Prevencija boli kod bolnih procedura

Bol nastala pri punkciji koštane srži, postavljanja centralnih venskih katetera i punkciji likvora kod većine bolesnika uspješno se prevenira peroralnom primjenom anksiolitika (diazepam 5 mg) i blagog opioidnog analgetika (tramadola 50 mg), te primjenom lidokaina lokalno, bilo infltracijom tkiva ili bilo primjenom u obliku elma kreme. Dobra psihološka priprema bolesnika je neobično važna. Pokazano je da bolesnici koji pri prvom provođenju neke procedure osjete jaku bol kasnije teško podnose navedeni postupak, te da unatoč adekvatnoj medikamentoznoj pripremi pate zbog straha i boli. Zbog navedenog se smatra da bi za svaki postupak kojem se bolesnik izlaže prvi put trebalo provesti dobru pripremu, a sam postupak trebao bi izvršiti iskusan liječnik (1, 2).

Osnovni principi liječenja boli

Osnovni cilj liječenja boli je potpuno uklanjanje boli. Generalni princip liječenja boli naziva se 4A - prema engleskoj skraćenici koja proizlazi iz 4 glavna cilja terapije: optimalna Analgezija, optimalna dnevna Aktivnost, smanjenje nuspojava (eng. minimize Adverse effects) i izbjegavanje nepravilnog uzimanja lijekova (eng. Avoid Aberrant drug takinig) (3).

Smatra se da bol NRS (Numerical Rating Scale ) 5 i više značajno utječe na kvalitetu života stoga se smanjenjem ili potpunim uklanjanjem boli poboljšava kvaliteta života bolesnika. Terapiju boli treba odrediti ovisno o vrsti i stupnju boli. Bol se liječi uklanjanjem uzroka boli, modificiranjem prijenosa bolnih podražaja i promjenom percepcije boli. Liječenje, odnosno kontrola boli se smatra zadovoljavajućom ukoliko je bol NRS 3 ili manje (4-6).

Bol se liječi analgeticima, ali se uz njihovu primjenu ne smiju zanemariti i ne-farmakološki postupci kojima se liječi bol kao što su kirurški zahvati, antidolorozna radioterapija, fizikalna terapija, psihoterapija, te alternativni oblici liječenja (meditacija, akupunktura itd). Za optimalno liječenje boli potreban je mulidisciplinarni pristup, uz dobru suradnju s pacijentom i njegovom obitelji (3, 7).

Liječenje boli u onkoloških bolesnika

Analgetici se dijele na neopioide i opioidne analgetike. Kod bolesnika koji trpe jake bolove opravdana je kombinacija analgetika iz različitih skupina. Pri primjeni analgetika, posebno opioida, treba voditi računa o njihovim nuspojavama, te ih prevenirati i pravovremeno liječiti. 

Prema preporukama SZO za liječenje maligne boli trebalo bi koristiti trostupanjsku analgoljestvicu (7). Trostupanjska analgoljestvica dijeli bol u blagu (NRS 1-3), umjereno jaku (NRS 4-6) i jaku bol (NRS 7-10). Blaga bol se liječi paracetamolom ili nesteroidnim anatireumaticima (NSAR), umjereno jaka bol se liječi blagim opioidima ili blagim opioidima u kombinaciji s NSAR, a jaka bol opioidnim analgeticima u kombinaciji s NSAR (5), 

Glavna zamjerka liječenju onkoloških bolesnika prema analgoljestvici je korištenje blagih opioida kod umjereno jake boli jer učinkovitost blagih opioda nije značajno veća od učinkovitosti NSAR. Smatra se da liječenje umjerene boli treba započeti s jakim opioidima u slučaju brze progresije bolesti, odnosno moguće brze progresije bolova. Jednako tako, jake opioide treba upotrijebiti kad je potrebna brza titracija doze analgetika. Zbog navedenog se preporuča liječenje po shemi nazvanoj analgetski lift. U shemi analgetskog lifta blaga bol se liječi NSAR ili niskim dozama jakih opioida uz titraciju doze na zahtjev pacijenta, umjereno jaka bol se liječi NSAR u kombinaciji s niskim dozama jakih opioida, dok se jaka bol liječi jakim opioidima i NSAR (5) 

Tablica. Analgetski lift

JAČINA BOLI	TERAPIJSKI POSTUPAK
BLAGA	započeti neopioidnim analgetikom po potrebi niske doze jakih opioida (titracija na zahtjev bolesnika)
SREDNJE JAKA	započeti niskim dozama jakih opioida + neopioidni analgetik
JAKA	jaki opioid + neopioidni analgetik

Shema liječenja prema „ analgetskom liftu“ ( preuzeto iz Persoli Gudelj M, Juretić A, Lončarić Katušin M, Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih, HDLB – HLZ, Bol, 2011, 1(2); 1-14.)

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) smjernice za liječenje boli kod bolesnika s malignim bolestima preporučaju započeti liječenje blage boli s NSAR, te u slučaju neadekvatnog odgovora početi s titracijom kratkodjelujućim opioidima, a kod umjerene i jake boli potrebno je odmah početi s titracijom doze kratkodjelujućim jakim opiodima (3). Prema ESMO smjernicama (European Society for Medical Oncology) blaga do umjereno jaka bol liječi se blagim opioidima u kombinaciji s paracetamolom ili NSAR, a alternativni pristup je kombinacija paracetamola ili NSAR s jakim opioidom (4).

Dozu opioidnih analgetika potrebno je titrirati primjenom kratkodjelujućeg analgetika uz praćenje učinkovitosti. Kod „ opioid naivnih bolesnika“ liječenje će se započeti s 5-15mg kratko djelujućeg peroralnog morfija ili ekvivalenta, odnosno 2-5 mg iv. morfija ili ekvivalenta. Učinkovitost i nuspojave se kod peroralne primjene procjenjuju za 60 minuta, a kod intravenske primjene za 15 minuta. Na temelju te procjene doze se ponavljaju, odnosno povećavaju ili smanjuju. Kod bolesnika koji su ranije primali opiode titracija se započinje s 10 – 20 % bazičnog opioida uzetog unutar 24 sata konvertiranog u i.v. morfij. Po postizanju zadovoljavajuće analgezije doza brzodjelujućeg opioda koja je potrebna za kupiranje bolova u tijeku 24 prevodi se u dozu dugodjelujućeg oblika. Kontinuirana, kronična bol liječi se dugodjelujućim opioidima propisanim u regularnim intervalima (3). 

Shema konverzije opioidnih analgetika:

• Preporuke za konverziju opioidnih analgetika
• Preporuke za konverziju oralnog morfija u transdermalni fentanil 
• Preporuke za konverziju oralnog morfija u transdermalni buprenorfin

Preuzeto iz Persoli Gudelj M, Juretić A, Lončarić Katušin M, Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih, HDLB – HLZ, Bol, 2011, 1(2); 1-14.)

Bolesnicima kod kojih je postignuta dobra kontrola kronične boli, ali imaju aktivnu bolest ili kod kojih mogu nastupiti bolne komplikacije liječenja potrebno je osigurati adekvatnu terapiju za probijajuću bol (8). Probijajuća bol liječi se brzodjelujućim jakim opioidima (9).

Način primjene analgetika treba prilagoditi vrsti i jačini boli, ali i općem stanju bolesnika te fazi liječenja. Općenito gledano, kad god je moguće, preferira se peroralna primjena, naročito kad se radi o akutnoj ili probijajućoj boli. Ukoliko se radi o jakoj akutnoj ili probijajućoj boli u obzir dolazi intravenska primjena, odnosno primjena sublingvalnih tableta s brzi opuštanjem. Kod kronične boli primjereno je liječenje transdermalnim naljepcima s produljenim otpuštanjem (3).

Neuropatska bol se liječi antiepilepticima, tricikličkim antidepresivima te inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). Čini se da lijekovi imaju različitu učinkovitost kod različitih simptoma i znakova neuropatske boli te da propisivanje ovih lijekova zahtjeva dobro poznavanje mehanizma njihovog djelovanja kao i vrste i mehanizma nastanka neuropatske boli (10-12).

Lijekovi u liječenju boli

Lijekovi koji se koriste za liječenje boli dijele se u dvije velike skupine, neopioidne i opioidne analgetike. Neopioidni analgetici su paracetamol i nesteroidni antireumatici (NSAR).

Paracetamol

Paracetamol djeluje kao centralni antipiretik inhibirajući sintezu prostaglandina E u hipotalamusu, te kao analgetik inhibicijom enzima ciklooksigenaza (COX) koji pretvara arahidonsku kiselinu u prostaglandine te na taj način umanjuje aferentni prijenos podražaja s perifernih nocioceptora. Smatra se da paracetamol djeluje preko COX3 izoenzima, za razliku od NSAR koji djeluju preko izoenzima COX 1 i COX2. Paracetamol je siguran lijek s malo nuspojava, te je njegov profil rizika manji nego kod lijekova iz skupine NSAR. Metablizira se putem jetre glukoronidacijom i konjugiranjem sulfata. Hepatotksičnost paracetamola očituje se tek kod prekoračenja doza, a jednako tako nema dokaza o povećanoj toksičnosti paracetamola kod bolesnika koji zbog ciroze jetre ili hepatitsa imaju smanjene rezerve glutationa. Dokazano je dobro sinergističko djelovanje paracetamola i opioidnih analgetika, pri čemu se potrebna doza opioida smanjuje za 20-30% ukoliko se ovi lijekovi kombiniraju. Zbog navedenog je opravdano korištenje lijekova koji se sastoje od fiksne kombinacije blagog opioida (tramadola) s paracetamolom. 

Nesteroidni antireumatici

NSAR također imaju centralno i periferno djelovanje, no njihov glavni analgetski učinak se postiže na periferiji putem inhibicije enzima COX1 i COX2, odnosno blokadom stvaranja prostaglandina čiji je jedan od učinaka prijenos boli. Koriste se u liječenju akutne boli, kao monoterapija ako se radi o blagoj boli, te u kombinaciji s opioidnim analgeticima za liječenje umjerene i jake boli.

NSAR prema kemijskom sastavu se dijele na derivate salicilne kiseline (ASK), octene kiseline (diklofenak, indometacin), derivate propionske kiseline (ibuprofen, ketoprofen, naproksen) i derivate enolne kiseline (piroksikam, tenoksikam, meloksikam). Za razliku od navedenih COX1 i COX2 inhibiora, koksibi (celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, etorikoksib) su selektivni COX2 inhibitori.

Ovi lijekovi, za razliku od opioidnih analgetika, pokazuju tzv. „stropni učinak“ (ili efekt „plafona“) što znači da se povišenjem doze iznad određene razine više ne postiže bolji analgetski učinak nego samo veća učestalost nuspojava. Ne postoje preporuke za optimalnu dozu pojedinih NSAR, te je za liječenje akutne boli potrebno naći individualnu dozu koja ima maksimalnu učinkovitost bez razvoja nuspojava. Kroničnu primjenu NSAR treba izbjegavati, a u liječenju kronične boli neophodno je periodički revidirati neophodnost primjene NSAR (13, 14).

NSAR se metaboliziraju putem jetre, a izlučuju putem bubrega zbog čega je potrebna korekcija doze u slučaju težeg jetrenog ili bubrežnog oštećenja.

Učinkovitost i nuspojave NSAR vezane su za selektivnost u inhibiciji COX enzima. Inhibicijom COX2 postiže se analgetski i antipiretski učinak, dok inhibicija COX 1 smanjuje stvaranje tromboksana i prostaglandina odgovornih za agregaciju trombocita, integritet gastrične sluznice i protok kroz bubreg, odnosno glomerularnu filtraciju.

Gastrointestinale nuspojave su dispesija, ezofagitis, gastritis, ulkusna bolest i gastrointestinalna krvarenja. Rizik za gastrointestinale nuspojave raste dugotrajnim uzimanjem NSAR i ukoliko se uzimaju u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (ASK) koja je također neselektivni blokator COX enzima. Kod bolesnika s rizikom za razvoj gastrointestinalnih nuspojava koji zahtijevaju primjenu NSAR, lijek prvog izbora je ibuprofen koji ima nešto niži rizik od ostalih NSAR. Osim toga, preporuča se istovremena profilaktička primjena inhibitora protonske pumpe.

Bubrežne nuspojave nastaju kao posljedica smanjenja protoka krvi kroz bubreg zbog čega su pod povišenim rizikom bolesnici koji su dehidrirani ili oni koji su iz nekog drugog razloga hipovolemični, kao i oni koji primaju ACE-inhibitore. Kod ove skupine bolesnika treba oprezno primjenjivati NSAR. Dugotrajna primjena NSAR može dovesti i do razvoja intersticijskog nefritisa s nefrotskim sindromom. No, na kraju ipak treba znati da su bubrežne nuspojave rijetke kod kratkotrajne primjene NSAR, pogotovo kod onih bolesnika koji nemaju neki drugi rizik za bubrežno oštećenje (15).

Čini se da kardiovaskularne nuspojave nisu povezane sa selektivnosti COX inhibitora. Pokazana je da dugotrajna terapija diklofenakom i rofekoksibom dovodi do povećanog rizika za kardiovaskularne incidente, no smatra se da kratkotrajno liječenje akutne boli s NSAR u niskim dozama ne povećava rizik za ozbiljne kardiovaskularne incidente. Zbog povišenog kardiovaskularnog rizika primjene koksiba, jedan od njih (rofekoksib) je povučen s tržišta, a ostali se primjenjuju uz poseban oprez. Europska agencija za lijekove (EMA) preporučila da sve upute za ovu skupinu lijekova moraju sadržavati upozorenja o kardiovaskularnim nuspojavama. Osim toga, u uputama stoji preporuka da se primjenjuju u što nižoj dozi i u što kraćem razdoblju.

Opioidni analgetici

Opioidni analgetici koriste se u liječenju akutne i kronične boli. Njihova primjena je neophodna kod bolesnika koji imaju jaku i umjerenu bol, te kod dijela bolesnika s blagom boli kod kojih je potrebna brza kontrola boli i kod kojih se zbog prirode bolesti očekuje brza progresija intenziteta boli (3, 5, 16, 17).

Prema načinu djelovanja opioidi mogu biti agonisti, djelomični agonisti i antagonisti morfinskih receptora. Agonisti se s visokim afinitetom vežu na receptore i dovode do maksimalnog učinka, djelomični agonisti se također vežu s visokim afinitetom, ali ih ne aktiviraju u potpunosti, dok antagonisti imaju visoki afinitet za receptore, ali bez postizanja njihove aktivacije. Smatra se da postoje tri vrste morfinskih receptora. Receptor µ putem kojeg se ostvaruje supraspinalna analgezija ujedno je odgovoran i za depresiju disanja, mučninu, povraćanje, hipomotilitet crijeva, miozu, psihičku i fizičku ovisnost. Preko receptor ĸ postiže se spinalna i visceralna analgezija, a preko receptora δ povećava se aktivnost µ receptora. Zbog individualnih razlika u broju i vrsti receptora potrebna je pažljiva titracija doze opioida te u slučaju loše učinkovitosti ili izraženih nuspojava opravdana je tzv. „rotacija opioida“ odnosno njihova zamjena.

Opioidi se dijele na slabe i jake, a dio opioda se može svrstati u skupinu srednje jakih. 

Prema vremenu djelovanja opioidi mogu biti brzodjelujući i kratkodjelujući. Kako je ranije navedeno, titracija doze potrebnog opioida vrši se kratkodjelujućim opiodima koji se primjenjuju peroralno ili intravenski, te se doza potrebna za kontrolu boli unutar 24 sata prevodi u dozu dugodjelujućeg opioida koji se primjenjuje peroralno ili kao transdermalni naljepak.

U tablici su prikazani opiodi s vremenom potrebnim do postizanja maksimalnog učinka i dužinom djelovanja.

Nuspojave opioida mogu biti ozbiljne i mogu dovesti do teških i po život opasnih komplikacija. Unatoč tome, smatra se da u većini slučajeva razvoj nuspojava ne zahtijeva prekid liječenja opioidima. S druge strane poznato je da velik broj bolesnika pati zbog intenzivnih bolova koji nisu adekvatno liječeni, u prvom redu zbog nedovoljne primjene opioida, a da je strah od nuspojava opioida glavni razlog izbjegavanja terapije opioidima ili njihovog subdoziranja (3).

Prije primjene opioida potrebno je razmotriti individualni rizik bolesnika od razvoja određenih nuspojava te tamo gdje je moguće provesti prevenciju nuspojava. Nuspojave je potrebno pravovremeno i adekvatno liječiti (17-20). 

Najčešće nuspojave opioidnih analgetika

Najčešće nuspojave su respiratorna depresija, sedacija, mioza, bradikardija i hipotenzija, vazodilatacija, mučnina i povraćanje, euforija, disforija, rigiditet mišića, pruritus, opstipacija, usporeno pražnjenje želuca, retencija urina, pojačano lučenje adrenokortikotropnog (ACTH) i antidiuretskoga (ADH) hormona, tolerancija i ovisnost.

Respiratorna depresija se najčešće javlja kod visokih doza opioida i kod bolesnika s malom kardiopulmonalnom rezervom. Respiratornoj depresiji prethodi sedacija bolesnika. Kod opioidne sedacije ili respiratornih simptoma potrebno je primijeniti nalokson u pažljivo titriranoj dozi (0,04-0,08 mg svaku minutu) do buđenja pacijenta, ukoliko nakon 10 minuta odnosno 1mg naloksona ne dođe do buđenja i prestanka respiratorne depresije potrebno je razmotriti druge razloge promjene stanja svijesti bolesnika. U nastavku liječenja potrebna je rotacija opioida ili uvođenje drugih analgetika uz redukciju doze opioida (21).

Prevencija emeze antiemeticima preporučena je kod bolesnika koji u anamnezi imaju sklonost emezi, te naročito kod onih koji su razvili emezu pri ranijoj primjeni opioida. U slučaju pojave emeze potrebno je razmotriti druge uzroke, te primijeniti entiemetike.

Delirij može nastati kao posljedica čitavog niza različitih uzroka, a kod bolesnika na terapiji opiodima jedan od uzroka je i nuspojava liječenja. Ukoliko se radi o deliriju izazvanom opioidima potrebno  je smanjiti dozu ili napraviti rotaciju opioida. U tom slučaju je potrebno razmotriti liječenje haloperidonom, olanzapinom ili risperidonom.

U slučaju razvoja pruritusa potrebno je jedan opioid zamijeniti drugim te razmotriti uvođenje antihistaminika ili kontinurane infuzije naloksona u početnoj dozi od 0,25mcg/kg/h koji će smanjiti pruritus, a neće utjecati na analgetski učinak opioida. Treba imati u vidu da može doći i do prave alergijske reakcije na opioide koja zahtijeva adekvatno liječenje (3).

Prevencija konstipacije vrši se adekvatnim unosom tekućine, adekvatnom prehranom s dovoljno vlakana, primjenom laksativa te, ukoliko je moguće, adekvatnim kretanjem bolesnika. U slučaju razvoja konstipacije potrebno je isključiti crijevnu opstrukciju i titrirati dozu laksativa s ciljem postizanja stolice svakih jedan do dva dana, te razmotriti uvođenje neopioidnih analgetika u terapiju kako bi se smanjila doza opioida. U slučaju trajanja konstipacije potrebno je opetovano razmotriti druge uzroke te primijeniti laktulozu, sorbitol i druge laksative te učiniti rotaciju za fentanil ili metadon (22).

Rotacija opioida

Rotacija opioida je zamjena jednog jakog opioida drugim jakim opioidom da bi se postigao željeni učinak i/ili smanjile nuspojave. Rotacija se radi u slučaju nepostizanja željenog učinak odnosno pojava tolerancije, zatim zbog razvoja nuspojave koje značajno narušavaju kvalitetu života, odnosno nuspojava koje su rezistentne na adekvatnu terapiju. Kod rotacije dozu primijenjenog opioidnog lijeka treba smanjiti na polovinu ili 2/3 propisane, te je onda konvertiramo u ekvianalgetsku dozu novopropisanog opioidnog analgetika. Novu dozu treba titrirati tijekom naredna 24 sata, a u slučaju neučinkovite analgezije potrebno je dozu podići na 100% ekvianalgetsku dozu ili je, u slučaju potrebe, uvećati za 25 % (5).

Rizik za ovisnosti i zloupotrebu opioda

Kod bolesnika na opioidnoj terapiji treba razmotriti rizik za ovisnosti i zloupotrebu opioda. Pod povećanim rizikom su bolesnici mlađi od 45 godina, zatim oni koji u anamnezi imaju ovisnost o alkoholu i/ili opidnim sredstvima, bolesnici koji u obitelji imaju ovisnike o alkoholu ili opojnim sredstvima, psihijatrijski bolesnici koji su liječen  zbog anksioznosti, depresije, shizofrenije, bipolarnog poremećaja, kao i oni koji boluju od ADHD i PTSP te bolesnici koji su osuđivani ili su bili u zatvoru zbog kršenja zakona (3).

Liječenje neuropatske boli

Antiepileptici s najboljom dokazom učinkovitosti u liječenju neuropatske boli su gabapentin i pregabalin. Oni su pokazali i značajan utjecaj na poboljšanje kvalitete života bolesnika. Najčešće nuspojave gabapentina i pregabalina su omaglica, somnolencija, periferni edemi i suhoća usta.

Triciklički antidepresivi (TCA) - amitriptilin, klomipramin, dezipramin, imipramin su učinkoviti u liječenju neuropatske boli. Oni su, kao i gabapentin i pregabalin, lijekovi prvog izbora. Njihove najčešće nuspojave su suha usta, konstipacija, znojenje, omaglica, poremećaj vida, pospanost, palpitacije, ortostatska hipotenzija, sedacija i dizurija. Selektivni TCA kao nortriptilin, bolje se podnose u usporedbi s neselektivnima, zbog slabijih antikolinergičkih učinaka i slabije sedacije.

Lijekovi iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) su duloksetin i venlafaksin. Ovi lijekovi imaju malo nuspojava i sigurniji su u primjeni od tricikličkih antdepresiva, no unatoč tome oni se smatraju lijekovima drugog izbora u liječenju neuropatske boli.

U slučaju da se monoterapija pokaže neučinkovitom u liječenju neuropatske boli može se primijeniti kombinirana terapija. Za sad se korisnom pokazala kombinacija gabapentina i morfina te kombinacija gabapentina i venlafaksina u ublažavanju boli, poboljšanju raspoloženja i kvalitete života (10-12).

Literatura

1. Zahid MF, Methods of reducing pain during bone marrow biopsy: a narrative review. Ann Palliat Med. 2015;4(4):184-93.
2. Hjortholm N, Jaddini E, Hałaburda K, Snarski E. Strategies of pain reduction during the bone marrow biopsy. Annals of Hematology 2013, 92 (2): 145-9.
3. NCCN Guidelines for Supportive Care:  Adult Cancer Pain Versino 2.2017 objavaljeno na NCCN web 2017
4. C. I. Ripamonti  D. Santini  E. Maranzano  M. Berti  F. Roila on behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology, 2012, 23, 139–154.
5. Persoli Gudelj M, Juretić A, Lončarić Katušin M, Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih, HDLB – HLZ, Bol, 2011, 1(2); 1-14.
6. ASCO Issues New Guideline on Chronic Pain Management in Adult Cancer Survivors For immediate release, objavljno  na ASCO web 2016 5.              
7. World Health Organization. Cancer Pain Relief. World Health Organization, Geneva, Switzerland  1986.
8. Lossignol DA, Dumitrescu C. Breakthrough pain: progress in management. Curr. Opin. Oncol. 2010; 22(4), 302–306
9. Caraceni A1, Davies A, Poulain P, Cortés-Funes H, Panchal SJ, Fanelli G. Guidelines for the management of breakthrough pain in patients with cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Mar;11 Suppl 1:S29-36.
10. Attala N, Cruccua G, Haanpääa M,  Hanssona P, Jensena, T S, Nurmikkog T,  Sampaioh C, S. Sindrupi S, Wiffenj P.  Smjernice EFNS-a za farmakološko liječenje neuropatske boli Radna skupina Europske federacije neuroloških društava (EFNS)/Članak trajne medicinske izobrazbe European Journal of Neurology 2006, 13:1153-1169
11. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur. J. Neurol. 17(9), 1113–88.
12. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807–19.
13. McNicol E,  Strassels S,  Gouds L, et al. NSAIDs or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2
14. Stockler M,  Vardy J,  Pillai A. Acetominophen (Paracetamol) improves pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over trial, J Clin Oncol , 2004, vol. 22 16(pg. 3389-3394
15. Niscola P, Scaramucci L, Vischini G et al. The use of major analgesics in patients with renal dysfunction. Curr.  2010, Drug Targets 11(6), 752–758.
16. Niscola P, Tendas A, Scaramucci L, et al. Pain in Malignant, Hematology, Expert Rev Hematol. 2011; 4(1), 81-93.
17. Pergolizzi J, Böger RH, Budd K et al. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization Step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract. 2008  8(4), 287–313. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin. Pharmacokinet. 43(13), 879–923 (2004).
18. Niscola P, Perrotti AP, del Poeta G et al. Case reports: zoster pain in haematological malignancies: effective pain relief with oxycodone in patients unresponsive to other analgesic measures. Herpes  2007; 14(2), 45–47.
19. Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan AA et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010; 10(5), 428–450.
20. Dahan A, Aarts L, Smith TW. Incidence, reversal, and prevention of opioid-induced respiratory depression. Anesthesiology  2010; 112(1), 226–238.
21. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J. Clin. Oncol. 2001;19(9), 2542–2554 .
22. Pigni A, Brunelli C, Gibbins J et al. Content development for European guidelines on the use of opioids for cancer pain: a systematic review and Expert Consensus Study. Minerva. 2010. Dostupno na: http://europepmc.org/abstract/med/20935619 Datum pristupa: 6. 12. 2017.