Odobreni lijekovi za liječenje HCV u Europskoj Uniji 2015. godine

Lijekovi odobreni za liječenje HCV infekcije navedeni su u tablici 2. U smjernicama su detaljno opisane i njihove poznate interakcije s drugim lijekovima koje je moguće naći u smjernicama EASL-a na www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf ili na www.hep-druginteractions.org.

 

Tablica 2: Lijekovi za liječenje HCV odobreni u Europskoj Uniji

Lijek	Oblik	Doziranje
PegIFN-α2a	Otopina za injekciju 180 µg (135, 90)	1 injekcija u dozi od 180 µg s.c. tjedno (redukcija doze u slučaju nuspojava na 135 ili 90 µg)
PegIFN-α2b	Otopina za injekciju 50 µg/0,5 ml	1 injekcija u dozi od 1,5 µg/kg tjelesne težine tjedno s.c. (redukcija doze u slučaju nuspojava na 1 µg/kg ili 0,5 µg/kg)
Ribavirin	200 mg kapsule	2,0,3 kapsule (tjel. težina <75 kg) 3,0,3 kapsule (tjel. težina >75 kg)
Sofosbuvir	400 mg tablete	1 tableta ujutro
Simeprevir	150 mg kapsule	1 kapsula ujutro
Daklatasvir	30 ili 60 mg tablete	1 tableta ujutro
Sofosbuvir/ledipasvir	400 mg sofosbuvir + 90 mg ledipasvir tablete	1 tableta ujutro
Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir	75 mg paritaprevir + 12.5 mg ombitasvir + 50 mg ritonavir tablete	2 tablete ujutro
Dasabuvir	250 mg tablete	1,0,1 tableta

Obzirom na širok izbor lijekova i njihovih mogućih kombinacija, EASL daje preporuke za liječenje kronične HCV infekcije obzirom na genotip (i podtip) virusa, težinu, tj. uznapredovalost jetrene bolesti i rezultate prethodnog liječenja. Bez obzira na cijenu, EASL preporučuje terapijske sheme bez interferona (tzv. IFN-free regiments) kao najbolje opcije kada su dostupne, zbog njihove virološke učinkovitosti, jednostavnosti peroralne primjene i dobre podnošljivosti.

Liječenje HCV genotipa 1

Šest terapijskih mogućnosti stoji na raspolaganju za liječenje bolesnika s HCV infekcijom genotipom 1, uključujući dva protokola s interferonom i četiri bez interferona.

Trojne kombinacije s interferonom uključuju:

• kombinacija PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama) + sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana
• kombinacija PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama) + simeprevir 150 mg dnevno kroz 12 tjedana. PegIFN- α i ribavirin potrebno je nastaviti sljedećih 12 tjedana (ukupno trajanje terapije 24 tjedna) u prethodno neliječenih bolesnika i relapsera (bolesnika koji su odgovorili na dvojnu terapiju, ali je po prekidu terapije došlo do relapsa infekcije), te dodatnih 36 tjedana (ukupno trajanje terapije 48 tjedana) u bolesnika koji su prethodno djelomično odgovorili ili nisu odgovorili na terapiju PegIFN i ribavirinom. Napomena: ova kombinacija se ne preporučuje u bolesnika inficiranih genotipom 1a koji imaju Q80K mutaciju NS3 proteaze. Tijekom liječenja provjerava se razina HCV RNA i liječenje prekida ukoliko je HCV RNA ≥25 IU/ml u 4, 12. ili 24. tjednu.

Terapijske sheme bez interferona:

• kombinacija sofosbuvira (400 mg) i ledipasvira (90 mg) u jednoj tableti primijenjenoj jednom dnevno. Terapija se primjenjuje kroz 12 tjedana bez ribavirina za bolesnike bez ciroze (prethodno neliječene ili liječene), a uz dodatak ribavirina (1000 ili 1200 mg ovisno o tjelesnoj težini) kod bolesnika s kompenziranom cirozom. Kod bolesnika s kontraindikacijama za primjenu ribavirina trajanje terapije sofosbuvirom i ledipasvirom potrebno je produžiti na 24 tjedna, a isto je potrebno i kod prethodno neuspješno liječenih bolesnika s kompenziranom cirozom i nepovoljnim prediktorima odgovora na terapiju (npr. broj trombocita ≤75 x10³/µl). U određenim slučajevima kod bolesnika bez ciroze trajanje terapije je moguće skratiti na 8 tjedana.
• fiksna kombinacija ombitasvira (12,5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg) u jednoj tableti (dvije tablete dnevno ujutro) i dasabuvira (250 mg) u jednom tableti dva puta dnevno. Bolesnici s genotipom 1b bez ciroze trebaju biti liječeni ovom kombinacijom 12 tjedana bez ribavirina, a oni s cirozom trebaju uz ovu kombinaciju primati ribavirin prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg) također kroz 12 tjedana. Bolesnici s genotipom 1a bez ciroze trebaju biti liječeni ovom kombinacijom s ribavirinom kroz 12 tjedana, a s cirozom kroz 24 tjedna.
• kombinacija sofosbuvira (400 mg) i simeprevira (150 mg) kroz 12 tjedana. U bolesnika s cirozom potrebno je razmotriti dodatak ribavirina, a u onih s kontraindikacijama za primjenu ribavirina dolazi u obzir produženje terapije na 24 tjedna.
• kombinacija sofosbuvira (400 mg) i daklatasvira (60 mg) kroz 12 tjedana. Kao i kod ostalih shema u bolesnika s cirozom potrebno je razmotriti dodatak ribavirina, a u onih s kontraindikacijama za primjenu ribavirina dolazi u obzir produženje terapije na 24 tjedna.

U slučajevima kada niti jedna od predloženih opcija nije dostupna, dvojna terapija PegIFN-α i ribavirinom, ili trojna kombinacija terapija PegIFN-α + ribavirin + telaprevir ili boceprevir ostaje kao prihvatljiva opcija za dobro odabrane bolesnike kod kojih postoji velika vjerojatnost da će odgovoriti na ovu terapiju dok novi direktni protuvirusni lijekovi (DAA) postanu dostupni.

Liječenje HCV genotipa 2

Najbolja terapija je kombinacija sofosbuvira (400 mg) i ribavirina (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenim dozama) kroz 12 tjedana. Trajanje terapije potrebno je produljiti na 16 ili 20 tjedana za bolesnike s cirozom, pogotovo ako su prethodno neuspješno liječeni. Ostale terapijske mogućnosti mogu biti korisne malom broju bolesnika koji nisu odgovorili na navedenu terapiju, a uključuju kombinaciju PegIFN-α, ribavirina i sofosbuvira ili kombinaciju sofosbuvira i daklatasvira kroz 12 tjedana.

Ukoliko ove terapije nisu dostupne, kombinacija PegIFN-α i ribavirina ostaje prihvatljiva opcija u skladu s prethodnim preporukama.

Liječenje HCV genotipa 3

Bolesnici inficirani genotipom 3 HCV-a mogu se liječiti kombinacijom PegIFN-α tjedno, ribavirinom (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenoj dozi prema tjelesnoj težini) i sofosbuvira (400 mg dnevno) kroz 12 tjedana. Druga je mogućnost terapije kombinacija ribavirina (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini) i sofosbuvira (400 mg dnevno) kroz 24 tjedna. Bolesnici bez ciroze mogu se liječiti kombinacijom sofosbuvira (400 mg) i daklatasvira (60 mg) kroz 12 tjedana, dok je bolesnicima s cirozom potrebno dodati i ribavirin.

Liječenje HCV genotipa 4

Za liječenje genotipa 4 primjenjuju se iste sheme kao i za genotip 1, uz iznimku fiksne kombinacije ombitasvira (12.5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg), koji se kod bolesnika bez ciroze primjenjuje s ribavirinom (1000 ili 1200 mg prema tjelesnoj težini), ali bez dodatka dasabuvira, kroz 12 tjedana. Kod bolesnica inficiranih genotipom 4 s cirozom ista se kombinacija lijekova primjenjuje kroz 24 tjedna.

Liječenje HCV genotipa 5 i 6

Za liječenje ovih bolesnika primjenjuju se kombinacije PegIFN-α s ribavirinom i sofosbuvirom kroz 12 tjedana, ili dvije opcije bez interferona: kombinacija sofosbuvira i ledipasvira ili kombinacija sofosbuvira i daklatasvira, u trajanju od 12 tjedana. U bolesnika s prisutnom cirozom u terapiju se dodaje ribavirin, a u slučaju kontraindikacija dolazi u obzir produženje terapije na 24 tjedna. Ukoliko niti jedna od prethodno spomenutih opcija nije moguća, prihvatljiva je dosadašnja standardna dvojna terapija PegIFN-α s ribavirinom.

Praćenje uspješnosti terapije i nuspojava

Za terapije koje sadrže interferon praćenje učinkovitosti je nužno jer se na temelju vrijednosti HCV RNA u određenim vremenskim intervalima donosi odluka o nastavku ili prekidu terapije, ili o duljini trajanja terapije. Kod terapija bez interferona, mjerenje virusne RNA služi nam uglavnom za procjenu pridržavanja terapije od strane bolesnika te za ocjenu uspješnosti na kraju terapije.

Praćenje uspješnosti terapije podrazumijeva određivanje HCV RNA tijekom i nakon završetka terapije. Učestalost praćenja ovisi o terapijskom protokolu. Za terapije koje sadrže interferon praćenje učinkovitosti je nužno jer se na temelju vrijednosti HCV RNA u određenim vremenskim intervalima donosi odluka o nastavku ili prekidu terapije, ili o duljini trajanja terapije. Kod terapija bez interferona, mjerenje virusne RNA služi nam uglavnom za procjenu pridržavanja terapije od strane bolesnika te za ocjenu uspješnosti na kraju terapije, odnosno trajnog virološkog odgovora (SVR).

Na kontrolnim pregledima tijekom terapije važno je pratiti pojavu nuspojava terapije. Nuspojave terapije novim, direktnim protuvirusnim lijekovima većinom su rijetke i blage. Najčešće se javljaju glavobolja, opća slabost, mučnina, proljev, nesanica. Uz simeprevir mogu se uz ove javiti kožni osipi i fotosenzitivnost. Poznate nuspojave interferona uključuju opću slabost, malaksalost, vrućicu, depresiju, iritabilnost, nesanicu, kožne promjene, autoimune i poremećaje rada štitnjače. Hematološke nuspojave interferona i ribavirina uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Zbog teratogenog i embriotoksičnog učinka ribavirina nužna je kontracepcija tijekom i 6 mjeseci po završetku terapije ovim lijekom.

Osim učinkovitosti i nuspojava, tijekom terapije važno je pratiti ev. uvođenje novih konkomitantnih lijekova u terapiju, zbog potencijalno važnih interakcija među lijekovima. Važno je o mogućim interakcijama unaprijed informirati bolesnika te prilikom kontrolnih pregleda obratiti pažnju na moguće nove lijekove uvedene u terapiju.

Stanje u Hrvatskoj

U Republici Hrvatskoj za liječenje kroničnog hepatitisa C na raspolaganju su nam slijedeći lijekovi:

Lijek	Oblik	Doziranje
PegIFN-α2a	Otopina za injekciju 180 µg (135, 90)	1 injekcija u dozi od 180 µg s.c. tjedno (redukcija doze u slučaju nuspojava na 135 ili 90 µg)
PegIFN-α2b	Otopina za injekciju 50 µg/0.5 ml	1 injekcija u dozi od 1.5 µg/kg tjelesne težine tjedno s.c. (redukcija doze u slučaju nuspojava na 1 µg/kg ili 0.5 µg/kg)
Ribavirin	200 mg kapsule	2,0,3 kapsule (tjel. težina <75 kg) 3,0,3 kapsule (tjel. težina >75 kg)
Boceprevir	200 mg tablete	3 puta dnevno 4 tablete
Telaprevir	750 mg tablete	3 puta dnevno 1 tableta
Simeprevir	150 mg kapsule	1 kapsula ujutro

Standardna terapija obuhvaća primjenu PegIFN-α i ribavirina kroz 24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu, stadiju fibroze i viremiji. Za bolesnike s genotipom 1, koji prethodno nisu odgovorili („nonresponderi“) ili su parcijalno odgovorili na dvojnu terapiju PegIFN-α i ribavirinom, ili su doživjeli relaps bolesti nakon završetka liječenja, primjenjuje se trojna terapija kombinacijom PegIFN-α s ribavirinom i jednim od inhibitora proteaza (prva generacija – boceprevir i telaprevir; novija generacija – simeprevir). Trajanje terapije je također 24 ili 48 tjedana, ovisno o prethodnom odgovoru na terapiju, stadij fibroze i odgovoru tijekom liječenja.

Lijekovi u razvoju

Velik je broj novih direktnih protuvirusnih lijekova u razvoju i raznim fazama kliničkih ispitivanja. Od inhibitora NS3-4A proteaze to su grazoprevir, sovaprevir i asunaprevir, od inhibitora NS5A proteina elbasvir i samatasvir, te inhibitor polimeraze beclabuvir, da spomenemo samo neke. Ispituje se njihova učinkovitost i podnošljivost u raznim kombinacijama i dužinama trajanja terapije, u bolesnika koji nisu odgovorili na dostupne terapije te u specijalnim skupinama bolesnika.

Literatura

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17:107–15.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245–64.
3. Antaki N, Craxi A, Kamal S i sur.. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30:342–355
4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E i sur. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207–17.
5. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G i sur.. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–16.
6. Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR i sur.. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195–206.
7. Zeuzem S, Andreone P, Pol S i sur. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–28.
8. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015. In Press.