Primjena omega-3 masnih kiselina može značajno pridonijeti većoj djelotvornosti psihofarmakoterapije u liječenju oboljelih od shizofrenije, bipolarnog afektivnog poremećaja, različitih depresivnih poremećaja. Opisani su raznovrsni mehanizmi njihova terapijskog učinka kao što su: smanjenje sekrecije inflamatornih citokina IL-1 i IL-6, povećanje fluidnosti neuronske membrane s posljedičnim povećanjem serotoninskog transporta, pojačanje dopaminergičke aktivnosti u prefrontalnim regijama, te regulacija intraneuronskog provođenja signala. Kada neurotransmitor, primjerice serotonin ili neki lijek djeluje na receptor, npr. 5-HT2, G-protein aktivira fosfolipazu C (PLC) koja dovodi do hidrolize fosfatidilinozitola u molekule “drugog glasnika“ DAG (diacilglicerol) i IP3 (inozitoltrifosfat). DAG koji je lipofilan ostaje vezan za membranu i aktivira enzim “trećeg glasnika“ protein kinazu C (PKC) koja fosforilizira brojne stanične proteine, uključujući i DNA transkripcijske faktore. IP3 koji je hidrofilan difundira u citoplazmu gdje se veže za specifične receptore endoplazmatskog reikuluma što uzrokuje brzo oslobađanje Ca++ koji dalje aktivira brojne celularne procese.

Omega-3 inhibira djelovanje PLC, modulira influks Ca, Na i K, te reducira aktivnost PKC, a to su i mehanizmi kojima se objašnjava učinak antidepresiva i stabilizatora raspoloženja. U skladu s inflamatornim teorijama shizofrenije, depresije i bipolarnog afektivnog poremećaja povoljan učinak omega-3 masnih kiselina se može objasniti njenom sposobnošću da smanji oslobađanje proinflamatornih citokina kod bolesnika s tim poremećajima.

Prema fosfolipidnoj teoriji (Horrobin 1998.) shizofrenija može biti posljedica poremećaja u aktivnosti enzima fosfolipaze A2 (PLA2) i PLC zbog čega dolazi ne samo do poremećaja u fosfolipidnoj strukturi neuronske membrane, već i u produkciji signalnih molekula kao što su arahidonska kiselina (AA), dokosaheksaenoična kiselina (DHA), diacilglicerol i inozitolfosfat. AA i eikosapentaenoična kiselina (EPA) imaju važnu ulogu u mozgu kao drugi glasnici i neuromodulatori. Omega-6 masne kiseline utječu na oslobađanje dopamina u n. caudatusu nakon električnog šoka, dok se za omega 3-masne kiseline vjeruje da sudjeluju u presinapsnoj receptorskoj kontroli oslobađanja dopamina.

PLA2 je ključni enzim u metabolizmu fosfolipida koji imaju esencijalnu ulogu u uspostavljanju i održavanju membranske strukture. Opisana je povišena aktivnost PLA2 kod bolesnika sa shizofrenijom koji nisu prethodno primali antipsihotike, a tijekom liječenja došlo je do smanjenja aktivnosti PLA2. Isto tako opisan je porast fosfatidilserina (PS) i smanjenje fosfatidilkolina (PC) u eritrocitima bolesnika sa shizofrenijom, te povećana koncentracija lisofosfatidilkolina (LPC) koji nastaje iz PC pod djelovanjem PLA2, a ima toksični učinak tako da dovodi do poremećaja funkcioniranja i razvoja mozga.

Smanjena metilacija fosfolipida može pridonijeti smanjenoj sintezi PC što po nekim mišljenjima može biti predskazatelj povoljnog odgovora na primjenu litija u bolesnika sa shizofrenijom. U skladu s navedenim omega-3 se preporuča kao dopunska terapija standardnoj psihofarmakoterapiji različitih oblika depresije, ali i u liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja i shizofrenije. Terapijske doze ovise o vrsti preparata. Obično su potrebne veće doze nego kod kardijalnih bolesnika. Za depresivne bolesnike se preporuča 1.5 gram do 6 grama EPA ili oko 3.4 grama DHA, obično podijeljeno u dva obroka. Za shizofreniju se preporučuju još i veće doze. Omega-3 u nižim dozama preporuča se u svim stresnim situacijama, posebice osobama koje rade u uvjetima velikog stresa.