Uvod

Atopijska se konstitucija češće nasljeđuje preko majke. Razni okolišni čimbenici utječu na kliničku izražajnost AD-a: alergeni, iritansi, klimatski i zemljopisni uvjeti, tjelesna konstitucija, psihološki stres, sekundarne infekcije.

AD, atopic eczema, neurodermitis, endogeni egzem, pruridermatitis allergica chronica constitutionalis Kogoj, alergijska je upalna bolest opisana posebice u bolesnika s atopijskom konstitucijom već prije 100 godina. AD je bolest s visokom prevalencijom (2-5% u populaciji), a najčešće se pojavljuje u djece (10-20%) (1-3). Učestalost AD-a u svijetu je različita i u stalnom je porastu. Razlikujemo »intrinzični« tip AD-a (nealergijski oblik) bez udruženosti s ostalim atopijskim bolestima i alergijski (»ekstrinzični« tip) atopijski egzem/dermatitis sindrom (AEDS) udružen s IgE na temelju genskih čimbenika i/ili čimbenika okoliša. Rizik od atopijskog razvoja znatno je niži u djece s nealergijskim tipom AD-a (3-6).

Posljednjeg se desetljeća bilježi povećanje broja oboljelih od AD-a u Europi, te se procjenjuje da prevalencija iznosi 20% u djece i 1-3% odraslih (7).  U 80% pacijenata bolest započne prije navršene prve godine života, a tek u oko 2% nakon 20. godine života. Istraživanje prevalencije AD u Hrvatskoj prema Međunarodnoj studiji o astmi i alergiji u djece (International Study of Asthma and Allergies in Childhood - ISAAC) pokazuje po županijama u djece u dobi od 6-7 godina, prevalenciju od 5,4% - 5,7% - 7,1%, a u dobi od 10-14 godina prevalencija je od 4,3% - 7,8% - 5,3% - 10% - 8,2% (8). Tijek bolesti obilježen je egzacerbacijama i remisijama koje se ne mogu etiološki uvijek objasniti. Češće se pojavljuje u urbanim sredinama. Kompletna remisija, procjenjuje se, nastupa u oko 1/3 oboljelih nakon druge godine života te u daljnje 1/3 nakon pete godine života. Međutim, brojni su i pacijenti s infantilnim AD-om, kao i juvenilnim AD-om koji imaju tegobe i u odrasloj dobi. Oko 40% djece s AD-om dobiju bronhalnu astmu u kasnijoj dobi (3-12).

Atopija je stanje uvjetovano multiplim defektima gena (5). U bolesnika s AD-om koji boluju od astme nađen je defekt na Th2 citokinskim genima na kromosomu 5q31-33, u regiji na kojoj se nalazi β-2-adrenergički gen. U bolesnika s AD-om nasljeđuje se abnormalnost za imunološki odgovor i kandidatski geni vezani su najčešće u regiji 11q13; 3q21; 1q21; 17q25 i 20 p (11). Dokazano je 30 gena odgovornih za izražajnost AD-a. Genski je određena i aktivacija serinske proteaze koja mijenja pH kože od 5,0 prema 5,5. To uzrokuje i transepidermalni gubitak vode i smanjenje vlažnosti kože s oštećenjem kožne barijere (13, 14). Patogeneza AD-a još nije u potpunosti razjašnjena.

Patofiziološki koncept AD-a temelji se na međudjelovanju genske predispozicije i čimbenika okoliša (13): suha i osjetljiva koža (cutaneous atopy); metabolički faktori (deficit γ-linolenske kiseline); celularna deficijencija; humoralni imunološki faktori; hiperprodukcija IgE; disregulacija autonomnoga živčanog sustava; psihosomatske interakcije; provokativni faktori (kontaktni alergeni, iritansi, inhalacijski alergeni, hrana, mikrobijalni faktori, stres, klimatski utjecaji) (13, 14).

Atopijska se konstitucija češće nasljeđuje preko majke. Razni okolišni čimbenici utječu na kliničku izražajnost AD-a: alergeni, iritansi, klimatski i zemljopisni uvjeti, tjelesna konstitucija, psihološki stres, sekundarne infekcije (13-17). AD je često udružen s imunodeficijencijom (selektivni IgA i IgM). Hiperimunoglobulinemija E je značajka atopijskih bolesti, no AD je i posljedica tipa IV. imunološkog odgovora (16, 18, 19).

U bolesnika s AD-om postoji poremećaj epidermalne zaštite, posebice sinteze otpuštanja epidermalnih lipida (ceramida), metabolizma masnih kiselina: snižene su gama-linolenska (GLA) i digama-linolenska kiselina (DGLA). Uloga inhalacijskih alergena u AD-u je bitna (13). Inhalacijski alergeni mogu potaknuti stanični odgovor u atopijskoj koži gdje dominiraju Th2 stanice. U bolesnika s AD-om snižena je sekrecija γ-interferona (INF- γ) iz aktiviranih limfocita i povišena sekrecija interleukina 4 (IL-4) (16).

U atopijskoj je koži dokazana povišena razina IgE, eozinofilija, aktivirani makrofagi s povišenom sekrecijom čimbenika stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF), prostaglandina E2 (PG E2), interleukina 10 (IL-10), povišena sekrecija IL-4 i IL-5 (od stanica Th2), snižena sekrecija IFN-γ (od Th1) i povišeno spontano otpuštanje histamina iz bazofila. Histamin nije glavni uzrok svrbeža u AD-a. Otpuštanje histamina u atopijskoj koži potiču i proteaze, kinini, prostaglandini, neuropeptidi, acetilkolin, citokini i opoidi. Uočena je korelacija povišenog eozinofilnog kationskog proteina (ECP-a), topljivog E-selektina uz eozinofiliju (16, 18).

Uloga triggera u pojavnosti i pogoršanju AD-a

alergeni iz hrane mogu dovesti do egzacerbacije kožnih promjena u nekih bolesnika s AD-om, posebice u dječjoj dobi. Česti alergeni u djece jesu bjelance jajeta, kravlje mlijeko, kikiriki, soja i brašno.

Pruritus je konstantan u upalnim promjenama AD-a, a osim brojnih alergena pojačava ga stres u narušenoj kvaliteti života bolesnika. Alergeni su tvari koje izazivaju alergijske reakcije, a po građi su proteini, polisaharidi i hapteni (niskomolekularne tvari). U organizam dolaze inhalacijom, hranom, ubodima kukaca ili kontaktom. Ne samo alergeni hrane i inhalacijski alergeni nego gljive, bakterije i virusi (uključujući virus herpes simplex, vaccinie, bradavica, moluska i papilomavirus) mogu uzrokovati pogoršanje kožnih promjena u AD-u. Trichophyton rubrum je česta infekcija u AD-u, kao i infekcija s Malassezia furfur i Staphylococcus aureus (u 90% AD-a kožnih lezija).

S. aureus izlučuje više toksina (enterotoxins A i B, toxic shock syndrome toxin 1), poznatih kao superantigeni koji aktiviraju stanice T i makrofage (18-20).

U AD-u stafilokokni superantigeni koji se luče na površini kože, prodiru u upaljenu kožu i stimuliraju epidermalne makrofage ili Ls na lučenje IL-1, TNF i IL-12 (20). Lokalna produkcija IL-1 i TNF potiče izražajnost E-selektina na vaskularni endotel i omogućuje početni ulazak kožnih limfocitnih antigena CLA+ memory/efektorskih stanica. Lokalna produkcija IL-12 može povećati izražajnost CLA na aktiviranim limfocitima od antigena ili superantigena i time je povećana učinkovitost recirkulacije stanica T u koži (21).

U djece s AD-om značajno je veći proliferativni odgovor na S. Aureus i enterotoksin B, kao i na smanjeno stvaranje IFN- γ, te povećanu produkciju IL-4 (21).

Dobro kontrolirane studije pokazale su da alergeni iz hrane mogu dovesti do egzacerbacije kožnih promjena u nekih bolesnika s AD-om, posebice u dječjoj dobi. Česti alergeni u djece jesu bjelance jajeta, kravlje mlijeko, kikiriki, soja i brašno. Termin »contact urticaria syndrome« (CUS) uveden je godine 1975., a označuje pojavu urtika i eritema na apsorbirane tvari iz hrane putem intaktne kože. Značajna je uloga IgE uvjetovanog CUS-a na hranu u bolesnika s AD-om (22). Stoga je u dijagnostici ovog sindroma razvijen tzv. skin application food test (SAFT) (22). Taj se test pokazao prikladnim u dijagnostici preosjetljivosti na hranu u male djece s AD-om. Međutim, njegova se osjetljivost smanjuje nakon četvrte godine života.

Uloga zaštitne barijere

Suha koža omogućuje prodor alergena, iritansa i patogenih mikroorganizama i nastanak upale. Deficit filagrina dovodi do ihtioziformnih promjena sličnih vulgarnoj ihtiozi.

Suha je koža glavni klinički znak AD-a s povećanim gubitkom vodenog sadržaja (transepidermal water lost – TEWL) i abnormalne izražajnosti sfingomijelin deaciklaze koja hidrolizira sfingomijelin u sfingosulforsforilkolin, a ne u ceramid, te se redukcijom ceramida pogoršava zaštitna funkcija rožnatoga sloja (23). Suha koža omogućuje prodor alergena, iritansa i patogenih mikroorganizama i nastanak upale. Deficit filagrina dovodi do ihtioziformnih promjena sličnih vulgarnoj ihtiozi (24). Promjene u diferencijaciji keratinocita i poremećaju evaporacije kože uzrokuju suhu kožu u bolesnika s AD-om (23, 24). AD bitno utječe na kvalitetu života djece i adolescenata (25).

Literatura

1. Schultz-Larsen F, Diepgen T, Svensson A. The occurence of atopic dermatitis in North Europe: an international questionaire study. J Am Acad Dermatol 1996; 34:760-4.
2. Laughter D, Istvan JA, Tofte SJ, Hanifin JH. The prevalence of atopic dermatitis in Oregon school children. J Am Acad Dermatol 2000; 43:649-55.
3. Hofer MF. Atopic dermatitis: the first allergic step in children. Rev Med Suisse Romaide 2000; 120:263-267.
4. Hanifin J, Chan CS. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis. Derm Therapy 1996; 9-18.
5. Young RP, Sharp PA, Lynch JR i sur. Confirmation of genetic linkage between atopic IgE responses and chromosome 11q13. J Med Genet 1992; 29:236-8.
6. Lugović L. Određivanje imunoloških čimbenika kao potvrda poremećene imunosti u atopijskom dermatitisu, Doktorska disertacija, 2001; 180.
7. Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860-876.
8. Aberle N. Atopijski dermatitis u djece. U: Lipozenčić J i sur. Alergijske i imunosne bolesti. Zagreb: Medicinska naklada, 2010:229-238
9. Murat-Sušić S. Razina eozinofilnog kationskog proteina u serumu djece s atopijskim dermatitisom, Magistarski rad, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 2000; 67.
10. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1980; 92:44-7.
11. Lugović L, Lipozenčić J. Immunologic mechanisms in atopic dermatitis. Acta Dermatovenerol Croat 1996; 4:21-29.
12. Lugović L, Lipozenčić J. Are respiratory allergic diseases related to atopic dermatitis? Coll Antropol 2000; 24(2):335-345.
13. Novak N. New insights into the mechanism and management of allergic diseases: atopic dermatitis. Allergy 2009; 64:265-275.
14. Elias PM, Hatano Y, Williams ML. Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: outside-inside-outside pathogenic mechanisms. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1337-1343.
15. Ring J. Atopy. Condition, disease or syndrome? U: Ruzicka T, Ring J, Przybilla B. Handbook of Atopic Eczema. Berlin: Springer-Verlag, 1991; 3-27.
16. Leung DYM. Atopic dermatitis: The skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1995; 96:302-19.
17. Leung DYM, Soter NA. Cellular and immunologic mechanisms in atopic dermatitis. JAAD 2001; 4:S1-12.
18. Lipozenčić J. Atopijski dermatitis. U: Lipozenčić J. i sur. Dermatovenerologija. Medicinska naklada Zagreb, 2008; 179-187.
19. Novak N, Bieber T, Leung DY. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:S128-39.
20. Akdis CA, Akdis M, Bieber Th, i sur. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Concensus Report. Allergy Clin Immunol. 2006; 118:152-69 (CC/SCI).
21. Bunikovski R, Mielke MEA, Skarabis H, Worm M, Anagnostopoulos I, Holde G i sur. Evidence for a disease – promoting effect of Staphylococcus aureus – derived exotoxins in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:814-819.
22. Oranje AP, van Gysel D, Mulder PGH, Dieges PH. Food-induced contact urticaria syndrome (CUS) in atopic dermatitis: reproducibility of repeated and duplicate testing with a skin provocation test, the skin application food test (SAFT). Contact Dermatitis 1994; 31:314-8.
23. Sator PG, Schmidt JB, Honigsmann H. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2003; 48:352-358.
24. Irvine AD, McLean WH. Breaking the (un)sound barrier: filaggrin is a major gene for atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2006; 126:1200-2.
25. Finlay AY. Measurement of disease activity and outcome in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1996; 135:509.