Razmišljanja o etici u znanstvenim istraživanjima naročito su usmjerena na područja onih biomedicinskih istraživanja koja se provode na čovjeku. Znano je da je cilj svakog biomedicinskog istraživanja sustavno sakupljanje i analiziranje podataka, koji će omogućiti stvaranje određenih zaključaka značajnih za budućnost, a glavna uloga čovjeka koji izravno sudjeluje u biomedicinskom istraživanju je služiti kao izvor takvih podataka (1). Stoga ne čudi što upravo na tom području u posljednjem desetljeću broj pitanja i nedoumica o etici istraživanja naglo raste.

Klinički pokus

Pretklinička i klinička istraživanja novog lijeka su međusobno isprepletena, nadopunjuju se i provode prema usvojenim etičkim načelima i pravilima struke.

Jedno područje biomedicinskih znanstvenih istraživanja je i klinički pokus kao nezaobilazni dio razvoja novog lijeka (ili novog dijagnostičkog postupka), a čovjek je ključni element tog razvoja. Naime, kao što je potrebno prvo ispitati potencijalno novi lijek na životinjama, tako ga je neophodno ispitati i na čovjeku (2, 3, 4). Svojim sudjelovanjem u kliničkom pokusu čovjek će omogućiti nastavak prikupljanja podataka o novom lijeku, koji će potvrditi, nadopuniti ili opovrgnuti znanstveno-stručne rezultate pretkliničkih istraživanja dobivenih in vitro i na životinjama. Kako bi klinički pokus bio u potpunosti etičan, on mora biti oblikovan tako da odgovori na pitanja od znanstvenog značaja (5). Na taj način podaci prikupljeni u pokusima na ljudima kao i oni dobiveni u pretkliničkim istraživanjima postaju temelj racionalne primjene lijeka na budućim naraštajima. Pretklinička i klinička istraživanja novog lijeka su međusobno isprepletena, nadopunjuju se i provode prema usvojenim etičkim načelima i pravilima struke (3, 4, 5).

Ispitanik

Čovjek na kojem se u kliničkom pokusu ispituje novi lijek može biti zdrava osoba ili bolesnik/pacijent, (u oba slučaja su to ispitanici), koji svojom voljom (dragovoljno) odlučuju sudjelovati u pokusu u kojem se istražuje potencijalno novi lijek (6, 7). Ispitanik je ličnost s vlastitim željama i stavovima. Međutim, iako je u procesu istraživanja novog lijeka ispitanik središte svih zbivanja, on nije i jedini sudionik tih događanja. To jest, u kliničkim pokusima uz ispitanike sudjeluju obvezatno i druge osobe koje međusobno, a neke od njih i s ispitanikom, ostvaruju iznimno složen, osjetljiv i međusobno povezan odnos (6, 7)

Ostali sudionici kliničkog pokusa

Oni liječe, prikupljaju podatke o terapijskoj djelotvornosti i neškodljivosti novog lijeka na čovjeku, odlučuju izravno ili neizravno koji će ispitanik (zdrava osoba i/ili bolesnik) sudjelovati u kliničkom pokusu (8), odlučuju o nastavku pokusa ili njegovom ranijem prekidu (9), ostvaruju kontakte s etičkim povjerenstvima (10). To su liječnici-istraživači, koji uz ispitanike izravno sudjeluju u kliničkim istraživanjima. Zatim su to pridružene institucije poput bolnica, medicinskih središta, državnih etičkih povjerenstava ili bolničkih povjerenstava za lijekove (11, 12, 13, 14). Takve institucije će osigurati mjesto provedbe pokusa, izdati odobrenja za njegovu provedbu i prosuditi poštuju li se etička (i stručna) načela tijekom provedbe kliničkog pokusa (10, 11). Za razvoj potencijalnog lijeka i njegovo ispitivanje na ljudima, za sastavljanje protokola kliničkog pokusa i statističku obradu podataka zaslužni su još kemičari, toksikolozi, farmaceuti, klinički farmakolozi, liječnici, molekularni biolozi, genetičari i statističari farmaceutske kompanije koja je otkrila novi lijek. Svoje mjesto u kliničkom pokusu imaju i sponzori istraživanja, koji osiguravaju financijska sredstva. Budući u istraživanju novog lijeka na ispitaniku sudjeluje toliko različitih profila znanstvenika i stručnjaka, svaki od sudionika, ima svoje osobne razloge i interese zašto sudjeluje u kliničkom pokusu, to jest u procesu razvoja novog lijeka Osobni razlozi za sudjelovanje u istraživanju mogu biti temelj razvoja sukoba interesa (7). Od takvog pristupa kliničkom pokusu nije izuzet niti sam ispitanik.

Mogući sukobi interesa

Odgovornost liječnika-istraživača u kliničkom pokusu je velika i temelji se na za svakog liječnika obvezujućoj Hipokratovoj zakletvi, prema kojoj on svojem bolesniku neće škoditi, nego će za njega odabrati najbolji način liječenja.

Istaknuto je da je ispitanik glavni element razvoja lijeka i najvažniji izvor podataka o novom lijeku. Može li se ispitanika, pogotovo ako je bolesnik, promatrati samo kao izvor podataka? Svakako ne može, jer se korist koju ispitanik-bolesnik polučuje može promatrati s nekoliko različitih stanovišta. Primjerice, teško oboljeli bolesnik nada se kako će potencijalno novi lijek poboljšati njegov život u kvalitativnom i kvantitativnom pogledu. Zbog sve boljeg protoka informacija, ispitanik/bolesnik koji sudjeluje u kliničkom pokus postaje svjestan veće brige, pažnje i češće kontrole svojeg zdravstvenog stanja od strane liječnika-istraživača. Ispitanik usvaja sve više znanja o svojoj bolesti, o lijekovima kojima je do sada bio liječen, o lijeku koji se ispituje i koji će se primijeniti baš na njemu. Isto tako ispitanik će možda doznati kako je riječ o ispitivanju vrlo skupog i djelotvornog lijeka, koji možda još dugo vrijeme neće biti svakom oboljelom na raspolaganju. Ako je ispitanik zdrava osoba, kao u pokusima ispitivanja bioekvivalentnosti, ili kliničkom pokusu prve faze pri ispitivanju podnošljivosti i farmakokinetike novog lijeka, korist može biti i financijska dobit. Prema tome interes za sudjelovanje postoji i on je jasan. Međutim, može se postaviti i drukčije pitanje, kao protuteža onom ranijem. Sudjeluju li neki ispitanici u pokusima iz čisto altruističkih razloga? Odgovor je potvrdan, to jest ima ispitanika koji sudjeluje u pokusu zato da nekom drugom, a ne njemu, bude bolje. Odgovornost liječnika-istraživača u kliničkom pokusu je velika i temelji se na za svakog liječnika obvezujućoj Hipokratovoj zakletvi, prema kojoj on svojem bolesniku neće škoditi, nego će za njega odabrati najbolji način liječenja. Prema tome, osim što liječi, liječnik-istraživač će u kliničkom pokusu biti odgovoran za pravilan odabir bolesnika, poštivanje protokola pokusa, sigurnu primjenu novog lijeka i terapijski uspjeh, za pažljivo praćenje terapijskih učinaka i štetnih događanja. Usprkos takve odgovornosti, liječnik-istraživač ima motive, razloge i interes za sudjelovanje u kliničkom pokusu. To su želja da pomogne i da uspješno završi klinički pokus. Ostali motivi i interesi mogu biti profesionalni, akademski i financijski uspjesi (7, 11, 12, 13, 14). Medicinska ustanova će za uspješno proveden klinički pokus polučiti znanstveni i nastavni uspjeh, i vjerojatno financijski profit. Jer moći uspješno provesti klinički pokus, znači učiti o pokusima i učiti iz pokusa (15). Farmaceutska tvrtka i njezini istraživači će ulaganjem velikih financijskih sredstava (koja se ponekad kreću i do jednu milijardu dolara) u novi lijek, osigurati sebi znanstveni uspjeh i, naravno, financijsku dobit. Prema tome, vidljivo je da svaki od sudionika u kliničkom ispitivanju novog lijeka može objasniti svoje razloge zašto sudjeluje. Stoga odgovor na pitanje ulazi li svaki sudionik koji sudjeluje u pokusu u osobni sukob interesa, može u određenim slučajevima biti potvrdan. Stoga se tijekom provedbe kliničkog pokusa, a sve u cilju izbjegavanja sukoba interesa, pravila etičkog ponašanja uz poštivanje pravila struke, moraju odnositi podjednako na sve njegove sudionike.

Međunarodne preporuke i standardi za provedbu kliničkog pokusa

U svim međunarodnim smjernicama spominju se tri najvažnija etička načela, koja trebaju biti uvijek uključena u sva istraživanja koja se obavljaju na ljudima. To su načelo poštivanja čovjeka kao osobe u smislu njegove autonomije i zaštite, načelo dobronamjernosti i načelo pravednosti.

Kako bi se izbjegli ili smanjili mogući sukobi interesa u bilo kojoj kliničkoj fazi ispitivanja novog lijeka, i kako bi se što potpunije zaštitila krucijalna osoba u kliničkom ispitivanju, a to je uvijek ispitanik (što je i najvažnije pravilo etičkog ponašanja u kliničkom pokusu), stvorene su određene međunarodne preporuke i standardi kliničkog ispitivanja novog lijeka. Prve međunarodne smjernice o zaštiti integriteta i ljudskih prava u istraživanjima na čovjeku donesene su 1947. godine u Nürnbergu (16). Slijedi Helsinška deklaracija koju je usvojilo 1964. godine Svjetsko liječničko udruženje. S kasnijim dopunama (Tokio 1975., Venecija 1983., Hong Kong 1989., Edinburgh 2000.) (16, 17) predstavlja i danas fundamentalni dokument iz područja načela etike u biomedicinskim istraživanjima, i sastavni je dio svakog kliničkog pokusa (16, 17). Preporuke o poštivanju čovjeka u biomedicinskim istraživanjima u SAD-u donio je National Commission for the Protection of Human Subjects in Biomedical and Behavioral Research (tzv. the Belmont Commission) (1). Bilo je to 1974. godine, neposredno nakon što su događaji oko "Tuskegee Syphilis Study" potresli američku javnost i jasno ukazali na velike pogreške američkih zdravstvenih institucija prema zaštiti određenih pojedinaca i njihovom pravu na liječenje (18). Načela Helsinške deklaracije ugrađena su i u prve smjernice dobre kliničke prakse, GCP (engl. Guidelines for Good Clinical Practice ili GCP), koje su objavljene 1978. godine (1). Smjernice GCP odnose se na planiranje, provođenje, obavljanje, nadzor, analizu i izvještavanje o pokusima na ljudima. Usklađenost kliničkog pokusa sa smjernicama GCP-a znači da će sva prava, sigurnost i dobrobit ispitanika biti zaštićeni, te da će podaci dobiveni u pokusu biti vjerodostojni. Prva pravila o istraživanjima potencijalnih lijekova i njihovoj primjeni na ljudima postavila je 1982. godine američka Agencije za lijekove i hranu (engl. Food and Drug Administration) (1). Značajne promjene u istraživanju novog lijeka svakako su unijele ICH smjernice (engl. International Conference on Harmonization), koje u Europskoj Uniji, Sjedinjenim Američkim Državama i Japanu predstavljaju s jedne strane jedinstveni standard za provedbu pretkliničkih ispitivanja in vitro i na životinjama, a s druge strane jedinstveni standard za prihvaćanje i prenošenje rezultata tih istraživanja na ljude (zdrave osobe i bolesnici). Postepeno su usvajane u razdoblju između 1991. i 1997. godine, a osim što usklađuju istraživanja, ICH smjernice promoviraju sigurni i etički razvoj novog lijeka. ICH smjernice danas predstavljaju jedinstveni putokaz kada i kako započeti pokuse faze I ili faze II ili faze III na ljudima. Prema ICH smjernicama, provedba određene faze kliničkih pokusa jedino je moguća ako su završeni i priloženi odgovarajući pokusi pretkliničkih istraživanja na životinjama. Odnosno, nije etički nešto ispitati na ljudima, za čije provođenje struka nije prethodno osigurala dovoljno podataka (19, 20, 21). Spomenute međunarodne smjernice i standarde nije moguće zadržati samo u sklopu kliničkih istraživanja novog lijeka. Gledajući šire, cilj svih tih smjernica je postići i nacionalne i internacionalne konsenzuse o etičkim načelima općenito u znanosti (12, 13). U svim međunarodnim smjernicama spominju se tri najvažnija etička načela, koja trebaju biti uvijek uključena u sva istraživanja koja se obavljaju na ljudima. To su načelo poštivanja čovjeka kao osobe u smislu njegove autonomije i zaštite, načelo dobronamjernosti i načelo pravednosti. Ta ista načela su dio poštivanja kulturalnog pluralizma, jer ne smijemo zaboraviti kako se znanost i istraživanja danas događaju u međunarodnom okruženju (12, 13). U listopadu 2005. godine prihvaćena je od UNESCO-a predložena deklaracija "Universal Declaration on Bioethics and Human Right's" koja u sebi sadrži etička načela primjenjiva općenito na istraživanja na ljudima. Ta ista etička načela moraju biti prisutna i u kliničkim pokusima na ljudima. To su poštivanje ljudskog dostojanstva, ljudskih prava i slobode; poštivanje autonomije osobe koja odlučuje o ulasku u ispitivanje i njezine osobne odgovornosti. Nezaobilazna pitanja etike u pokusu na ljudima su minimalizacija opasnosti a uvećavanje koristi; postupci i način dobivanja informiranog pristanka, naročito od osobe koja sama nije sposobna donositi odluke o sudjelovanju, zaštita tajnosti i privatnosti, jednakost, nepostojanje diskriminacije, zaštita budućih naraštaja, zaštita okoline i biosfere (12). Stoga je u kontekstu etike i etičkih načela, u provedbi kliničkih pokusa u kojima sudjeluje čovjek kao ispitanik, potrebna složena međusobna suradnja znanstvenika, vladinih povjerenstava, te različitih javnih, nacionalnih i internacionalnih društava. Samo će takva suradnja omogućiti napredak u liječenju određene bolesti.

Literatura:

1. Kapp MB. Ethical and legal issues in research involving human subjects: Do you want a piece of me . J Clin Patjol 2006; 59:335-39
2. Pritchard RJ, Jurima-Romet M, Reimer M, Mortimer E, Rolfe B, Cayen M. Making better drugs: Decision gates in non-clinical drug development. Nat Rev Drug Discov 2003;2:542-53
3. Reingner BG, Blesch KS. Estimating the staring dose for entry into humans: Principles and practice. Eur J Clin Pharmacol 2002;57:835-45
4. Van Cauteren H, Bentley P, Bode G, Cordier A, Cousement W, Heining P, Sims J. The industry view on long-term toxicology testing in drug development of human pharmaceuticals. Pharmacol Toxicol 2000;86:1-5
5. Silverman HJ, Lemaire F. Ethics and research in critical care. Intensive Care Med 2006;32:1697-705.
6. Vrhovac B. Kliničko ispitivanje lijekova: U: Vrhovac B. i sur. Interna medicina, III. Izd. Naklada Ljevak, Zagreb, 2003:254
7. Wolf LE, Walden JF, Lo B. Human subjects issues and IRB review in practice-based research. Ann Fam Med 2005; 3(Suppl 1):S30-S37
8. Sleight P. Where are clinical trials going? Society and clinical trials. J Intern Med 2004; 255: 151-58
9. Aapro MS, Köhne CH, Cohen HJ, Extermann M. Never too old? Age should not be a barrier to enrollment in cancer clinical trials. The Oncologist 2005;10:198-204
10. Iltis AS. Stopping trials early for commercial reasons: The risk benefit relationship as a moral compass. J Med Ethics 2005; 31:410-414
11. Mann H. Research ethics committees and public dissemination of clinical trial results. Lancet 2002;360:406-08
12. Bevan JC Ethics in research Curr Opin Anaesthesiol 2007; 20:130.36
13. Popp RL, Smith SC. Cardiovascular profesionalism and ethics in modern era. Circulation 2004; 110; 2506-549
14. Coats TJ, Shakur H. Concent in emergency research: New regulations. Emerg Med J 2005;22:683-85
15. Armstrong PW, Newby K, Granger CB, Lee KL et al. Lessons learned from a clinical trial. Circulation 2004;M110:3610-3614
16. Medicinska etika. Priručno štivo. II izdanje. Ur. A Švajger, Sveučilište u Zagrebu-Medicinski fakultet, Zagreb 1996.
17. Deutsch E. The Declaration of Helsinki Revised by the World Medical Organisation, Edinburgh 2000. wwww.upf.pf/recherche/IRIDIP/RJP/RJP7/03Deutsch.doc.
18. McCallum JM, Arekere DM, Green L, et al. Awareness and knowledge of the U.S. Public Helath Service syphilis study at Tuskegee: Implications for biomedical research. J Heath Care Poor Underserved 2006;17:716-33
19. ICH Harmonized Tripartite Guideline (S6): General Consideration for Clinical Trials. Federal Register 1997: 62 FR, 66113
20. ICH Harmonized Tripartite Guideline (M3): Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials For Pharmaceutical. Federal Register 1997: 62 FR, 62922
21. European Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use (EMEA) Position Paper on Non-clinical Safety Studies to Support Clinical Trials with a Single Microdose. CPMP/SWP2599/02, 28-January 2003