Uvod – općenito o antidepresivima: indikacije i načela propisivanja

Kako se indikacijsko područje za primjenu antidepresiva sve više širi, nužno je osim njihovih prednosti i poželjnih učinaka poznavati i njihove nuspojave, uključujući i kardiovaskularne.

Antidepresivi uz još nekoliko skupina lijekova pripadaju među najčešće propisivane lijekove općenito u svijetu. Isto vrijedi i za RH, s time da su kod nas unutar skupine psihofarmakoloških lijekova od njih češće propisivani samo anksiolitici/benzodiazepini. Osim uobičajenih indikacijskih područja za njihovu primjenu, poput: depresije, anksiozno-depresivnog poremećaja, različitih anksioznih poremećaja i drugih, danas se sve češće susrećemo sa situacijama, izazovima svakodnevnog života u kojima naši, ljudski prilagodbeni kapaciteti budu nadmašeni te dolazi do razvoja različitih poremećaja prilagodbe. Oni nerijetko budu prezentirani anksiozno-depresivnom slikom. Ako su simptomi veoma intenzivni, ako su unatoč inicijalno započetim psihoterapijskom intervencijama terapijski pomaci nedostatni ili pak osoba izrazito subjektivno pati, ne treba čekati s uvođenjem antidepresiva već ih treba primijeniti zajedno s izabranom psihoterapijskom metodom. U početnoj fazi najčešće će ga biti potrebno propisati u kombinaciji s anksiolitikom (koji će bolesniku pružiti brzo olakšanje stanja tj. brzu kratkotrajnu pomoć), kojemu će postupno trebati reducirati dozu, a dugoročno ga i dokinuti iz terapije (ili ga pak propisati samo povremeno, prema potrebi). Antidepresiv je „igrač na duge staze“, te će on dugoročno osigurati održavanje stabilnog stanja našem bolesniku. Kako se indikacijsko područje za primjenu antidepresiva sve više širi, nužno je osim njihovih prednosti i poželjnih učinaka poznavati i njihove nuspojave, uključujući i kardiovaskularne.

Kardiovaskularne nuspojave

Primjena različitih psihofarmakoloških lijekova, pa tako i antidepresiva, može biti povezana s pojavom kardiovaskularnih nuspojava. Odabir antidepresiva uvijek mora biti individualan/ personaliziran, a uz ostale važne čimbenike mora uključivati i procjenu omjera: „koristi-štete“. Kako su sigurnost i podnošljivost, uz obligatnu učinkovitost najvažniji aspekti primjene svakog lijeka (pa tako i antidepresiva), u nastavku teksta upoznat ćemo se s tri najčešće kardiovaskularne nuspojave kod različitih skupina antidepresiva: hipertenzijom, hipotenzijom i aritmijama (uključujući produljenje QTc intervala). Rijetki slučajevi srčanog zatajenja, budući se javljaju veoma rijetko, neće biti obrađeni u ovom tekstu.

Hipertenzija

Imajući u vidu činjenicu da je hipertenzija vodeći uzrok smrtnosti te dizabiliteta od kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara, veoma je važno voditi računa o održavanju vrijednosti krvnog tlaka u granicama normale

Prema smjernicama Američkog udruženja za istraživanje srca iz 2018  preporučeno je kretanje vrijednosti krvnog tlaka do 130/80 mm Hg. Imajući u vidu činjenicu da je hipertenzija (povišenje vrijednosti krvnog tlaka) vodeći uzrok smrtnosti te dizabiliteta od kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara, veoma je važno voditi računa o održavanju vrijednosti krvnog tlaka u granicama normale (normotenzija) – kako općenito, tako i kod bolesnika koji su na dugotrotrajnoj terapiji nekim od antidepresiva ili njihovom kombinacijom.

Dvije su glavne skupine antidepresiva uz čiju primjenu kao nuspojavu možemo zabilježiti hipertenziju: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI).

Za razliku od primjerice selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) čija primjena nema značajnijeg utjecaja (u smislu fluktuacija) na krvni tlak u odnosu na placebo, primjena SNRI-a može dovesti do viših/povišenih vrijednosti tlaka u odnosu na SSRI-e. Navedeno je odraz farmakološkog djelovanja SNRI-a koje je odraz učinka i na serotonergičku i na noradrenergičku neurotransmisiju. I kratkotrajna i dugotrajna primjena SNRI-a, može biti povezana sa značajnim povišenjem i sistoličkog krvnog tlaka (SKT-a) i dijastoličkog krvnog tlaka (DKT-a) u određenoj mjeri. Poznato je da se srednja vrijednost krvnog tlaka i DKT-a u ležećem položaju povećavaju s povišenjem doze primijenjenog venlafaksina. Važno je istaknuti da se samo doze > 300 mg dnevno mogu povezati sa statistički i klinički značajnim  povišenjem DKT-a u ležećem položaju. Hipertenzija kao moguća nuspojava primjene (uglavnom visokih doza) venlafaksina pojavljuje se s učestalošću koju kvalificiramo kategorijom:“manje često“ (≥ 1/1000 i < 1/100) – temeljem kliničkih studija i spontanih izvješća tijekom liječenja venlafaksinom. Iako je hipertenzija moguća nuspojava primjene duloksetina, ona se pojavljuje frekvencijom: “manje često“ (≥ 1/1000 i < 1/100), dok je pojavnost hipertenzivne krize unutar kategorije: “rijetko“ (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Iako se općenito duloksetin smatra sigurnim i dobro tolerirajućim antidepresivom čak i u posebnoj populaciji kao što su starije osobe, kod ove se kategorije bolesnika uvijek preporučuje određen oprez. Zaključno vezano uz skupinu SNRI-a, preporuka je periodičnog monitoriranja vrijednosti krvnog tlaka kod liječenja venlafaksinom i duloksetinom.

Slično kao kod SNRI-a, i kod skupine NDRI-a bi pojačana noradrenergička signalizacija mogla utjecati na kardiovaskularne parametre osobito u vulnerabilnim populacijama (kao što su osobe starije životne dobi). Dosadašnja istraživanja glavninom govore u prilog dobrog toleriranja i sigurnosti (vezano uz kardiovaskularni aspekt) primjene bupropiona čak i kod starije populacije, iako treba uzeti u obzir da je većina istraživanja  na kojima počivaju ovi zaključci bila kraćeg tj. akutnog trajanja (do 12 tjedana). Dugotrajni kardiovaskularni učinci/moguće nuspojave u visokorizičnoj populaciji još trebaju biti detaljnije istraženi. Kod liječenja bupropionom (osobito višim dozama), opisani su slučajevi povišenja krvnog tlaka i u bolesnika s postojećom hipertenzijom i u onih koji prije nisu imali hipertenziju. Preporuka je utvrđivanja vrijednosti krvnog tlaka na početku te monitoriranja tijekom liječenja, osobito ako se radi o bolesnicima s od ranije poznatnom hipertenzijom.

Esketamin (S-enantiomer ketamina) je 2019. godine odobren od strane FDA-a u liječenju terapijski rezistentne depresije. Poznat je mogući kardiovaskularni učinak/nuspojava ketamina/esketamina u smislu tranzornog povišenja krvnog tlaka i pulsa. Aktualno dostupni podaci ukazuju da se većina kardiovaskularnih nuspojava pojavljuje tijekom same primjene ketamina ili neposredno potom, te se većina njih povlači unutar 90 minuta od aplikacije. Zasada nisu dostupna istraživanja vezana uz dugotrajne kardiovaskularne učinke ketamina ili esketamina u vulnerabilnim populacijama (uključujući osobe starije životne dobi).

Hipotenzija

Za skupinu tricikličkih i tetracikličkih antidepresiva može konstatirati da se ona najčešće povezuje s nuspojavom hipotenzije, a imajući u vidu i rizik javljanja drugih kardiovaskularnih nuspojava, jasno je zašto su različite druge skupine antidepresiva posljednjih desetljeća gotovo u potpunosti istisnule primjenu ove starije skupine lijekova/antidepresiva.

Triciklički (TCA) i tetraciklički antidepresivi pripadaju starijoj/prvoj generaciji antidepresiva. I dok su brojna istraživanja a osobito desetljeća njihove primjene u svakodnevnoj kliničkoj praksi neupitno potvrdila njihovu učinkovitost, uz ovu se generaciju antidepresiva vezuju različite moguće nuspojave, uključujući kardiovaskularne („prljavi antidepresivi“). Od posebnog kliničkog značaja treba istaknuti ortostatsku hipotenziju i kolaps, osobito u starijih bolesnika. Zadnjih par desetljeća je propisivanje drugih skupina antidepresiva istisnulo primjenu antidepresiva ove generacije u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Ukoliko se ipak odlučujemo za njihovu primjenu nužan je određen oprez, a svakako treba voditi računa o sljedećem. Prije propisivanja amitriptilina nužno je uzeti detaljnu anamnezu o svim, a osobito kardiovaskularnim bolestima, te snimiti EKG i ponavljati ga/kontrolirati tijekom same primjene lijeka. Ortostatska hipotenzija kao neželjena nuspojava može rezultirati padovima te posljedičnim komplikacijama (prijelomima i sl.), stoga je propisivanje ovog lijeka napušteno u osoba starije životne dobi. Dodatne moguće kardiovaskularne komplikacije (od kojih neke mogu biti po život opasne) su: srčani blok, srčani infarkt, zatajenje srca i kardiovaskularni kolaps. Uz primjenu klomipramina pojavnost posturalne hipotenzije se kvalificira kategorijom: „manje često“ (1 − 10%), jednako kao i druge kardiovaskularne nuspojave kao što su: sinusna tahikardija ili palpitacije. Hipotenzija se javlja i u oko 2% bolesnika liječenih maprotilinom. Poznato je da triciklički i tetraciklički antidepresivi mogu biti povezani sa srčanim aritmijama, sinusnom tahikardijom i produljenjem vremena provođenja. Kod bolesnika liječenih maprotilinom moguće je javljanje i nasreću veoma rijetkih, ali potencijalno opasnih nuspojava, kao što su: ventrikularna tahikardija, fibrilacija ventrikula pa čak i torsade de pointes. Zaključno se za skupinu tricikličkih i tetracikličkih antidepresiva može konstatirati da se ona (od svih skupina antidepresiva) najčešće povezuje s nuspojavom hipotenzije, a imajući u vidu i rizik javljanja drugih (neke potencijalno opasne!) kardiovaskularnih nuspojava, jasno je zašto su različite druge skupine antidepresiva posljednjih desetljeća gotovo u potpunosti istisnule primjenu ove starije skupine lijekova/antidepresiva.

Noradrenergičko-serotonergički modulatori (noradrenergički i specifični serotoninski antidepresivi, NaSSA) - poput mirtazapina i mianserina, imaju minimalni učinak na krvni tlak, a rijetko mogu dovesti do ortostatske hipotenzije i mogućih (posljedičnih) padova. Isto vrijedi i za serotonin-reuptake modulatore nefazodon i trazodon, te iznimno rijetko za multimodalni antidepresiv vortioksetin te vilazodon.

Inhibitor ponovne pohrane noradrenalina reboksetin je u dugotrajnim studijama pokazao generalno neutralne učinke na tlak, iako su opisani sporadični - kako hipotenzivni, tako i hipertenzivni učinci.

Inhibitori monoaminooksidaze (IMAO), rjeđe propisivana skupina antidepresiva (glavninom kod terapijske rezistencije ili atipične depresije), mogu biti povezani s javljanjem ortostatke hipotenzije ili, upravo suprotno, s pojavom hipertenzivne krize nakon uzimanja/ingestije hrane koja sadrži tiramin („reakcija na sir“).

Agomelatin, jedini melatonergički antidepresiv, općenito se smatra sigurnim lijekom gledano s kardiovaskularnog aspekta, iako i on može imati ograničene učinke na tlak. Naime, opisani su slučajevi porasta tlaka kod propisivanja visokih doza te kod sporih citokrom P450 2C19 metabolizatora.

Skupina selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI-i) ima generalno neutralan učinak na vrijednosti krvnog tlaka, stoga ne čudi što je ova skupina antidepresiva među najpropisivanijima svugdje u svijetu te predstavlja sigurnu opciju izbora za bolesnike s preegzistentnim kardijalnim bolestima ili kardiovaskularnim poremećajima.

Aritmije

Tahikardija

Unutar starije generacije antidepresiva (triciklički i tetraciklički), amitriptilin ima umjeren, a klomipramin nizak ali ipak mogući rizik izazivanja tahikardije. Za IMAO poput moklobemida poznat je umjereno-visoki rizik javljanja tahikardije ukoliko istovremeno s njegovom primjenom osoba konzumira veću količinu hrane koja sadrži tiramin (ranije već opisana „reakcija na sir“). SNRI venlafaksin ima nizak rizik izazivanja tahikardije dok za neke antidepresive, poput: SSRI-a, mirtazapina, trazodona i vortioksetina, taj rizik/učinak praktički ne postoji.

Bradikardija

Od svih skupina antidepresiva TCA-e se općenito najčešće povezuje s mogućnošću javljanja aritmija (uključujući bradikardiju), a kao najvažniji „krivac“ najčešće se izdvaja maprotilin.

Fibrilacija atrija, AV-blok II ili III, produljenje QTc i ventrikularna aritmija

Vezano uz kategoriju aritmija općenito (pa tako i ozbiljnih), TCA-i općenito imaju veći rizik u odnosu na sve druge skupine antidepresiva.

Zaključak

Odabir antidepresiva uvijek mora počivati na detaljnoj procjeni najpovoljnijeg omjera triju važnih aspekata liječenja: učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti.

Danas, zahvaljujući veoma raznolikoj paleti različitih antidepresiva na raspolaganju imamo veoma moćan „alat“ u liječenju depresije, anksioznih poremećaja te različitih srodnih stanja iz anksiozno-depresivnog spektra. Odabir antidepresiva uvijek mora biti individualan/personaliziran, liječenje se mora provoditi odgovarajućom dozom te dovoljno dugo. Naposljetku, odabir antidepresiva uvijek mora počivati na detaljnoj procjeni najpovoljnijeg omjera triju važnih aspekata liječenja: učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti. Navedeno svakako mora uključivati i dobro poznavanje potencijalnih nuspojava, uključujući kardiovaskularne, osobito kod vulnerabilnih skupina bolesnika kao što su bolesnici s preegzistentnim kardiovaskularnim bolestima ili bolesnici starije životne dobi.

Literatura

1. Abbing-Karahagopin V, Huerta C, Souverein PC, et al. Antidepressant prescribing in five European countries: application of common definitions to assess the prevalence, clinical observations, and methodological implications. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70:849-857.
2. Potočnjak I, Likić R, Degoricija V, Nham E, et al. The benzodiazepine nation of Croatia: an observational, comparative study of psycotropic drug utilization between Croatia and Sweden 2014-2015. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2018 Dec;18:641-646 .
3. Kennedy SH, Lam R W, McIntyre RS, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry. 2016;61, 540–560.
4. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018 Nov;72:e53–e90.
5. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, et al. Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg, 1990-2015. JAMA. 2017 Jan 10;317:165–182.
6. Zhong Z, Wang L, Wen X, et al. A meta-analysis of effects of selective serotonin reuptake inhibitors on blood pressure in depression treatment: outcomes from placebo and serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor controlled trials. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Nov 7;13,2781–2796.
7. Emslie GJ, Wells TG, Prakash A, et al. Acute and longer-term safety results from a pooled analysis of duloxetine studies for the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25:293–305.
8. Velafax, Sažetak opisa svojstava lijeka
9. Duloksetin Pliva, Sažetak opisa svojstava lijeka
10.Wellbutrin XR, Sažetak opisa svojstava lijeka
11. Riva-Posse P, Reiff CM, Edwards JA, et al. Blood pressure safety of subanesthetic ketamine for depression: A report on 684 infusions. J Affect Disord. 2018 Aug 15;236:291–297. 
12. Amyzol, Sažetak opisa svojstava lijeka
13. Anafranil, Sažetak opisa svojstava lijeka
14. Ladiomil, Sažetak opisa svojstava lijeka
15. Calvi A, Fischetti I, Verzicco I, et al. AntidepressantDrugs Effects on Blood Pressure. Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 3;8:704281.