DPP4 inhibitora i pioglitazona je dobro podnošljiva, nema povećanog rizika hipoglikemije, a terapija se može uzimati jednostavno nevezano za jelo što pridonosi boljoj adherenciji. Primjena pioglitazona ne zahtjeva redukciju doze kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Prema preporukama stručnih društva pioglitazon je preporučen i u liječenju nealkoholne jetrene steatoze. Kontraindikacije za primjenu pioglitazona je srčano popuštanje, oštećenje funkcije jetre, karcinom mokraćnog mjehura, hematurija nepoznatog uzroka, trudnoća i dojenja.

Kombinacija sitagliptina i sulfonilureje

Kombinacija sitagliptina i sulfonilureje je učinkovita u snižavanju HbA1c, ali je povezana s većim rizikom hipoglikemije.

Derivati sulfonilureje stimuliraju otpuštanje inzulina iz β-stanica gušterače. Djelovanje ovih lijekova neovisno je o glukozi te mogu djelovati samo kod očuvane funkcije β-stanica gušterače. Iako oni imaju najsnažniji učinak na snižavanje glikemije od svih oralnih hipoglikemika, pogoršanje disfunkcije β-stanica, a time i slabljenje njihova učinka, nastupa znatno brže nego s primjenom drugih lijekova. Kombinacija sitagliptina i sulfonilureje je učinkovita u snižavanju HbA_1c, ali je povezana s većim rizikom hipoglikemije. Brojne kliničke studije koje su ispitivale učinkovitost sitagliptina u dodatku na sulfonilureju s ili bez metformina u bolesnika s nereguliranom šećernom bolesti tipa 2 pokazali su značajno veće sniženje HbA_1c u odnosu na placebo. Rizik pojavnosti hipoglikemije u kombinaciji terapije DPP-4 inhibitora s derivatima sulfonilureje u pacijenta sa šećernom bolesti tip2 prema metaanalizi koja je obuhvatila 10 kliničkih studija s ukupno 6546 ispitanika je bila oko 50 %. Takvi rezultati naglašavaju važnost preporuka za smanjenje doze sulfonilureje kada se započinje terapija DPP4 inhibitorima u cilju postizanja učinkovite regulacije glikemije uz smanjenje rizika hipoglikemije. Budući da se preparati sulfonilureje izlučuju bubrezima, potreban je poseban oprez u osoba čak i s blažim oštećenjem bubrežne funkcije i dobro razmotriti kod starijih osoba zbog većeg rizika od nastanka hipoglikemija.

Zaključak

Šećerna bolest tip 2 je kronična, progresivna bolest koju je iznimno važno rano dijagnosticirati i liječiti kako bi spriječili nastanak ili usporili progresiju kroničnih komplikacija i poboljšali kvalitetu života. U liječenju šećerne bolesti važan je individualni pristup svakom oboljelom. Odabir farmakoterapije treba prilagoditi potrebama i mogućnostima osobe oboljele od šećerne bolesti, uzimajući u obzir učinkovitost lijeka, komorbiditete, posebice prisustvo kardiovaskularne i bubrežne bolesti, cijenu, utjecaj na tjelesnu masu i rizik hipoglikemije. Vrlo važna odrednica odabira kombinacije terapije je i izbjeći potencijalne negativne učinke svakog lijeka koji se kombinira. 

Komplementarni mehanizmi djelovanja koji povećavaju učinkovitost u regulaciji glikemije uz sigurnosni profil sitagliptina omogućuju kombinaciju sitaglitpina s terapijskim opcijama u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Odobrene su kombinacije sitagliptina s metforminom, SGLT 2 inhibitorima, pioglitazonom i derivatima sulfonilureje uz potrebu individualnog pristupa svakom oboljelom i praćenju učinka terapije.  

Literatura

1. Thornberry NA, Gallwitz B. Mechanism of action of inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(4):479-86.
2. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front Endocrinol . 2019;10:389.
3. Deacon CF, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: comparison, efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(15):2047-58.
4. Hayes J et al. Sitagliptin/metformin fixed-dose combination in type 2 diabetes mellitus: an evidence-based review of its place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2016 Jul 19;10:2263-70. doi: 10.2147/DDDT.S93076. PMID: 27486305; PMCID: PMC4958358.
5. Reasner C et al. The effect of initial therapy with the fixed–dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644–652.
6. Sesti G. Ten years of experience with DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019 Jun;56(6):605-617. doi: 10.1007/s00592-018-1271-3.
7. Williams-Herman D et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451
8. Eu Jeong Ku et al. Four-year durability of initial combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes in clinical practice; COSMIC study. PLOS ONE. June 12, 2015. doi.org/10.1371/journal.pone.0129477
9. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2022 https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1
10. Bethel MA et al. Progression of glucose-lowering diabetes therapy in TECOS. Endocrinol Diabetes Metab. 2019;2:e00053.https://doi.org/10.1002/edm2.53
11. Chen K et al. Direct head-to-head comparison of glycaemic durability of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of long term randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2018;20(4):1029–33.
12. SV Kısıoğlu et al. Sitagliptin Add-on to Metformin Plus Sulphonylurea Combination Therapy: The Efficacy of Triple Therapy on Metabolic and Glycemic Control in Type 2 Diabetes. Anatol J Family Med 2021;4(2):165–169.
13. Tentolouris A et al. SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(16):2965.
14. Davies MJ et al. Cardiovascular outcomes trials: a paradigm shift in the current management of type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2021(1):144. doi: 10.1186/s12933-022-01575-9.
15. Jabbour SA et al. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2014;37(3):740–750.
16. Salvo F et al.Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ (Clinical research ed). 2016;353:i2231. https://doi.org/10.1136/bmj.i2231.
17. Tripolski M. Kombinacija sitagliptina i metformina u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Dostupno na: https://www.plivamed.net/aktualno/clanak/17632/Kombinacija-sitagliptina-i-metformina-u-lijecenju-secerne-bolesti-tipa-2.html. Datum pristupa: 11. 7. 2023.