Uvod

Svrha ovog istraživanja bilo je mjerenje bazične koncentracije vrijednosti D-dimera kod pacijenata na kroničnoj dijalizi zbog poremećaja hemostaze u bolesnika s KBZ.

Prema rezultatima Hrvatskog registrira nadomještanja bubrežne funkcije u 2011. godini incidencija nadomještanja bubrežne funkcije iznosila 119,3, a prevalencija je iznosila 980 bolesnika na milijun stanovnika. Međimurska županija, prema popisu stanovništva iz 2011. godine broji 114.414 stanovnika od kojih je njih 70-75 na programu kronične hemodijalize posljednjih nekoliko godina.

Kronično bubrežno zatajenje (KBZ) ima za posljedicu promjene u koncentarciji biomarkera koji se koriste u rutinskim dijagnostičkim procedurama kardiovaskularnih bolesti1,2. Primjerice, poznato je da se kod ovih bolesnika susreće nivo troponina T bazično viši od referentnih vrijednosti.

Važnost D-dimer testa je u njegovoj negativnoj prediktivnoj vrijednosti za razvoj tromboze te se rutinski koristi za isključivanje duboke venske tromboze i plućne embolije 3,4. Vrijednosti D-dimera mogu biti povišene u različitim netrombotičkim poremećajima: kod inflamatornih bolesti, u bolestima jetre, postoperativno, u eklampsiji, krizama bolesti srpastih stanica. Bolesnici s malignitetom često imaju povišene vrijednosti D-dimera, a umjereno su fiziološki povišeni i za vrijeme trudnoće, kao i u starijoj dobi.

Smanjena aktivnost von Willebrandova čimbenika uvjetuje sniženu interakciju trombocita s endotelom krvnih žila uz smanjenu adhezivnu i agregacijsku sposobnost. U bolestima bubrega s razvojem nefrotskog sindroma raste sinteza fibrinogena uz gubitak antitrombina III 5-7.

Svrha ovog istraživanja bilo je mjerenje bazične koncentracije vrijednosti D-dimera kod pacijenata na kroničnoj dijalizi zbog poremećaja hemostaze u bolesnika s KBZ. Zanimalo nas je da li KBZ ima utjecaja na vrijednosti D-dimer testa jer su D-dimeri raspadni produkt fibrina koji u sebi sadržava poprečnu vezu nastalu djelovanjem FXIII na fibrinske niti prilikom nastajanja ugruška.

Pacijenti i metode

D-dimeri su mjereni na BCS automatskom analizatoru pomoću D-Dimer Innovance testa (Siemens Healthcare Diagnostics). Princip testa je imunoturbidimetrijska metoda, pri čemu se na dva epitopa D-dimer produkta vežu 8D3 monoklonalna protutijela te nastaje agregacija koja se očituje povišenom adsorbancijom, koja omogućuje izračunavanje kvantitativnih vrijednosti

Odabrani su pacijenti Djelatnosti za hemodijalizu Županijske bolnice Čakovec s uredno funkcionirajućom nativnom arteriovenskom fistulom, bez kliničkih znakova tromboze ili infekcije u posljednjih šest mjeseci te bez antikogulantne terapije u vandijalitičkom periodu. U studiju nisu bili uključeni pacijenti s trajnim ili privremenim endovenskim kateterom te pacijenti s umjetnom fistulom — graftom.

Uzorci su prikupljani tijekom 2 mjeseca kod uzastopnih pacijenata bez isključnih kriterija tijekom redovnih termina dijalize. Krv je vađena prije samog postupka dijalize u smislu izbjegavanja heparinizacije. Uzorci krvi su izvađeni vacutainerom u 2,7 mL epruvetu s 3,2% natrij-citratom. Nakon zaprimanja, uzorci su centrifugirani na 1.500 g tijekom 15 minuta. Samo izvođenje testa na analizatoru traje oko 5 minuta. Svi uzorci su obrađeni u maksimalnom vremenu od 60 minuta od zaprimanja.

D-dimeri su mjereni na BCS automatskom analizatoru pomoću D-Dimer Innovance testa (Siemens Healthcare Diagnostics). Princip testa je imunoturbidimetrijska metoda, pri čemu se na dva epitopa D-dimer produkta vežu 8D3 monoklonalna protutijela te nastaje agregacija koja se očituje povišenom adsorbancijom, koja omogućuje izračunavanje kvantitativnih vrijednosti. Vrijednosti D-dimer testa izražavaju se kao mg/L FEU (Fibrinogen equivalent unit). Prema specifikacijama D-dimer Innovance testa cut-off iznosi 500 mg/L FEU. Specifičnost testa je 35,8-38,2%, osjetljivost 98,0-99,4%, a negativna prediktivna vrijednost 98,6-99,5%. Ovaj test je trenutno u širokoj rutinskoj uporabi.

Kod 52 pacijenata je učinjena transtorakalna ehokardiografija (CV 70 Siemens) prema standardnom protokolu. Kao kriterij koncentrične hipertrofije lijeve klijetke uzet je indeks mase lijeve klijetke >131g/m2 za muškarce i >100 g/m2 za žene. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (EF) mjerena je metodom po Teicholtzu i Simpsonu.

Rezultati

Mjerene su bazične vrijednosti D-dimera kod 67 pacijenata (37 žena i 30 muškaraca) na kroničnoj dijalizi u dobi od 17 do 80 godina (medijan 66 godina) i duljinom liječenja dijalizom od 3 do 216 mjeseci (medijan 94 mjeseca). Na terapiji sredstvima koja stimuliraju eritropezu su bila 42 pacijenta s prosječnim vrijednostima hemoglobina od 108 g/L.

U 68,3% pacijenata bazične koncentracije D-dimera su bile dvostruko i više iznad gornje granice normalne vrijednosti. Rezultati testa su bili u referentnim granicama za normalu kod 31,6% pacijenata (slika 1). Pratili smo povezanost rezultata s dobi i spolom pacijenata, vremenom provedenom na liječenju dijalizom, no nismo našli povezanost dobi, spola kao ni utjecaj duljine liječenja dijalizom s dobivenim rezultatima.

Na ehokardiografskom pregledu kod 72,7% nađena hipertrofija lijeve klijetke, a srednja vrijednost ejekcijske frakcije iznosila je 53.9% ±12%. Kod jednog je ispitanika nađen manji perikardijalni izljev, bez hemodinamskih reperkusija. Intrakavitarne tvorbe nisu zabilježene.

Diskusija i zaključak

Kod pacijenata na kroničnoj hemodijalizi vrijednost D-dimer testa u dijagnozi tromboemboličkih incidenata je značajno smanjena, no pretragu je potrebno provoditi te pratiti dinamiku nalaza i u ovoj specifičnoj populaciji, a nalaze tumačiti “cum grano salis”.

Relativno velika prevalencija pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom (oko 11%) zabilježena u epidemiološkim istraživanjima, s ukupnom prevalencijom trećeg, četvrtog i petog stupnja (glomerularna filtracija manja od 59 do <15 ml/min/1.73 m2 ) od 8,5% daje ovoj skupini pacijenata sve veći značaj i specijalizacijama izvan područja nefrologije, a osobito dijabetolozima i kardiolozima.

Kronična bubrežna bolest je usko povezana s kardiološkim bolestima, pa je ovaj komorbiditet njihov najčešći uzrok i posljedica. Od ranije je iz literature poznata činjenica da su kod bolesnika na hemodijalizi prisutne višestruke abnormalnosti koagulacijskog sustava, dominantno kao posljedica endotelne disfunkcije, kao i da su povišene vrijednosti D-dimera neovisan prediktor prevalencije ishemijske bolesti srca.

D-dimeri su odraz prokoagulantnog stanja kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom te se povišene vrijednosti kod pojedinih pacijenata na dijalizi bez simptoma tromboemboličkog zbivanja, koje su utvrdili rezultati ovog istraživanja, mogu smatrati njihovim bazičnim vrijednostima.

Kod pacijenata na kroničnoj hemodijalizi vrijednost D-dimer testa u dijagnozi tromboemboličkih incidenata je značajno smanjena, no pretragu je potrebno provoditi te pratiti dinamiku nalaza i u ovoj specifičnoj populaciji, a nalaze tumačiti “cum grano salis”.

Branimir Vurušić, Sandra Oslaković, Branko Ostrički, Zdravko Ivanković, Mihajlo Kovačić, Ingrid Škvorc-Marcus

Županijska bolnica Čakovec, Čakovec, Hrvatska

Literatura

1. Stuveling EM, Bakker SJ, Hillege HL, de Jong PE, Gans RO, de Zeeuw D. Biochemical risk markers: a novel area for better prediction of renal risk? Nephrol Dial Transplant. 2005;20(3):497-508.

2. Kirmizis D, Tsiandoulas A, Pangalou M, et al. Validity of plasma fibrinogen, D-dimer, and the von Willebrand factor as markers of cardiovascular morbidity in patients on chronic hemodialysis. Med Sci Monit 2006;12(2):55-62.

3. Wada H, Kobayashi T, Abe Y, et al. Elevated levels of soluble fibrin or D-dimer indicate high risk of thrombosis. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1253-8.

4. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, Hunt BJ. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Inter Med. 2002;162:747-56.

5. Brunet P, Gondouin B, Duval-Sabatier A, et al. Does uremia cause vascular dysfunction? Kidney Blood Press Res. 2011;34:284-90.

6. Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic comlication in the nephrotic syndrome: Patophysiology and clinical menangement. Thromb Res. 2006;118:397-407.

7. Kaw D, Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial. 2006;19:317-22.

8. Reber G, Bounameux H, Perrier A, Moerloose P. Performance of a new, automated latex assay for the exclusion of venous thromboembolism. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;12:217-20

9. Linkins LA, Bates SM, Ginsberg JS, Kearon C. Use of different D-dimer levels tests exclude venous thromboembolism depending on clinical pretest probability. J Thromb Haemost. 2004;2:1256-60.

10. Hocher B, Ziebig R, Altermann C, et al. Different impact of biomarkers as mortality predictors among diabetic and nondiabetic patients undergoing hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2329-37.

11. Karami-Djurabi R, Klok FA, Kooiman J, Velthuis SI, Nijkeuter M, Huisman MV. D-dimer testing in patients with suspected pulmolary embolism and impared renal functon. Am J Med. 2009;122:1050-4.

12. Kanno Y, Kobayashi K, Takane H, Arima H, Ikeda N, Shoda J, Suzuki H. Elevation of plasma D-dimer is closely assotiated with venous thrombosis produced by dual-lumen catheter in pre-dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1224-7.

13. Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorder of hemostasis associated with chronic kidney disease. Semin Thromb Hemost. 2010;36(1):34-40.