Oko 90% bolesnika s malignim tumorom u određenoj fazi bolesti trpi bol i patnju, a više od 40% njih ne prima zadovoljavajuću analgetsku terapiju. Bol u onkoloških bolesnika može nastati zbog više razloga, ali ona nastaje istim mehanizmima kao i u neonkoloških bolesnika. Najčešće je posljedica promjena koje izaziva rast tumora i tumorskih presadnica. Rjeđe je uzrokovana liječenjem (nuspojave liječenja) ili disfunkcijom živčanog sustava (neuropatska bol).
Uvod
Bitno je naglasiti da kod izrazito jake boli ili brze progresije boli nije nužno postepeno uvođenje analgetika (neopioidni analgetici, slabi opioidi, jaki opioidi). Ciljevi liječenja su VAS 3 ili manji uz minimum nuspojava te poboljšanje kvalitete života.
Zbog naravi i proširenosti tumorske bolesti, bol je vrlo često kroničnoga tipa te značajno narušava kvalitetu života bolesnika. U procjeni jačine boli koristi se ljestvica boli Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) te se analgetici uvode prema procijenjenoj jačini boli. Bitno je naglasiti da kod izrazito jake boli ili brze progresije boli nije nužno postepeno uvođenje analgetika (neopioidni analgetici, slabi opioidi, jaki opioidi). Ciljevi liječenja su VAS 3 ili manji uz minimum nuspojava te poboljšanje kvalitete života.
Opioidi inhibiraju perifernu senzitizaciju („osjetljivost“ perifernih receptora na bolne podražaje), spinalno inhibiraju transmisiju (prijenos bolnog podražaja) te djeluju supraspinalno aktivacijom inhibitornih silaznih putova.
Opći principi primjene opioida
Titracija potrebne doze analgetika provodi se kratkodjelujućim opioidom. Nakon što je analgezija stabilna kroz 24h, ukupna doza pretvara se u dugodjelujući opioid, uz dodavanje kratkodjelujućeg opioida za slučaj probijajuće boli. Ona iznosi 10 − 20% bazičnog opioida tijekom 24h.
Preferira se peroralni unos opioidnog analgetika, dok se transdermalni, supkutani i intravenski obično preporučuju kod poremećenog funkcioniranja GI trakta. Bukalna, sublingvalna i intranazalna primjena koristi se kod brzodjelujućih formulacija opioidnih analgetika, da bi se omogućila analgezija za probijajuću bol. U nekim slučajevima koristi se i epiduralna i intratekalna primjena.
Titracija potrebne doze analgetika provodi se kratkodjelujućim opioidom. Nakon što je analgezija stabilna kroz 24h, ukupna doza pretvara se u dugodjelujući opioid, uz dodavanje kratkodjelujućeg opioida za slučaj probijajuće boli. Ona iznosi 10 − 20% bazičnog opioida tijekom 24h. Ukoliko bolesnik kontinuirano treba dodatnu dozu ili kada opioid na sat više nije učinkovit na kraju intervala davanja, potrebno je povećati dozu dugodjelujućeg lijeka. U slučaju neprihvatljivih opioidnih nuspojava, a VAS je < od 4, potrebno je razmisliti o smanjenju doze postepenim smanjivanjem za 25 %. Ukidanje terapije opioidom mora biti postupno radi izbjegavanja simptoma ustezanja.
Kod uvođenja jakog opioida potrebno je razlikovati opioidno naivne bolesnike, one na slabim opioidima bez analgetskog odgovora, bolesnike na jakim opioidima bez analgetskog odgovora te bolesnike koji trpe jake bolove kada postoji potreba brze i učinkovite analgetske intervencije.
Osobitosti liječenja boli opioidnim analgeticima
Kod rotacije, dozu primijenjenog opioidnog lijeka smanjimo za polovinu ili 2/3 propisane, dozu konvertiramo u ekvianalgetsku dozu novopropisanog dugodjelujućeg opioidnog analgetika. Novu dozu titriramo tijekom naredna 24 sata dodavanjem kratkodjelujućeg morfija.
Zamjeni opioida (opioidna rotacija) pribjegavamo u slučajevima kada se javlja tolerancija na lijek te daljnjim povišenjem doze ne postižemo željeni učinak ili kada se javljaju značajne nuspojave koje ne možemo terapijski ublažiti.
Kod rotacije, dozu primijenjenog opioidnog lijeka smanjimo za polovinu ili 2/3 propisane, dozu konvertiramo u ekvianalgetsku dozu novopropisanog dugodjelujućeg opioidnog analgetika. Novu dozu titriramo tijekom naredna 24 sata dodavanjem kratkodjelujućeg morfija.
Opioidna hiperalgezija klinički je karakterizirana bezrazložnim smanjenjem opioidne učinkovitosti, promijenjenom kvalitetom i distribucijom boli. Povećavanje doze opioida povećava osjetljivost na bolni podražaj.
Mogući terapijski pristup: smanjivanje doze, rotacija opioidnog analgetika, kombinacija opioida i drugih lijekova (NSAIL), stabilizacija NMDA receptora (ketamin, dekstrometorfan), male doze antagonista opioida.
Najčešće nuspojave terapije opioidima su opstipacija, mučnina, sedacija, pruritus i psihotropni simptomi. Nuspojave mogu značajno narušiti kvalitetu života te ih je potrebno agresivno tretirati ili prevenirati.
Najčešće upotrebljavani opioidi u liječenju maligne boli
1. Snažni agonisti
Većina radova opisuje sličnu djelotvornost morfina i transdermalnih opioida, s tim da transdermalni pripravci izazivaju nešto manje nuspojava (npr. konstipacije).
MORFIN – „zlatni standard“ s kojim se uspoređuju svi ostali opioidi. Dostupan je u peroralnom i parenteralnom obliku. U kratkodjelujućem obliku koristi se za titraciju doze i kupiranje probijajuće boli, kao dugodjelujući oblik koristi se za bazičnu analgeziju. Potreban je oprez pri doziranju kod bolesnika s prijetećom respiratornom insuficijencijom, kardiovaskularne nestabilnosti, poremećajima motiliteta GI trakta ili bolestima bilijarnog sustava, pankreatitisa, adrenalne insuficijencije, starijih, poremećene funkcije jetre i bubrega.
FENTANIL – najčešće se koristi kao transdermalni pripravak za stabilnu bazičnu analgeziju te u obliku bukalnih tableta ili spreja za nos za probijajuću bol.
Transdermalni pripravak omogućuje otpuštanje fentanila tijekom 72 sata, nakon čega je potrebno staviti novi naljepak na drugo mjesto na koži. Fentanil se otpušta stalnom brzinom. Nakon prve primjene, koncentracija u krvi se postupno povisuje od 12. do 24. sata i nakon toga ostaje konstantna tijekom 72 sata. Kontinuirana apsorpcija iz depoa u gornjim slojevima kože uzrok je sporijoj eliminaciji iz seruma nego nakon intravenske primjene. Zbog toga je pacijente s teškim nuspojavama potrebno pratiti barem još 24 sata nakon što se transdermalni pripravak ukloni! Također, važno je naglasiti da povišena temperatura kože može znatno povisiti koncentraciju i ukupnu količinu lijeka u krvi, što može dovesti do fatalnih slučajeva predoziranja! Porast tjelesne temperature do 40 °C može povećati brzinu apsorpcije i do 30%. Kod pacijenata s kaheksijom opisana je snižena koncentracija lijeka u krvi u usporedbi s osobama s normalnim indeksom tjelesne mase, što je posljedica smanjene apsorpcije. Zbog toga se kod takvih pacijenata može razmotriti povišenje doze. Potreban je oprez kod pacijenata s narušenom funkcijom bubrega i jetre. Većina radova opisuje sličnu djelotvornost morfina i transdermalnih opioida, s tim da transdermalni pripravci izazivaju nešto manje nuspojava (npr. konstipacije).
2. Blagi do umjereni agonisti
OKSIKODON – semisintetski agonist opioidnih receptora, koristi se za kupiranje umjereno jake i jake boli koja ne odgovara na druge oblike liječenja. U Hrvatskoj je dostupan u peroralnom obliku s produljenim otpuštanjem za stabilnu bazičnu analgeziju. Također je dostupna i kombinacija s naloksonom, čime se smanjuju GI nuspojave (konstipacija) i mogućnost zlouporabe. Kod alergičnih na kodein moguća je reakcija preosjetljivosti.
3. Opioidi s miješanim učinkom na receptore
Neka istraživanja pokazuju da se mučnina i prekid terapije uzrokovan nuspojavama javljaju rjeđe uz transdermalni buprenorfin nego uz transdermalni fentanil. Znatno manje izaziva ovisnost nego čisti agonisti i manje su izraženi simptomi ustezanja.
BUPRENORFIN – transdermalni pripravak
Potentan je i dugodjelujući opioid koji je prema mehanizmu djelovanja parcijalni agonist μ-receptora i antagonist κ-receptora.
Primjenjuje se za liječenje snažne kronične boli, a omogućuje polagano otpuštanje aktivne tvari tijekom tjedan dana. Pacijenti koji prethodno nisu primali opioide moraju započeti liječenje najnižom dozom. Pripravak buprenorfina koji se nalazi na našem tržištu mora se zamijeniti nakon najdulje 96 sati.
Nakon primjene naljepka na kožu, buprenorfin se apsorbira preko kože. Kontinuirana apsorpcija u sustavnu cirkulaciju posljedica je kontroliranog otpuštanja iz matriksa na bazi polimera. Nakon 12 – 24 sata koncentracija u plazmi doseže minimalnu učinkovitu koncentraciju. Nakon što se naljepak odstrani, koncentracija buprenorfina u plazmi pada i eliminira se uz poluvijek od 30 sati. Budući da se buprenorfin metabolizira u jetri potreban je nadzor kod poremećene funkcije jetre, dok oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku i moguća je upotreba i kod pacijenata na dijalizi.
Neka istraživanja pokazuju da se mučnina i prekid terapije uzrokovan nuspojavama javljaju rjeđe uz transdermalni buprenorfin nego uz transdermalni fentanil. Znatno manje izaziva ovisnost nego čisti agonisti i manje su izraženi simptomi ustezanja.
4. Ostali opioidi
TRAMADOL - Kod nas je tramadol najpropisivaniji opioid, a primjenjuje se samostalno ili u kombinaciji s paracetamolom (što omogućuje primjenu nižih doza lijeka). Tramadol je analgetik s centralnim učinkom čiji je glavni mehanizam djelovanja inhibicija ponovnog unosa serotonina. Inhibira i transporter za noradrenalin. Učinak tramadola samo se djelomično može antagonizirati naloksonom, zbog čega se smatra da djeluje kao parcijalni μ-agonist. Preporučena je doza 50 – 100 mg četiri puta na dan. Među mogućim nuspojavama važno je istaknuti konvulzije; stoga je ovaj lijek relativno kontraindiciran kod pacijenata s epilepsijom, a potreban je oprez kod primjene s drugim lijekovima koji mijenjaju prag nastanka konvulzija. Može uzrokovati serotoninski sindrom, osobito ako se kombinira s drugim lijekovima koji povisuju razinu serotonina, kao što su selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina ili dualni inhibitori ponovnog unosa noradrenalina i serotonina (duloksetin, venlafaksin).
Obzirom na to da je analgetski učinak tramadola u velikoj mjeri neovisan o učinku na μ-receptore, kod liječenja neuropatske boli on se može kombinirati s čistim μ-agonistima.
TAPENTADOL - novi, centralno djelujući analgetik s dualnim mehanizmom djelovanja; agonist je µ receptora, te inhibira re-uptake noradrenalina. Dualni mehanizam djelovanja omogućava opioid sparing effect, čime se smanjuju nuspojave tipične za opioide. Koristi se u liječenju akutne, kronične i neuropatske boli. Nema još dovoljno iskustava u liječenju karcinomske boli. Dostupan je samo u peroralnom obliku. Oblik lijeka s produljenim otpuštanjem koristi se kao bazični analgetik, a dostupan je i brzodjelujući oblik za liječenje akutne ili probijajuće boli.
Literatura
1. Baza lijekova HALMED. Dostupno na: https://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/. Datum pristupa: 11.1.2021.
2. Smjernice za liječenje karcinomske boli – Hrvatsko društvo za liječenje boli. Dostupno na: http://www.hdlb.org/wp-content/uploads/2012/01/Bol_glasilo_br_2_2011_web.pdf. Datum pristupa: 11.1.2021.
3. Suzana Mimica Matanović - Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika. Medicus 2014;23:31─46.
