Unatoč početnom entuzijazmu, pronađene su brojne mane ove terapijske opcije. Učinak je kratkotrajan, a nepoznati su rizici dugoročne, ponavljane primjene, poput kognitivnih nuspojava, psihotičnih simptoma i zlouporabe.

Tijekom elektrokonvulzivne terapije (engl. electroconvulsive therapy, ECT) kao anestetik može se koristiti ketamin. Blago povećava mogućnost napadaja, ima relativno dobar profil podnošljivosti koji uključuje povećanje hipertenzije, tahikardije i disocijativne simptome tijekom perioda oporavka.

Kada je postao jasan učinak niskih doza ketamina na kogniciju i raspoloženje, znanstvenici su počeli istraživati njegovu primjenu kako dodatne terapije uz ECT. Primjenjivao se kao bolus injekcija uz druge anestetike. ECT i ketamin istim mehanizmom postižu antidepresivni učinak (povećanjem koncentracije GABA-e i glutamata u sinapsi), no nije jasno je li taj sinergistički učinak uopće moguć i poželjan.

U znanstvenoj literaturi nalazi se oko 130 članaka na temu korištenja ketamina tijekom ECT, no nema konkretnih zaključaka. Zasada, ECT je zlatni standard u terapiji rezistentne depresije kod određene grupe pacijenata i svaki pokušaj poboljšanja ove terapije vrijedan je istraživanja.