Uvod

Profil pacijenatica, koji je nužno analizirati prije individualnog odabira metode kontracepcije, uključuje subjektivne želje korisnice, kao i objektivne parametre poput dobi, indeksa tjelesne mase (ITM), osobne i obiteljske anamneze te načina spolnog ponašanja. Analiza fizičkih i psiholoških simptoma koji utječu na kvalitetu života poput menstrualnih problema, promjena ponašanja i tjelesnog izgleda vezanih za menstruacijski ciklus bitni su čimbenici koji determiniraju odabir metode kontracepcije (5). Oralna hormonska kontracepcija idealna je ako su žene zdrave i nemaju ozbilnijih zdravstvenih rizika. Većinu pacijentica koje imaju apsolutne i relativne kontraindikacije (35) za korištenje oralne hormonske kontracepcije otkrit ćemo samo anamnezom.

Anamnezom utvrđujemo obiteljske rizike (karidovaskularne bolesti i događaje, dislipidemiju, rizik za rak, šećerna bolest), osobne rizike (dob, pušenje, venske tromboembolije, infarkt miokarda i moždani udar, teška hipertenzija, uznapredovali dijabetes, teže oštećenje jetre, uznapredovali lupus eritematodes, bolesti žučnjaka, visoki trigliceridi, migrena s aurom) te utvrđujemo korištenje onih lijekova koji mogu utjecati na metabolizam oralnih hormonskih kontraceptiva. Kada se anamnezom utvrdi da žena nije u povišenom riziku nastanka bolesti koje predstavljaju kontraindikaciju za korištenje kontracepcije. nije potrebna daljnja obrada niti laboratorijski testovi (36). U manjem broju pacijentica kliničar predlaže proširenu obradu koju će se determinati rizici prepoznati anamnezom. Svakoj se pacijentici mora utvrditi tjelesna težina, indeks tjelesne mase (ITM), krvni tlak, eventualni znaci hiperandrogenizma te dobiti uvid u karakteristike menstruacijskog ciklusa, kao i u njeno subjektivno osjećanje tijekom istog.

Dob pacijentice

Izbor kontraceptiva ovisi o dobi pacijentice. Dvije su skupine pacijentica kod kojih uvijek započinjemo hormonsku kontracepciju primjenom ultranisko doziranih preparata: adolescenti i žene starije od 35 godina koje ne puše i nemaju kardiovaskularnih rizika. Ultranisko dozirana hormonska kontracepcija povezana je s manje nuspojava i manjim rizikom za nastanak venske tromboze (28). Razlozi zbog kojih se adolescentima preporuča ultranisko dozirana kontracepcija leži u činjenici da su adolescenti osjetljiviji i teže podnose nuspojave od starijih žena, a osim toga nisu prošle prirodan probir za nasljedne trombofilije kroz trudnoću kao starije žene.

Za žene od 20-35 godina, dob nije relevantan parametar; izbor hormonskim kontraceptiva ovisiti će o drugim čimbenicima. Za žene starije od 35 godina, upravo zbog dobno povezanog povišenja rizika nastanka kardiovaskularnih bolesti, predlažu se ultranisko dozirani kontraceptivi. Ženama navedene dobne skupine, zbog potencijalno manjeg kardiometaboličkog rizika mogu se savjetovati i kontraceptivi s prirodnim estradiolom.

Žene starije od 35 godina koje puše ne smiju uzimati oralnu hormonsku kontracepciju. Za njih se savjetuje korištenje oralnih kontraceptiva s progesteronom (engl. progestin only pill, POP, «mini pilule», intrauterinog sustava s levnorgestrelom (IUS-LNG) ili bakrena spirala (tablica 1). Unatoč činjenici da ultranisko dozirani kontraceptivi imaju manji rizik nastanka tromboze i uglavnom rjeđe javljanje nuspojava, rutinski se ne preporučuju svim ženama s obzirom na potencijalne nedostatke ultraniske doze EE navedene u prethodnom tekstu (Odabir kontracepcije prema profilu kombiniranih hormonskih kontraceptiva).

Fizičke karateristike pacijentice

Indeks tjelesne mase (ITM)

Poznato je da estrogeni stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav i uzrokuju zadržavanje tekućine, odnosno simptome koji se s time povezuju (edemi, napetost dojki, osjećaj napuhnutosti). S druge strane, progestini s androgenim djelovanjem mogu temeljem aktivacije androgenih receptora dovesti do androidne distribucije masnog tkiva. Dolaskom ultranisko doziranih kontraceptiva na tržište, poglavito onih koje nemaju androgene progestine, čime je izbjegnut mogući anabolički učinak, povećanje tjelesne težine i androidna distribucija masti kao nuspojava kombinirane oralne hormonske kontracepcije gotovo da se ne primjećuje. Dakle, kod žena s povećanim indeksom tjelesne mase (ITM>25) savjetuje se primjeniti ultranisko dozirane oralne kontraceptive. U slučaju pojave retencije tekućine savjetuje se primjeniti one koje u svom sastavu imaju progestine s antimineralokortikodinim djelovanjem (37). Kod žena s niskim ITM (ITM≤18) savjetuje se započeti s kontraceptivima koji sadrže standardnu dozu estrogena s obzirom da je moguće da će kod takovih osoba primjena ultraniske doze EE dovesti do simptoma estrogenskog manjka. Izbor progestina u ovom slučaju ovisiti će o drugim simptomima. Kod žena s normalnim ITM izbor doze estrogena ili tipa progestina ovisiti će o drugim simptomima (tablica 2).

Hiperandrogenizam

Androgeni su nezaobilazan čimbenik u patogenezi akni s obzirom da povećavaju proizvodnju sebuma i dovode do folikularne hiperkeratoze. S obzirom da težina akni ne stoji u korelaciji s vrijednostima androgena ni SHBG pretpostavlja se da njihova izraženost uglavnom ovisi o osjetljivosti pilosebaseozne jedinice na androgene (38). Svi kombinirani oralni hormonski kontraceptivi smanjuju razinu luteinizirajućeg hormona (LH), a time i proizvodnju androgena u teka stanicama te povisuju proizvodnju SHBG u jetri čime se smanjuje frakcija slobodnog testosterona u cirkulaciji. Međutim, samo kontraceptivi s antiandrogenim progestinima (ciproteron acetat, klormadinon acetat, drosperinon, dienogest) inhibiraju androgene receptore te utječu na 5α-reduktazu. Stoga, iako će smanjenje akni pokazati primjena i oralnih kontraceptiva s neutralnim progestinima (desogestrel ili gestoden), terapija izbora su ipak oni s antiandrogenim progestinima (39-42).

Hirzutizam, definiran kao prisustvo terminalnih dlaka u žena po muškom tipu distribucije, javlja se u 5-8% žena fertilne dobi. Hirzutizam se smatra kliničkim znakom suviška androgena s obzirom da androgeni dovode do transformacije veloznih u terminalne dlake, kao i ubrzanog rasta terminalnih dlaka u androgen ovisnim područjima ženskog tijela zahvaljujući prolongaciji faze anagena. Izraženost hirzutizma stoji u pozitivnoj korelaciji sa slobodnim testosteronom (fT) i negativnoj korelaciji sa SHBG, kao i intraindividualnoj varijaciji u koncentraciji androgenih receptora kao i enzima 5α-reduktaze koji utječe na intracelularne vrijednosti visoko aktivnog androgena dihidrotestosterona (DHT) u sebocitima i keratinocitima. Nalaz da izraženost hirzutizma ovisi o vrijednostima SHBG može djelomično objasniti zašto su antiandrogeni progestini superiorniji od progestina druge i treće generacije u liječenju hirzutizma. Progestini druge i treće generacije izraženije smanjuju porast SHBG uzrokovan estrogenskom sastavnicom u odnosu na antiandrogene progestine obzirom na njihova djelomično zadržana androgena svojstva (39). Stoga u liječenju hirzutizma terapijsku opciju predstavljaju oralni hormonski kontraceptivi koji sadrže ciproteron acetat (39), drospirenon (40) i klormadinon acetat (41). Iako primjena dianogesta (DNG) manje stimulira porast SHBG u odnosu na primjerice levonogestrel (42), zbog svog izraženog perifernog antiandrogenog učinka preparati koji sadrže ovaj progestin također se uspješno primjenjuju u liječenju akni i hizutizma (43). Antiandrogeni učinak različitih progestina evaluirana Hershbergerovim testom (44) prikazana je na slici 1.

Karakteristike menstruacijskog krvarenja

Obilnost menstruacijskog krvarenja jedan je od čimbenika koji diktira izbor hormonskih kontraceptiva. Uvid u oblinost menstruacijskog krvarenja možemo dobiti anamnezom, ali i mjerenjem debljine endometrija u drugoj fazi ciklusa. Žene koje imaju debljinu endometrija mjerenu između 20.-25. dana ciklusa tanju od od 8 mm vjerojatno imaju oskudno menstruacijsko krvarenje, one s debljinom endometrija od 8-12 mm vjerojatno normalno, a one s debljinom endometrija većom od 12 mm vjerojatno obilno krvarenje.

Ženama s normalnim menstruacijskim krvarenjem može se propisati bilo koji hormonski kontraceptiv, odnosno njihov izbor ovisi o drugim čimbenicima. One s oskudnim zahtijevaju posebnu pažnju. Poznato je da je nastanak promjene u načinu krvarenja, pa time i amenoreja, jedan od najčešćih razloga zbog kojih žene prestaju s korištenjem hormonske kontracepcije. Da bi se navedeno izbjeglo, kod žena s oskudnim menstruacijskim krvarenjima savjetuje se primjena kontraceptiva s EE u dozi od 30 µg. U slučaju da izostane krvarenje nakon prvog ciklusa primjene započetog hormonskog kontraceptiva, treba promijeniti tip progestina. Žene koje imaju obilna menstruacijska krvarenja zahtijevaju specijalnu pažnju obzirom da neadekvatan izbor «pilule» može dovesti do pojave spottinga koji će, iako će u većini slučajeva nestati u roku od par mjeseci, često dovesti do prestanka korištenja hormonske kontracepcije.

Jedan od načina izbjegavanja ovog problema je započinjanje korištenja «pilula» 5. dana ciklusa prvog mjeseca korištenja, kada je završena dekvamacija endometrija, omogućujući djelovanje hormonskog kontraceptiva na sluznicu maternice već u fazi proliferacije (45). U tom slučaju pacijentice treba savjetovati da koriste metode barijere prvih 7 dana uzimanja «pilula». Preporuča se korištenje pripravaka koji sadrži 30 ug EE ili E2 i progestina sa snažnim progesteronskim učinkom poput dianogesta, gestodena, NOMAC-a ili drospirenona (tablica 3).

Subjektivne tegobe povezane s menstruacijskim ciklusom

Prije odabira hormonskog kontraceptiva poželjno je dobiti uvid u preosjetljvost žene na svoje endogene hormone.

Mastodinija: Žena koja u normalnom menstruacijskom ciklusu ima pred menstruaciju napetost i bolnost dojki, preosjetljiva je na estrogene. Tim osobama savjetuje se propisati kontraceptive s ultra niskom dozom estrogena. Veliki broj žena s mastodinijom ima povišene vrijednosti androgena u cirkulaciji stoga će vjerojatno imati manje tegoba primjenom neutralnih ili antiandrogenih progestina. 

Cefalea sama obično se pogoršava u pill free intervalu, stoga se takvim osobama savjetuje korištenje kontraceptiva s kraćim pill free intervalom ili produljena kontracepcija. Značajna redukcija trajanja i jačine glavobolja te smanjenje potrebe za korištenjem analgetika primjećeno je uz korištenje oralnog kontraceptiva koji u sebi ima dianogest (46). 

Ženama koje muči predmenstrualna mučnina treba savjetovati primjenu kontraceptiva s ultraniskom dozom estrogena te s neutralnim gestagenom, kao i uzimanje pilule prije spavanja. Onim ženama koje navode premenstrualno zadržavanje tekućine savjetuje se primjena kontraceptiva s ultraniskom dozom estrogena i progestina s antimineralokortikoidnim djelovanjem. Poznato je da primjena oralne hormonske kontracepcije dovodi do značajnog smanjenja bolnih menstruacija. U studiji učinjenoj na 1939 žena s dismenorejama koje se nisu značajno smanjile uz prethodno korištenje oralnih hormonskih kontraceptiva, dismenoreja je gotovo potpuno nestala u 94,6% žena koje su započele koristiti preparat s klormadinon acetatom. S obzirom na izraženiji učinak kontraceptiva s CMA na primarnu dismenoreju u odnosu na ostale oralne hormonske kontraceptive spekulira se da specifično vezanje CMA na glukokortikoidni receptor dovodi do smanjenja izlučivanja fofolipaze A2, što u kombinaciji s inhibicijom ciklooksigenaze (što čine i ostali kombinirani hormonski kontraceptivi) rezultira specifičnim djelovanjem na metabolizam prostaglandina na razini endometrija (47). Zbog smanjenja otpuštanja antiinflamatornih molekula koje se povezuju s nastankom glavobolje i dismenoreje, primjećeno je smanjenje navedenih simptoma i uz preparat koji sadrži DNG (48). 

Utjecaj na raspoloženje i psihu: Mnoge žene tijekom menstruacijskog ciklusa doživljavaju promjene raspoloženja, iritabilnost, nervozu, razdražljivost, depresiju i anksioznost. Iako nije definirano kao bolest, ti mentalni simptomi mogu značajno utjecati na kvalitetu života žena. Istraživanja su pokazala da endogeni progesteron, kao i njegovi 3α metaboliti (alopregnanolon i epipregnanolon) utječu na stabilnost raspoloženja i imaju anksiolitički učinak preko aktivacije GABA receptora. Različiti progestini induciraju različita biološka djelovanja na razini CNS-a. S obzirom da su androgeni povezani s nastankom predmenstrualne iritabilnosti i disforije, vjeruje se da postoji poveznica imeđu derivata 19-nortestosterona (levonorgestrel, norethidron) i navednih tegoba (49). Dokazano je da CMA i DRSP povisuju razinu alopregnanolona, agonista GABA-e s anksiolitičkim svojstva, kao i razinu β-endorfina, endogenih opioida uključenih u mehanizam boli i emocionalnog stanja. Dodatno je pokazno da CMA djeluje na limbički sustav (hipokampus i hipotalamus) čime može utjecati na kognitivne funkcije i emocionalna stanja (50,51). Stoga se ženama s izraženim premenstrualnim promjenama raspoloženja preporuča korištenje preparata koji sadrže DRSP i CMA (52,  53).

Literatura

1. State of Word Population 2012, UNFPA – United Nations Po-pulation Found, www. Unfpa.org/publications/state-world-po- pulation, 2012. Zadnji pristup 7.7.2015.
2. Marston C, Cleland J. Relationship between contraception and abortion. A review of evidence. International Family Planning Perspectives. 2003;29(1):6-13.
3. Key Factors Influencing Contraceptive Use in Eastern Europe and Central Asia. IPPF, UNFPA, 2012. http://countryoffice. unfpa.org/kazakstan/drive/Rep_Keyfacotrsinflcontractusein- 7ctries_Dec2012.pdf. Zadnji pristup 7.7.2015.
4. Rosenberg M, Waugh M, Meehan T. Use and misuse of oral contraceptives: Risk indicators for poor pill taking and discon-tinuation. Contraception. 1995b;51:283-8.
5. Bitzer J. Belara – proven benefits in daily practice. Eur J Contraception Reproductive Health Care 2005;10 (suppl 1):19-25.
6. Pavičić Baldani D. Farmakologija oralnih hormonskih kontraceptiva. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije.Zagreb, FotoSoft, 2008;18-31.
7. Pavičić Baldani D, Šimunić V, Šprem Goldštajn M i sur. Novosti u kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. Gynaecologia et perinatologia 2012;4:192-200.
8. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009: 13;339:b2890.
9. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009:13;339:b2921.
10. Barbosa IC, Filho CI, Faggion D Jr, Baracat EC. Prospective, open-label, noncomparative study to assess cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg (Minesse). Contraception. 2006;73(1):30-3.
11. Milsom I, Korver T. Ovulation incidence with oral contraceptives: a literature review. J Fam Plann Reprod Health Care 2008;34:237-246.
12. Dando TM, Curran MP. Low-dose ethinylestradiol/levonorgestrel. Drugs. 2005;65(16):2299-306.
13. Dinger J, Minh TD, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol. 2011;117(1):33-40.
14. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF. 20 µg versus >20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD003989.
15. Richman S. Cycle control with a 21-day compared with a 24-day oral contraceptive pill: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010;115(4):866-7.
16. Hampton RM, Fisher AC, Pagano S, LaGuardia KD. Scheduled and unscheduled bleeding patterns with two combined hormonal contraceptives: application of new recommendations for standardization. Fertil Steril. 2009;92(2):434-40.
17. Lattakova M, Borovsky M, Payer J, Killinger Z. Oral contraception usage in relation to bone mineral density and bone turnover in adolescent girls. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):207-14.
18. Guida M, Bifulco G, Di Spiezio Sardo A, Scala M, Sosa Fernandez LM, Nappi C. Review of the safety, efficacy and patient acceptabili ty of the combined dienogest/estradiol valerate contraceptive pill. Int J Women’s Health 2010;2:279-90.
19. Parke S, Junge W, Mellinger U, Duijkers I, Kippling C. Comparative effects of four-phasic regimen of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters. Procedding of 24th Annual Meeting oft he ESHRE;2008 July 7-9, Barcelona, Spain.
20. Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethynlestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436-44.
21. Burke A. Nomegestrol acetate-17b-estradiol for oral contraception. Patient Preference and Adherence 2013:7 607–19.
22. Nakajima ST, Archer DF, Ellman H. Efficacy and safety of a new 24-day oral contraceptive regimen of norethindrone acetate 1 mg/ ethinyl estradiol 20 micro g (Loestrin 24 Fe). Contraception. 2007;75: 16–22.
23. Baerwald AR, Pierson RA. Ovarian follicular development during the use of oral contraception: a review. J Obstet Gynaecol Can. 2004;26:19–24.
24. Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 -estradiol: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;119:989–99.
25. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W i sur. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 -oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16: 430–43.
26. Read CM. New regimens with combined oral contraceptive pills – moving away from traditional 21/7 cycles. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15 Suppl 2:S32–S41.
27. Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K, et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomege- strol acetate and 17 -oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16: 444–57.
28. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009;339:b2890.
29. Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Thomas JL i sur. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17 -estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind, randomised study. Thromb Haemost. 2011;105:560–567.
30. Oelkers WH. Drospirenon in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005;8:19-27.
31. Marr J, Heinemann K, Kunz M, Rapkin A. Ethinyl estradiol 20µg/ drospirenone 3mg 24/4 oral contraceptive for the treatment of functional impairment in women with premenstrual dysphoric disorder. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 19.
32. Klipping C, Duijkers I, Trummer D, Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008;78(1):16-25.
33. Mishell D Jr. An oral contraceptive with 3 approved indications. J Reprod Med 2008;53:717-9.
34. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception 2010;82(5);410-7.
35. World Health Organization. Department of Reproductive Health. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition, 2010. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/fami- ly_planning/9789241563888/en/ zadnji pistup 7.7.2015.
36. Speroff L, Darney PD. Clinical Guide for Contraception 4th edition. Lippincot, Philadephia, 2005.
37. Stanchenfeld NS, Silva C, Keffe DL i sur. Effects of oral contraceptives on body fluid regulation. J Appl Physiol 1999;87:1016-25.
38. Pavičić Baldani D, Skrgatic L, Bukvic Z, Trgovcic I. Association between hyperandrogenemia and acne and hirsutism severity in Croatian women with polycystic ovary syndrome. Acta Dermatovenerol Croatica 2013; 21 (2):105-12.
39. Bhattacharya SM, Jha A. Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012;98(4):1053-9.
40. Guido M, Romualdi D, Giuliani M, Suriano R, Selvaggi L, Apa R i sur. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab, 89 (2004), pp. 2817–23.
41. Kerscher M, Reuther T, Bayrhammer J, Schramm G. Effect of an oral contraceptive containing chlormadinone and ethinylestradiol of acne-prone skin of women of different age groups. An open-label, single.centre, phase IV study. Clin Drug Invest 2008;28 (11):703-11.
42. Zeun S1, Lu M, Uddin A, Zeiler B, Morrison D, Blode H. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):221- 32.
43. Di Carlo C1, Gargano V, Sparice S, Tommaselli GA, Bifulco G, Nappi C. Effects of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest on circulating androgen levels and acne in young patients with PCOS: an observational preliminary study. Gynecol Endocrinol 2013;29(12):1048-50.
44. Elger W, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ, Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids. 2003;68(10-13):891-905.
45. Cianci A, de Leo V. Personalizzazione dei contraccettivi orali. Minerva Ginecol 2007;59:i15-25.
46. Nappi RE, Terreno E, Sances G, i sur. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with men- strually-related migraine (MRM). Contraception 2013;88(3):369-75.
47. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67:305-12.
48. Yamanaka K1, Xu B, Suganuma I, Kusuki I, Mita S, Shimizu Y, Mizuguchi K, Kitawaki J. Dienogest inhibits aromatase and cyclo- oxygenase-2 expression and prostaglandin E production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture. Fertil Steril. 2012;97(2):477-82.
49. Rapkin A. A rewiev of treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disoreder. Psychoneuroendocrinology 2003;28 (Suppl 3):39-53.
50. Rupprecht R. Neuroactive steroids: mechanism of action and neuropsychopharmacological properties. Psyschoneuroendocrinology 2003;28:139-68.
51. Pluchino N, Lenzi E, Merlini S i sur. Selective effect of chlormadinone acetate on brain allopregnanolone and opioids content. Contraception 2009;80:53-62.
52. Marr J, Niknian M, Shulman LP, Lynen R. Premenstrual dysphoric disorder symptom cluster improvement by cycle with the combined oral contraceptive ethinylestradiol 20 mcg plus drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen. Contraception. 2011;84(1):81-6.
53. Huber JC, Heskamp MLS, Schramm GAK. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood. Analysis of data from four observational studies Clin Drug Invest 2008;28:783- 91.
54. Šimunić V. Priprema i kontrole korisnica oralne hormonske kontracepcije. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije. Zagreb, FotoSoft, 2008;97-101.
55. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(3 Pt 1):577-82.
56. Pavičić Baldani D. Nuspojave, greške i poteškoće tijekom korištenja oralne hormonske kontracepcije. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije. Zagreb, FotoSoft, 2008;67-78.
57. Nappi RE, Serrani M, Jensen JT. Noncontraceptive benefits of the estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: a review of the literature. Int J Womens Health. 2014;6:711-8.