Sažetak

Urogenitalne infekcije i danas su važan javnozdravstveni problem. Opterećenje su ne samo za pojedinca već i za cijelu populaciju i sav zdravstveni sustav. Azitromicin sa svojim jedinstvenim farmakokinetskim i farmakodinamskim osobinama lijek je izbora u liječenju brojnih spolno prenosivih i urogenitalnih infekcija. Potvrdile su to brojne kliničke studije, kao i učinkovitost azitromicina i 30 godina nakon prve registracije. Kronični klamidijski prostatitis nova je klinička indikacija za Sumamed. Ovaj pregledni rad daje preporuke za primjenu azitromicina u različitim urogenitalnim infekcijama, a važnost tog lijeka potvrđena je njegovim mjestom u vodećim svjetskim smjernicama.

Uvod

Kliničkom primjenom Sumameda (azitromicina) postignut je u svjetskim razmjerima bitan napredak u liječenju urogenitalnih i spolno prenosivih infekcija.

Prva registracija Sumameda bila je 1988. godine. Godine 1991. Sumamed je registriran za liječenje spolno prenosivih bolesti, a 1999. godine bila je prva registracija parenteralnog Sumameda koji je indiciran u liječenju urogenitalnih infekcija poput salpingitisa i cervicitisa kada je potrebno inicijalno parenteralno liječenje (1). Klamidijski prostatitis nova je klinička indikacija za primjenu Sumameda od 2015. godine.

Azitromicin je učinkovit za najčešće uzročnike urogenitalnih i spolno prenosivih infekcija.

Na tablici 1. prikazana je antibakterijska aktivnost azitromicina za uzročnike urogenitalnih i spolno prenosivih infekcija.

Azitromicin se primjenjuje jedanput na dan, dobro se apsorbira nakon peroralne primjene i brzo distribuira po tijelu te postiže visoke koncentracije u inficiranim tkivima kamo dolazi transportiran fagocitima. U liječenju urogenitalnih infekcija azitromicin je djelotvoran i siguran za primjenu u djece do 7 godina, nema štetan utjecaj na reprodukcijsku sposobnost, a lijek je siguran u trudnoći (1).

Azitromicin ima produžen antimikrobni učinak, tkivne koncentracije više su mu od serumskih. U prostati i uterusu i 10 dana nakon primjene višestruko premašuju MIK₉₀ za C. trachomatis (1).

Spolno prenosive infekcije globalni su javnozdravstveni problem. Sa sobom nose mnogobrojne komplikacije i trajne posljedice za zdravlje. Veliko su opterećenje za zdravstveni sustav i u razvijenijim zemljama. Na tablici 2. prikazane su osobitosti spolno prenosivih infekcija, a upute za njihovo liječenje navedene su na tablici 3.

Sumamed zadovoljava kriterije WHO-a prikazane na tablici 4. za liječenje SPI-ja uzrokovanih osjetljivim uzročnicima (2).

Sumamed je lijek prvog izbora za liječenje akutnoga negonokoknog uretritisa / mukopurulentnog cervicitisa – tablica 5. (3).

Sumamed je nadalje lijek izbora za liječenje infekcije C. trachomatis u trudnoći – tablica 6.

Rekurentna i perzistentna klamidijska infekcija

Prema vodećim svjetskim smjernicama za liječenje spolno prenosivih infekcija, azitromicin primijenjen u dozi od 1 × 1,0 g po. terapija je prvog izbora u liječenju akutnoga negonokoknog uretritisa / cervicitisa, što je prikazano na tablici 5. Azitromicin se u tih bolesnika pokazao jednako učinkovit kao doksiciklin primijenjen u dozi od 2 × 100 mg po. tijekom 7 dana. Klinička praksa potvrđena kliničkim ispitivanjima pokazala je, međutim, da u 5 − 13% bolesnika s negonokoknim uretritisom / cervicitisom dolazi do rane rekurencije infekcije uzrokovane klamidijom trahomatis (4). Malena je vjerojatnost da je tomu razlog razvoj antimikrobne rezistencije pa se smatra da je za manji dio neizliječenih bolesnika odgovorna reinfekcija, a za veći dio perzistentna klamidijska infekcija. Pod perzistencijom razumijevamo takvo stanje infekcije u kojem organizam domaćina nije u stanju osloboditi se mikroorganizma, što s vremenom dovodi do trajnoga štetnog djelovanja. Uzimajući u obzir prijašnja saznanja da peroralno uzimanje 1,0 g azitromicina rezultira visokim koncentracijama lijeka u tkivu maternice i prostate, tj. na mjestu infekcije, premašujući minimalnu inhibitornu koncentraciju za C. trachomatis (0,025 μg/mL) najmanje 7 dana, Gomberg i suradnici predložili su intermitentnu primjenu azitromicina per os 1,0 g na tjedan (ukupno 3,0 g), 1., 7. i 14. dan, a rezultati su pokazali da je bakteriološko izlječenje (eradikacija) pri uporabi ove sheme 96%-tno (5).

Rekurentni i perzistentni uretritis liječi se, prema uputama CDC-a i WHO-a, kombinacijom metronidazola i eritromicina te se primjenjuje metronidazol u dozi od 1 × 2,0 g jednokratno plus eritromicin (eritromicinska baza) u dozi od 4 × 500 mg / 14 dana (2, 3). Naše je stajalište da rekurentni i perzistentni uretritis žene treba liječiti metronidazolom u dozi od 1 × 2,0 g jednokratno plus još ukupno 3,0 g azitromicina, i to 1 × 1,0 g, 1., 7. i 14. dan, a rekurentni i perzistentni uretritis muškarca treba liječiti metronidazolom u dozi od 3 × 500 mg tijekom 15 dana plus još ukupno 3,0 g azitromicina, i to 1 × 1,0 g, 1., 7. i 14. dan. Potreba 15-dnevnog liječenja metronidazolom proizlazi iz vjerojatno istodobno prisutnog oligosimptomatskog prostatitisa uzrokovanog vaginalnim trihomonasom.

Prostatitis kao spolno prenosiva bolest

Sindrom prostatitisa čest je klinički entitet i naziv za niz poremećaja funkcije prostate. Klinički se očituje simptomima donjeg dijela urogenitalnog trakta i perineuma, odnosno uretralnim simptomima, prostatičkim simptomima, seksualnim poremećajima i drugim simptomima kao što su umor, glavobolja, supfebrilnost i drugi. Naziv prostatitis označava upalu, a u sindromu prostatitisa nalazimo ga kao akutni bakterijski prostatitis, kronični bakterijski prostatitis, upalni oblik sindroma kronične boli u zdjelici i asimptomatski upalni prostatitis. Chlamydia trachomatis i Ureaplasma urealyticum mogu biti uzročnici svih oblika prostatitisa, prenose se spolnim putem te se stoga i prostatitis uzrokovan tim uzročnicima razvrstava u spolno prenosive bolesti i infekcije. Od početka 1999. godine do danas kao dio triju znanstvenoistraživačkih projekata (6) Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa (Urogenitalne infekcije uzrokovane klamidijom trahomatis – 143004, Etiologija i liječenje kroničnog prostatitisa – 0108149, Kliničko značenje urogenitalnih mikoplazma – 0143003) u Klinici za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ prospektivno istražujemo sindrom prostatitisa.

U liječenju kronične klamidijske infekcije prostate uspoređivali smo djelotvornost pulsne primjene azitromicina upotrijebljenog u dozi od 1,0 ili 1,5 g na tjedan tijekom 4 i 3 tjedna u usporedbi s doksiciklinom i ciprofloksacinom primijenjenima u standardnim dozama za kronični prostatitis u identičnom razdoblju. Također smo usporedo ispitivali djelotvornost pulsne terapije azitromicinom primijenjenim u dozi od 1,5 g na tjedan tijekom 3 ili 4 tjedna, dakle, djelotvornost ukupne doze azitromicina od 4,5 i 6,0 g. Kada je azitromicin primijenjen u ukupnoj dozi od 4,5 g, odnosno 6,0 g, bolesnici su ga primali kao trodnevnu terapiju od 1 × 500 mg na tjedan tijekom 3, odnosno 4 tjedna. Kada je azitromicin primijenjen u ukupnoj dozi od 4,0 g, bolesnici su ga primali kao jednokratnu jednodnevnu terapiju od 1 × 1,0 g na tjedan tijekom 4 tjedna. Usporedbom kliničke (72%, 70% i 72%) i bakteriološke (79%, 80% i 81%) djelotvornosti svih ukupnih doza azitromicina pokazalo se da je u liječenju kronične infekcije prostate uzrokovane C. trachomatis jednako učinkovita bila primjena 4,0, 4,5 i 6,0 g azitromicina.

U liječenju bolesnika s kroničnom infekcijom prostate uzrokovanom ureaplazmom urealitikum usporedo smo ispitivali djelotvornost 4,5 g azitromicina primijenjenog u trodnevnoj dozi od 1 × 500 mg na tjedan tijekom 3 tjedna i doksiciklina primijenjenog u dozi od 2 × 100 mg u istom razdoblju. Klinička (69%, 68%) i bakteriološka (78%, 74%) djelotvornost u obje grupe bolesnika nisu se statistički razlikovale (6, 7).

Od veljače 2015. godine kronični klamidijski prostatitis nova je klinička indikacija za primjenu Sumameda. U liječenju kroničnog prostatitisa uzrokovanog Chlamydiom trachomatis ukupna doza Sumameda iznosi 4,5 g, a primjenjuje se u dozi od 500 mg na dan 3 dana tijekom 3 tjedna (1,5 g na tjedan) (8).

U promišljanju za novu indikaciju vodili smo se ovim nezadovoljenim medicinskim potrebama:

• ne postoji adekvatno terapijsko rješenje za kronični bakterijski prostatitis
• u liječenju kroničnoga bakterijskog prostatitisa uzrokovanog tradicionalnim patogenima preporučuju se fluorokinoloni
• fluorokinoloni pokazuju varijabilnost u kliničkom odgovoru (29,4 – 68,5%)
• fluorokinoloni su manje učinkoviti u liječenju kroničnoga bakterijskog prostatitisa uzrokovanog netradicionalnim patogenima (C. trachomatis)
• azitromicin je registriran u liječenju nekompliciranog uretritisa / cervicitisa uzrokovanog C. trachomatis (1 g jednokratno). 

Azitromicin ima niz karakteristika koje mu daju prednost u liječenju klamidijskog prostatitisa poput:

• dobra distribucija u prostati
• visoke intracelularne koncentracije
• optimalna aktivnost na klamidiju i ureaplazmu
• aktivnost protiv biofilma
• imunomodulatorna aktivnost
• dobra suradljivost pacijenata
• dobra podnošljivost.

Odobrenje HALMED-a dobiveno je temeljem izvješća stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji. U analizu su uzeti podaci iz 4 randomizirane kliničke studije i 2 kohortne studije, kao dio već spomenutih projekata (9).

Na slici 1. prikazani su rezultati metaanalize koji govore o kliničkom izlječenju kroničnoga bakterijskog klamidijskog prostatitisa od 69% (95%-tni CI 62 – 75%) uz mikrobiološku eradikaciju koja iznosi 81% (95%-tni CI 76 – 86%). Prvi rezultati studija objavljeni su u 2001., a posljednji u 2009. godini. I kliničko i mikrobiološko izlječenje konzistentno je u publiciranim rezultatima kliničkih studija, bez heterogenosti u grupama pacijenata te nema učinka publication year u metaregresijskoj analizi.

U 2017. godini u časopisu Liječnički vjesnik izišle su i nove Smjernice ISKRA za dijagnostiku i liječenje prostatitisa – hrvatske nacionalne smjernice koje uključuju azitromicin u terapiju prostatitisa (10).

Zdjelična upalna bolest

Zdjelična upalna bolest klinički je sindrom povezan s uzlaznim širenjem mikroorganizama iz rodnice. Uključuje endometritis, salpingitis, pelveoperitonitis te tuboovarijalni apsces. Infekcija je često polimikrobna. C. trachomatis ima važnu ulogu u etiologiji zdjelične upalne bolesti i najvažniji je uzrok infertiliteta koji se može prevenirati. I CDC i WHO preporučuju 14-dnevno liječenje zdjelične upalne bolesti. Započinje se parenteralnom terapijom koja se 24 sata nakon kliničkog poboljšanja zamjenjuje peroralnom. Kombinacije prvog izbora jesu ceftriakson, cefotetan ili cefoksitin (cefotetan i cefoksitin nisu registrirani u Hrvatskoj) intramuskularno plus doksiciklin, ili klindamicin plus gentamicin, ili ofloksacin (ili levofloksacin) plus metronidazol, ili ampicilin / sulbaktam plus doksiciklin. Oralna terapija zdjelične upalne bolesti preporučena od CDC-a i WHO-a uključuje kombinacije ofloksacin (ili levofloksacin) plus metronidazol ili ceftriakson im. jednokratno plus doksiciklin i metronidazol peroralno (2, 3). Intravenski azitromicin registriran je u Republici Hrvatskoj za liječenje zdjelične upalne bolesti.

Djelotvornost i podnošljivost azitromicina u liječenju zdjelične upalne bolesti ispitivane su u svijetu, a i u Klinici za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu.

Prema uputi o lijeku, azitromicin se u terapiji zdjelične upalne bolesti primjenjuje u dozi od 500 mg u iv. infuziji tijekom 1 − 2 dana, a nakon toga 250 mg peroralno jedanput na dan do 7 dana liječenja.

Zdjelična upalna bolest liječi se kombiniranom antimikrobnom terapijom parenteralno ili peroralno (tablica 7.).

 

Sumamed je lijek izbora za liječenje tropskih veneričnih zaraznih bolesti (tablica 8.).

Reaktivni artritis i Reiterov sindrom

Reaktivni artritis nepurulentna je upala koja nastaje kao imunosno posredovan upalni odgovor pri infekciji na nekom drugom mjestu u tijelu u određenom vremenskom razmaku.

Ubraja se u skupinu seronegativnih spondiloartropatija povezanih s HLA-B27. Najčešći povod nastanku reaktivnog artritisa jesu urogenitalne spolno prenosive infekcije i intestinalne infekcije pa se govori o postveneričnom i postenteritičnom obliku reaktivnog artritisa. Reiterov sindrom ubraja se u skupinu reaktivnih artritisa, a čine ga uretritis, artritis i konjunktivitis.

U serumu i sinovijalnoj tekućini bolesnika s Reiterovim sindromom nastalim nakon klamidijskog uretritisa dokazuju se protutijela na C. trachomatis i na klamidijski HSP60. Činjenice da se elektronskom mikroskopijom, imunocitokemijski, molekularnom hibridizacijom i amplifikacijskim tehnikama u sinoviji bolesnika s Reiterovim sindromom može dokazati C. trachomatis pokazuju da klamidija perzistira u sinoviji tih bolesnika. U liječenju REAKTIVNOG ARTRITISA i REITEROVA SINDROMA preporučujemo:

SUMAMED^® 1 × 1,0 g po. na tjedan / 3 tjedna intermitentno.

Temeljem farmakokinetskih osobina i antimikrobnog spektra azitromicin ima svoje mjesto u liječenju spolno prenosivih infekcija (tablica 9.), što je potvrđeno i u brojnim kliničkim studijama i vodećim svjetskim smjernicama.

Literatura

1. Francetić I. Azitromicin – 10 godina od prve registracije – ponos i predrasude. Pharmaca 1999;37:149−58.
2. World Health Organization. Guidelines for the management of sexually transmitted infection. Geneva: WHO; 2003. Dostupno na: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42782/9241546263_eng.pdf;jsessionid=DC31BDD06E03B37838AD5AF6A9B92E8A?sequence=1. Datum pristupa: 31. 8. 2018.
3. Center for Disease Control and Prevention. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR 1998;47(RR–1):49–59. Dostupno na: https://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr4701.pdf. Datum pristupa: 31. 8. 2018.
4. Batteiger BE, Tan M. Chlamydia trachomatis (trachoma, genital infections, perinatal infections and lymphogranuloma venereum). U: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ (ur.). Mandell, Douglas, and Bennett' s Principles and practice of infectious diseases. Canada: Elsevier/Saunders; 2015:2154–70.
5. Gomberg M. Perzistentna klamidijska infekcija. Medicus 2003;12:179−88.
6. Škerk V, Krhen I, Schoenwald S i sur. The role of unusual pathogens in prostatitis syndrome. Int J Antimicrob Agents 2004;245:53−6. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2004.02.010.
7. Škerk V, Krhen I, Francetić I, Baršić B, Vrčić H. Novi pogled na primjenu azitromicina u liječenju spolno prenosivih infekcija. Medicus 2004;13:111−7.
8. HALMED. Sažetak opisa svojstava lijeka. Sumamed tablete 500 mg. Dostupno na: http://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/SPC_UP-I-530-09-14-02-344.pdf. Datum pristupa: 31. 8. 2018.
9. PLIVA Data on FILE Clinical Overview Sumamed 500 mg tablets. May 2014.
10. Škerk V, Štimac G, Kraus O i sur. Smjernice ISKRA za dijagnostiku i liječenje prostatitisa – hrvatske nacionalne smjernice. Liječ Vjesn 2017;139:25−67.