Iako redukcija tjelesne težine (promjena životnih navika, dijeta, fizička aktivnost, barijatrijska kirurgija) dovodi do poboljšanja jetrene histologije, učinkovitost medikamenata na klinički ishod bolesti i histološko poboljšanje ostaje nezadovoljavajuća.

Farmakoterapija

Tijekom 2009.godine nijedan novi medikament nije odobren za liječenje NAMBJ ili NASH. Sadašnje su kliničke snage uglavnom usmjerene na liječenje komponenata metaboličkog sindroma poput debljine, dijabetesa, hipertenzije i dislipidemije te na uključivanje u patogenetske mehanizme poput inzulinske rezistencije, oksidativnog stresa, apoptoze, bakterijskog prerastanja tankog crijeva, proupalne citokine te na angiotenzinski put. Trenutne su snage usmjerene na prevenciju i liječenje NASH, s obzirom na njegov potecijal progresije jetrene bolesti. Važno randomizirano kliničko istraživanje o učinku pioglitazona ili vitamina E ili vitamina E plus pioglitazona kod ispitanika sa NASH je tzv. PIVENS studija koja je dala obećavajuće rezultate, a pokazala je da pioglitazon poboljšava steatozu, upalu i biokemijske parametre, dok je učinak na fibrozu manje siguran. Pioglitazon dovodi do nuspojava poput retencije tekućine, ostepenije i srčanog zatajenja. Vitamin E je superiorniji od placeba glede učinkovitosti na NASH.

Debljina

Brojne kliničke studije su pokazale dobar terapijski učinak redukcije tjelesne težine na NAMBJ bez obzira da li su se temeljile na dijetetskim mjerama, fizičkoj aktivnosti ili barijatrijskoj kirurgiji, glede poboljšanja histološkog i biokemijskog nalaza. Rezultati meta-analize o učinkovitosti barijatrijske kirurgije su pokazali poboljšanje steatoze kod 92% bolesnika, poboljšanje steatohepatitisa kod 81% i poboljšanje fibroze kod 65% bolesnika, a poboljšanja su se temeljila na većem poboljšanju komponenata metaboličkog sindroma i smanjenju inzulinske rezistencije.

Inzulinska rezistencija

Tiazolidindioni su PPAR-gamma agonisti koji potiču oksidaciju masnih kiselina u jetri, smanjuju lipogenezu te povećavaju perifernu i jetrenu osjetljivost na inzulin. Za pioglitazon i roziglitazon je pokazano da poboljšavaju opsjetljivost na inzulin, smanjuju razinu aminotransferaza, poboljšavaju steatozu, dok se njihova učinkovitost na upalu, fibrozu i druga histološka obilježja NASH razlikuje među studijama. Mnogi sugeriraju recidiv NASH nakon ukidanja tiazolidindiona, međutim dugotrajna terapija ovim lijekovima može biti problematična glede njihovih nuspojava (kardiotoksičnost, srčano zatajenje, edemi, oseoporoza) posebno sa roziglitazonom. Rezultati predhodno opisivane PIVENS studije ukazuju na povoljan učinak pioglitazona (30 mg dnevno) glede poboljšanja steatoze, upale, serumskog ALT-a, ali niti vitamin E (800 IU dnevno) niti pioglitazon nemaju utjecaj na poboljšanje statusa fibroze. Metformin smanjuje inzulinsku rezistenciju smanjujući jetrenu glukoneogenezu, lipogenezu i oksidaciju masnih kiselina, povećava perifernu i jetrenu inzulinsku osjetljivost, smanjuju intestinalnu apsorpciju glukoze i smanjuje serumsku koncentraciju lipida. Nekoliko manjih studija je pokazalo dobru podnošljivost kod NASH bolesnika, te povoljan učinak na razinu ALT i inzulinsku rezistenciju, a jedna studija je pokazala poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, međutim randomizirano istraživanje [Haukeland et al. 2004] je pokazalo da metformin nije značajno poboljšao steatozu (histološka ili CT evaluacija), NAS score, razinu transaminaza ili biljege upale. Povoljan učinak je pokazao na tjelesnu masu, razinu ukupnog kolesterola, LDL, glikemiju, HgbA1c. Rezultati sa nateglinidom su pokazali histološko i biokemijsko poboljšanje NASH-a [Morita et al. 2005].

Dislipidemija

Statini smanjuju razinu kolesterola inhibirajući HMG-CaA reduktazu, a iako su moguće nuspojave hepatotoksičnost i mišićna toksičnost, teži oblici hepatotoksičnosti uzrokovani statinima su izuzetno rijetki stoga se ovi lijekovi smatraju sigurnima kod bolesnika sa jetrenom bolesti. Mali je broj studija sa malim brojem ispitanika o ovoj problematici, a neke su pokazale učinkovitost statina u biokemijskom poboljšanju, neke u poboljšanju steatoze, bez učinka na fibrozu, međutim dugotrajna učinkovitost i sugurnost statina u liječenju NAMBJ tek treba biti ispitana. Glede učinkovitosti fibrata nije dokazano poboljšanje glede stetaoze, nekroinflamatornih promjena ili fibroze. Nekolicina studija je pokazalo učinkovitost omega-3 masnih kiselina u biokemijskom poboljšanju NAMBJ, ali se nisu radile histološke analize.

Oksidativni stres

Sve je veći broj antioksidansa koji bi mogli imati potencijalno terapijski učinak na bolesnike sa NAMBJ. Rezultati sa vitaminom E (inhibira aktivnost TGF-beta 1 koji potiče fibrozu) razlikuju se među studijama, neke pokazaju povoljan učinak na fibrozu, bez učinka na upalu, međutim rezultati nisu konkluzivni. N-acetil-cistein je pokazao povoljan učinak na animalnim modelima, međutim rezultati sa ovim i sličnim agensima poput silimarina, lecitina, beta-karotena su preliminarni na ljudima.

Proinflamatorni citokini

Pentoksifilin je ksantinski derivat koji je trenutno odobren u liječnju klaudikacije, a njegov učinak u liječenju NASH je prema sadašnjim studijama pozitivan, jer poboljšava steatozu, upalu, dovodi do biokemijskog i histološkog poboljšanja. Međutim, studije sa većim brojem ispitanika su potrebne.

Bakterijsko prerastanje

Bakterijsko prerastanje tankog crijeva jedan je od novijih navedenih patogenetskih mehanizama u nastanku NAMBJ, pošto bakterijsko prerastanje povećava jetreno izlaganje etanolu i bakterijskim lipopolisaharidima, koji su hepatotoksični. Animalne studije su pokazale dobrotvorni učinak probiotika, dok tek veći broj studija na ljudima će trebati napraviti prije donošenja zaključaka o učinkovitosti probiotika.

Apoptoza

Jedan od anti-apoptotičkih agensa ursodeoksikolna kiselina koja ima povoljan učinak kod primarnog sklerizirajućeg kolangitisa i primarne bijailarne ciroze, nije pokazala statistički signifikantan učinak glede poboljšanja steatoze, upale, biokemijskog poboljšanja ili fibroze.

Drugi novi agensi

Novija istraživanja naglašavaju važnost RAS sustava (renin-angiotenzin sustav) u poticanju fibroze, pošto se stelatne jetrene stanice aktiviraju angiotenzinom II. Animalne studije sa inhibitorima RAS sustava, posebno AT receptora tip 1a za angiotenzin II, su pokazale povoljan učinak glede smanjenja fibroze, dok će u budućnosti humane studije donijeti konkretnije zaključke. Konačno, neke animalne studije su pokazale učinkovitost inkretinskih analoga u liječenju NASH-a.

.

Zaključak

Današnji izazovi glede NAMBJ posljedica su nepotpunog razumijevanja patogeneze ove bolesti. Smatra se da su inzulinska rezistencija i poremećeni lipidni metabolizam glavni mehanizmi bolesti. Neinvazivni biljezi procjene uznapredovalosti bolesti uglavnom se ne primjenjuju u kliničkoj praksi, dok je biopsija jetre zlatni standard u dijagnostici. Magnetna rezonancija omogućuje kvantifikaciju masti u jetri, te se sve više koristi u dijagnostici, liječenju i praćenju tijeka bolesti. Farmakoterapijsko liječenja NAMBJ uglavnom je usmjereno na liječenje komponenata metaboličkog sindroma i patogenetske mehanizme, međutim uz brojne nedostatke i bez dovoljne razine znanstvenih dokaza. Danas je potreban multidisciplinaran pristup u liječenju NAMBJ, a buduća istraživanja će vjerojatno donijeti nove spoznaje glede patogeneze i učinkovitijeg liječenja ove bolesti.

Literatura:

1. Kim HC, Kim DJ, Huh KB. Association between nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media thickness according to the presence of metabolic syndrome. Atherosclerosis 2009; 204:521-525.
2. Sanyal AJ. Mechanisms of disease: pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2:46-53.
3. Cheng Z, Guo S, Copps K, et al. Foxo1 integrates insulin signaling with mitochondrial function in the liver. Nat Med 2009; 15:1307-1311.
4. Cheung O, Puri P, Eicken C, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is associated with altered hepatic MicroRNA expression. Hepatology 2008; 48:1810-1820.
5. Villanueva CJ, Monetti M, Shih M, et al. Specific role for acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase 1 (Dgat1) in hepatic steatosis due to exogenous fatty acids. Hepatology 2009; 50:434-442.
6. Rensen SS, Slaats Y, Driessen A, et al. Activation of the complement system in human nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 50:1809-1817.
7. Tajiri K, Shimizu Y, Tsuneyama K, et al. Role of liver-infiltrating CD3+CD56+ natural killer T cells in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21:673-680.
8. This is an important study that demonstrated the potential interaction between dysregulation of the endoplasmic reticulum stress and the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease.
9. Ricchi M, Odoardi MR, Carulli L, et al. Differential effect of oleic and palmitic acid on lipid accumulation and apoptosis in cultured hepatocytes. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24:830-840.
10. Witek RP, Stone WC, Karaca FG, et al. Pan-caspase inhibitor VX-166 reduces fibrosis in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2009; 50:1421-1430.
11. Kotronen A, Johansson LE, Johansson LM, et al. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin, is associated with liver fat content in humans. Diabetologia 2009; 52:1056-1060.
12. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008; 40:1461-1465.
13. Lee JH, Kim D, Kim HJ, et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis (in press).
14. Babali A, Cakal E, Purnak T, et al. Serum alpha-fetoprotein levels in liver steatosis. Hepatol Int 2009; 3:551-555.
15. Yilmaz Y, Kedrah AE, Ozdogan O. Cytokeratin-18 fragments and biomarkers of the metabolic syndrome in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2009; 15:4387-4391.
16. Malik R, Chang M, Bhaskar K, et al. The clinical utility of biomarkers and the nonalcoholic steatohepatitis CRN liver biopsy scoring system in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24:564-568.
17. Yilmaz Y. Systematic review: caspase-cleaved fragments of cytokeratin 18: the promises and challenges of a biomarker for chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30:1103-1109.
18. Ehman RL. Science to practice: can MR elastography be used to detect early steatohepatitis in fatty liver disease? Radiology 2009; 253:1-3.
19. Yoneda M, Yoneda M, Mawatari H, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig Liver Dis 2008; 40:371-378.
20. Cassidy FH, Yokoo T, Aganovic L, et al. Fatty liver disease: MR imaging techniques for the detection and quantification of liver steatosis. Radiographics 2009; 29:231-260.
21. Patel AA, Torres DM, Harrison SA. Effect of weight loss on nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2009; 43:970-974.
22. Socha P, Horvath A, Vajro P, et al. Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48:587-596.
23. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones and the liver in humans. Curr Opin Lipidol 2009; 20:477-483.
24. Sanyal AJ. A randomized controlled trial of pioglitazone and vitamin E for nonalcoholic steatohepatitis (PIVENS). 2009.
25. Kim HK, Park JY, Lee KU, et al. Effect of body weight and lifestyle changes on long-term course of nonalcoholic fatty liver disease in Koreans. Am J Med Sci 2009; 337:98-102.
26. Rosselli MS, Burgueno AL, Carabelli J, et al. Losartan reduces liver expression of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in a high fat-induced rat nonalcoholic fatty liver disease model. Atherosclerosis 2009; 206:119-126.
27. Amini R, Nosrati N, Yazdanparast R, et al. Teucrium polium in prevention of steatohepatitis in rats. Liver Int 2009; 29:1216-1221.
28. Velayudham A, Dolganiuc A, Ellis M, et al. VSL#3 probiotic treatment attenuates fibrosis without changes in steatohepatitis in a diet-induced nonalcoholic steatohepatitis model in mice. Hepatology 2009; 49:989-997.
29. Esposito E, Iacono A, Bianco G, et al. Probiotics reduce the inflammatory response induced by a high-fat diet in the liver of young rats. J Nutr 2009; 139:905-911.
30. Onpan Cheung; Arun J. Sanyal. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26(3):202-208.
31. Haukeland, J.W., Konopski, Z., Eggesb?, H.B., von Volkmann, H.L., Raschpichler, G. and Bj?ro, K. (2004) Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 44: 853-860.
32. Morita, Y., Ueno, T., Sasaki, N., Tateishi, Y., Nagata, E., Kage, M. et al. (2005) Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes. Hepatogastroenterology 52: 1338-1343.