Uvod

Kolestatske bolesti obuhvaćaju poremećaje jetre kod kojih postoje smetnje u otjecanju žuči. To su rijetke bolesti koje zahvaćaju hepatocite, intrahepatalne ili ekstrahepatalne žučne vodove, a najčešće se klinički manifestiraju simptomima kolestaze: žuticom, svrbežom kože ili slučajnim nalazom poremećenih jetrenih enzima.

Primarni bilijarni kolangitis

Definicija i etiopatogeneza

Primarni bilijarni kolangitis (PBC, od engl. primary biliary cholangitis) predstavlja novi naziv za bolest ranije poznatu kao primarna bilijarna ciroza. Bolest je karakterizirana T-limfocitima posredovanim imunološkim napadom na male žučne vodove. Kao i za većinu autoimunih bolesti, pretpostavlja se da je posljedica genetske predispozicije i okolišnih čimbenika među kojima se spominje nekoliko vrsta bakterija, virusa, toksina i lijekova.

Epidemiologija

Bolest je rijetka, a procijenjena prevalencija u svijetu iznosi između 20 i 400 oboljelih na milijun osoba, s time da je značajno češća u zemljama sjeverne Europe, posebno skandinavskim zemljama, te dijelovima Sjedinjenih Američkih Država. Veliku većinu oboljelih (90-95%) čine žene, a bolest se većinom dijagnosticira u dobi između 30 i 65 godina starosti.

Klinička slika

Najčešće tegobe su kronični umor i svrbež kože, koji se javljaju u polovine, odnosno trećine novootkrivenih slučajeva bolesti. Među ostale, rijetke simptome bolesti spadaju nelagoda ispod desnog rebrenog luka, poremećaji koncentracije i pamćenja.

Bolesnici s PBC su vrlo često bez simptoma (50-60%), a bolest se otkriva slučajnim nalazom patoloških biokemijskih jetrenih nalaza. Od bolesnica koje imaju simptome, najčešće tegobe su kronični umor i svrbež kože, koji se javljaju u polovine, odnosno trećine novootkrivenih slučajeva bolesti. Među ostale, rijetke simptome bolesti spadaju nelagoda ispod desnog rebrenog luka, poremećaji koncentracije i pamćenja, dok se kod bolesnika s uznapredovalom bolešću mogu pojaviti malapsorpcija s posljedičnom steatorejom i deficitom vitamina topivih u mastima, ili simptomi vezani uz cirozu jetre i komplikacije: pojava ascitesa, krvarenja iz varikoziteta ili jetrene encefalopatije. Kod dijela bolesnica mogu se pojaviti i simptomi drugih, pridruženih autoimunih bolesti.

Dijagnostika

Pozitivan nalaz antimitohondrijskih antitijela (AMA) uz povišene vrijednosti ALP i tipičnu kliničku sliku, dovoljni su za postavljanje dijagnoze PBC.

Sumnja na PBC postavlja se temeljem kliničke slike ili slučajnog nalaza tzv. kolestatskog profila biokemijskih jetrenih testova, u kojima dominiraju povišene vrijednosti alkalne fosfataze (ALP) i gama-glutamil transpeptidaze (GGT), dok su vrijednosti aminotransferaza tek blago povišene. U uznapredovalom stadiju bolesti nalaze se i povišene vrijednosti bilirubina, a kasnije i ostali poremećaji vezani uz cirozu jetre ili malapsorpciju vitamina topivih u mastima, dok je česta anemija i hipertrigliceridemija.

U dijagnostičkom postupku nužno je najprije slikovnim metodama isključiti bilijarnu opstrukciju. U pravilu je prva metoda abdominalni ultrazvuk, a daljnje slikovne metode indiciraju se ukoliko postoji sumnja na bilijarnu opstrukciju, infiltraciju jetre ili drugu patologiju. Ukoliko je temeljem obrade postavljena sumnja na PBC, nužno je odrediti serološke biljege autoimunih bolesti jetre. Pozitivan nalaz antimitohondrijskih antitijela (AMA) uz povišene vrijednosti ALP i tipičnu kliničku sliku, dovoljni su za postavljanje dijagnoze PBC. Biopsija jetre nije nužna kod svakog bolesnika, ali osim potvrde bolesti, daje nam podatke o stadiju bolesti i prognozi, te omogućuje postavljanje dijagnoze u slučaju sumnje na sindrom preklapanja s autoimunim hepatitisom.

Komplikacije

PBC može dovesti do brojnih komplikacija, među kojima su češće: metabolička bolest kostiju, malapsorpcija s posljedičnim proljevom, gubitkom tjelesne težine i hipovitaminozom vitamina topivih u mastima (A, D, E, K), hipotireoza, ksantomi, suhoća očiju i usta, te anemija. Kada bolest napreduje do ciroze, mogu se razviti komplikacije portalne hipertenzije (varikoziteti, ascites, hipersplenizam) i hepatocelularni karcinom.

Liječenje i prognoza

Prognoza bolesnica s PBC značajno je poboljšana uvođenjem UDCA u terapiju, kao i otkrivanjem bolesti u ranijim stadijima.

Osnovu terapije PBC čini ursodeoksikolna kiselina (UDCA) u dozi od 13-15 mg/kg tjelesne težine dnevno. UDCA se dobro podnosi, usporava progresiju bolesti i poboljšava preživljenje. Međutim, trećina bolesnica ne postiže optimalan odgovor na primjenu UDCA te zahtijeva dodatnu terapiju. Obetikolična kiselina je novi lijek u liječenju PBC. U studijama je pokazala učinak u smislu smanjenja ALP, GGT i aminotransferaza, ali nije dokazano da utječe na preživljenje niti na simptome bolesti.

Za simptomatsko liječenje svrbeža mogu se primijeniti lokalne mjere (kožni emolijensi), antihistaminici, kolestiramin, rifampicin, opioidni antagonisti, ili sertralin. U terminalnom stadiju jetrene bolesti terapiju izbora predstavlja transplantacija jetre.

Prognoza bolesnica s PBC značajno je poboljšana uvođenjem UDCA u terapiju, kao i otkrivanjem bolesti u ranijim stadijima.

Primarni sklerozirajući kolangitis

Definicija i etiopatogeneza

Primarni sklerozirajući kolangitis (PSC, od engl. primary slerosing cholangitis) je bolest karakterizirana diskontinuiranom upalom, fibrozom i posljedičnim oštećenjem intrahepatalnih i/ili ekstrahepatalnih žučnih vodova. Bolest je kronične prirode, te postupnim progresivnim tijekom dovodi do bilijarne opstrukcije, jetrene fibroze, ciroze i zatajenja jetre. Uzrok PSC je još nedovoljno razjašnjen, a najčešće se spominje složena interakcija brojnih čimbenika: genetske predispozicije, imunoloških faktora, ishemije i okolišnih čimbenika (bakterija, virusa i toksina). 

Epidemiologija

Bolest je rijetka, a procijenjena prevalencija u zapadnim zemljama iznosi 8 do 13 oboljelih na 100 000 osoba. Bolest se najčešće otkriva između 25 i 45 godine starosti, a većina oboljelih (oko 70%) su muškarci. Čvrsto je povezana s upalnim bolestima crijeva; 90% bolesnika ima ulcerozni kolitis. Također je češća u nepušača i u bliskih rođaka oboljelih.

Klinička slika

U početnoj fazi PSC bolesnici su bez simptoma, a mogu se otkriti pomoću patološkog kolangiografskog nalaza ili patoloških biokemijskih jetrenih nalaza. U simptomatskoj fazi najčešće tegobe su kronični umor, nelagoda ispod desnog rebrenog luka, svrbež kože, ikterus i simptomi kolangitisa (vrućica, zimica, ikterus), a tegobe su najčešće intermitentnog karaktera. Kod bolesnika s uznapredovalom bolešću mogu se javiti simptomi vezani uz cirozu jetre i komplikacije, a kod dijela bolesnika i simptomi drugih, pridruženih autoimunih bolesti (Gravesove bolesti i šećerne bolesti tip 1).

Dijagnostika

Sumnja na PSC postavlja se temeljem kliničke slike ili slučajnog nalaza povišenih vrijednosti ALP. Vrijednosti  aminotransferaza također mogu biti povišene, ali ne značajno, dok vrijednosti bilirubina mogu fluktuirati. Određivanjem seroloških biljega autoimunih bolesti jetre, pozitivna pANCA (perinuklearna antineutrofilna citoplazmatska antitijela) nalaze se u do 80% bolesnika. Može se naći i produženo protrombinsko vrijeme te poremećaji metabolizma bakra, ceruloplazmina, albumina i lipida.

U dijagnostičkom pristupu bolesniku sa suspektnim PSC u pravilu je prva metoda abdominalni ultrazvuk, a daljnje slikovne metode kolangiografije, prvenstveno MR kolangiografija, služe za potvrdu dijagnoze te određivanje razine i stupnja zahvaćenosti žučnih vodova. Histološki nalaz cilindra jetre dobivenog biopsijom jetre u bolesnika s PSC je često nespecifičan i ponekad ga je teško razlučiti od PBC-a. Najčešće se nalazi obliteracija malih žučnih vodova i zamjena fibroznim tkivom koje je organizirano u obliku lukovice.

Komplikacije

PSC, kao i PBC može dovesti do brojnih komplikacija vezanih uz kolestazu i malpsorpciju. U bolesnika s PSC-om puno su češće kolelitijaza i koledokolitijaza zbog bilijarne opstrukcije i staze žuči koja potiče kristalizaciju. Najbitnija komplikacija PSC-a je potencijalni razvoj kolangiocelularnog karcinoma te kolorektalnog karcinoma (u slučaju prisutnog ulceroznog kolitisa). Kada bolest napreduje do ciroze, mogu se razviti komplikacije portalne hipertenzije i hepatocelularni karcinom. 

Liječenje i prognoza

Invazivna endoskopska terapija predstavlja mogućnost liječenja bolesnika s dominantnim strikturama žučnih vodova, a citološka analiza obriska stenoziranog segmenta može biti ključna u ranom otkrivanju kolangiokarcinoma.

Nažalost, osim transplantacije jetre još se niti jedno specifično liječenje nije pokazalo uspješnim u PSC-u. Liječenje komplikacija kolestaze (pruritusa, deficita vitamina i metaboličke bolesti kostiju) je identično liječenju u PBC-u. U bolesnika s rekurentnim kolangitisima ponekad je potrebna trajna antibiotska profilaksa (amoksicilin-klavulanska kiselina, ciprofloksacin, trimetoprim-sulfometoksazol).

Invazivna endoskopska terapija predstavlja mogućnost liječenja bolesnika s dominantnim strikturama žučnih vodova, a citološka analiza obriska stenoziranog segmenta može biti ključna u ranom otkrivanju kolangiokarcinoma.

Kao što je već napomenuto, transplantacija jetre je jedina terapijska mjera koja mijenja tijek bolesti i indicirana je nakon razvoja dekompenzirane ciroze i komplikacija portalne hipertenzije, a u rijetkim slučajevima i kod teških, rekurentnih kolangitisa.

Obzirom na brojne benigne i maligne komplikacije bolesti te nepostojanje učinkovitog liječenja osim transplantacije jetre, prognoza bolesnika s PSC-om je relativno loša i preživljenje nakon postavljanja dijagnoze bolesti, bez transplantacije, iznosi između 9 i 12 godina.

Kolestatske bolesti obuhvaćaju poremećaje jetre kod kojih postoje smetnje u otjecanju žuči. To su rijetke bolesti koje zahvaćaju hepatocite, intrahepatalne ili ekstrahepatalne žučne vodove, a najčešće se klinički manifestiraju simptomima kolestaze: žuticom, svrbežom kože ili slučajnim nalazom poremećenih jetrenih enzima

U skupinu kolestatskih bolesti jetre ubrajamo primarni bilijarni kolangitis i primarni sklerozirajući kolangitis

Klinički u uznapredovalim fazama bolesti javlja se steatoreja i deficit vitamina koji su topljivi u mastima; DEKA

Sumnja na PBC postavlja se temeljem kliničke slike ili slučajnog nalaza tzv. kolestatskog profila biokemijskih jetrenih testova, u kojima dominiraju povišene vrijednosti alkalne fosfataze (ALP) i gama-glutamil transpeptidaze (GGT), dok su vrijednosti aminotransferaza tek blago povišene

Osnovu terapije PBC čini ursodeoksikolna kiselina (UDCA) u dozi od 13-15 mg/kg tjelesne težine dnevno.

PSC je često udružen s upalnim bolestima crijeva i nosi rizik za razvoj kolangiocelularnog karcinoma

Literatura

1. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67:145-172.
2. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291-308.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237–267.
4. Karlsen TH, Vesterhus M, Boberg KM. Review article: controversies in the management of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Feb;39:282-301.
5. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 2016;375:631-643.
6. European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265–1281.