Eplerenon je selektivni antagonist mineralokortikoidnih receptora (MRA). Renin-angiotensin-aldosteron sustav (RAAS) ima ključnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka te u regulaciji ravnoteže elektrolita i vode. Upravo u tome najvažniju ulogu ima neurohormon aldosteron.

Povišena razina aldosterona je povezana s porastom rizika od ishemijskih  kardiovaskularnih incidenata,  uključujući endotelijalnu disfunkciju, srčani infarkt, hipertrofiju lijevog ventrikula i smrt. Inhibicijom RAAS ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB) inicijalno reduciramo razinu aldosterona u plazmi.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) dokazano reduciraju mortalitet i broj hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja kod pacijenata s kroničnim srčanim zatajivanjem s reduciranom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula (HFrEF).

Sprironolakton se preko 50 godina koristi u liječenju kroničnog srčanog zatajivanja samostalno ili kao dodatak drugim diureticima za olakšavanje simptoma volumnog opterećenja i snižavanje krvnog tlaka djelujući preko mineralokortikoidnih receptora u bubrežnim tubularnim stanicama. S vremenom je dokazano da MR receptori postoje i u mišićnim stanicama krvnih žila, srca, endotelijalnim stanicama, kao i drugim tkivima kao npr. u mozgu i oku.

Kliničke studije

RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), /Pitt et al. 1999/, studija je dokazala 30% smanjenje smrtnosti bilo kojeg uzroka, te 35% manje hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja u skupini pacijenata  u stadiju uznapredovalog kroničnog srčanog zatajivanja (NYHA III/IV), koji su uz standardnu terapiju imali i sprironolakton u dozi 25 − 50 mg/dan. u periodu praćenja od 24 mjeseca. Na temelju rezultata ove studije u svim smjernicama europskog (ESC) i američkog (ACC/AHA) kardiološkog društva antagonisti mineralokortikoidnih receptora su dobili oznaku oznaku class 1 indication kod pacijenta steškim oblicima kroničnog srčanog zatajivanja (NYHA III i IV).

2002. američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) je odobrila eplerenon koji predstavlja drugu generaciju  antagonista aldosterona.

EPHESUS (Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study) /Pitt et al.2003/  studija je kod pacijenata sa HFrEF i preboljelim akutnim infarktom miokarda dokazala značajno smanjenje ukupne smrtnosti  (period praćenja 30 dana nakon IM) i učestalosti hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja kod pacijenata koji su uz standardnu terapiju uzimali eplerenon u dozi 25 − 50 mg/dan nakon akutnog infarkta srca (randomizirani između 3. i 14. dana nakon IM), u odnosu na placebo skupinu. Na temelju rezultata ove studije u svim smjernicama europskog (ESC) i američkog (ACC/AHA) kardiološkog društva antagonisti mineralokortikoidnih receptora su dobili oznaku oznaku class 1 indication u pacijenata sa HFrEF neposredno nakon IM.

EMPHASIS-HF  (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization  and Survival study in Heart Failure)(Zannad  i sur. 2011) studija je kod pacijenata s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula manjom od 30%  (LVEF ≤30%) ili 30 − 35% uz QRS kompleks duži od 130 ms koji su bili hospitalizirani zbog kardiovaskularnih razloga tijekom perioda od 6 mjeseci prije randomizacije ili  koji nisu bili hospitalizirani ali su imali povišenu razinu BNP (engl. brain natriuretic peptides) ili NT-pro BNP, kao i NYHA II stupanj zatajivanja srca u trenutku uključivanja eplerenona u dozi 25 − 50 mg/dan. Studija je ranije završena zbog značajno manjeg kardiovaskularnog mortaliteta i hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja u skupini koja je bila na eplerenonu u odnosu na placebo skupinu. Također je zabilježena i manja incidencija novootkrivenih atrijskih fibrilacija što se pripisuje utjecaju na promet kalcija u kardiomiocitima te fibrozu.

Eplerenon je selektivni antagonist mineralokortikoidnih receptora s malim afinitetom za progesteronske i estrogenske receptore što je pridonijelo smanjenom broju nuspojava na ovaj lijek.

Kojim pacijentima treba propisati antagoniste mineralokortikoidnih receptora (MRA)?

-        Pacijenti s kroničnim teškim oblicima srčanog zatajivanja HFrEF (NYHA III-IV)

-        Pacijenti sa znakovima HFrEF rano nakon infarkta miokarda

-        Pacijenti s umjerenim HFrEF (NYHA II), koji unatoč standardnoj terapiji s ACEI ili ARB i β-blokatorima imaju progresiju simptoma, povišen BNP/NT-pro BNP

U EU je (uz standardnu optimalnu terapiju), odobren kao dodatak  u liječenju odraslih pacijenata s blažim simptomima kroničnog srčanog zatajivanja jer je dokazana redukcija kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kao i broj hospitalizacija zbog srčanog popuštanja u ovoj populaciji pacijenata.

MRA se propisuju kao dodatak standardnoj terapiji uključujući i ACEI ili ARB i β-blokator, ukoliko nema kontraindikacija (kalij >5,0, eGFR < 30 mL/min/1,73 m²)

Koji MRA propisati kod pacijenata s HFrEF?

Postojeće smjernice ne prave razliku između spironolaktona i eplerenona.

Većina kliničara radije propisuje spironolakton jer su im poznatiji i jeftiniji, premda zbog manje selektivnosti i vezanja na progesteronske i estrogenske receptore, ima više nuspojava kao što su ginekomastija kod muškaraca i menstrualni poremećaji kod žena.

Osima toga spironolakton (za razliku od eplerenona), povisuje razinu HbA1c i posljedično pogoršava endotelijalnu disfunkciju kod pacijenata sa šećernom bolesti (Davies i sur. 2004), smanjuje razinu adiponektina, a povisuje razinu kortizola i HbA1c (Yamaji i sur. 2010).

Stoga bi kod pacijenata s već dijagnosticiranom šećernom bolesti (ili povišenim rizikom od razvoja šećerne bolesti), metaboličkim sindromom, visceralnom debljinom, MRA izbora trebao biti eplerenon.

Spironolakton ima dulje vrijeme poluraspada što može dovesti do toga da ista doza 25 − 50 mg/dan kod pacijenata s blagom/umjerenom bubrežnom insuficijencijom ima veću incidenciju hiperkalemije i renalne disfunkcije u odnosu na istu dozu eplerenona. Kraće vrijeme poluraspada eplerenona omogućuje bržu eliminaciju lijeka u slučaju hiperkalijemije.

Koje doze MRA propisati?

Kod pacijenata s teškim HFrEF bez poznate šećerne bolesti tipa 2, MRA izbora je spironolakton u dozi 25 − 50 mg/dan zbog niske cijene i dokazane efikasnosti. Muškarcima s ginekomastijom zbog spironolaktona treba propisati drugi MRA- eplerenon.

Pacijentima s teškom HFrEF s ustanovljenom šećernom bolesti tipa 2, metaboličkim sindromom, ili s blagom do umjerenom HFrEF i sa HFrEF u ranoj fazi nakon IM, eplerenon u dozi 25 − 50 mg/dan može biti MRA izbora.

Kako treba pratiti pacijente sa HFrEF koji imaju u terapiji MRA?

Pacijentima s HFrEF i normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR > 60 mL/min./1,73 m²) prije propisivanja MRA treba odrediti razinu kalija i kreatinina u serumu te kontrolirati za 1 − 4 tjedna. Ako je razina kreatinina i kalija u serumu u referentnom intervalu, kontrolni interval je svaka 4 mjeseca. U pacijenata s kroničnom bubrežnom i šećernom bolešću, te ukoliko već uzimaju ACEI, ARB, nesteroidne antireumatike, dodatak kalija, kontrole trebaju biti češće (u početku mjesečno kroz nekoliko mjeseci, a zatim svakih 3 − 6 mjeseci).

Zaključak

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora dokazano smanjuju mortalitet i učestalost hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja kod pacijenata s kroničnim srčanim zatajivanjem HFrREF i pacijenata sa HFrREF u ranoj fazi nakon infarkta miokarda koji već imaju standardnu terapiju ACEI ili ARB te β-blokator. U nekim stanjima kao što su HFrEF rano nakon infarkta miokarda, šećerna bolest tipa 2 ili povišeni rizik od njenog nastanka, metabolički sindrom, te ginekomastija kod muškaraca na spironolaktonu, prednost bi trebalo dati eplerenonu.

Literatura

1. Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A., et al. (1999) The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 341: 709–717.
2. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–1321.
3. Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, G., McMurray, J.J., Ponikowski, P., Poole-Wilson, P.A. et al. (2008) ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur J Heart Fail 10: 933–989.
4. Pitt, B., White, H., Nicolau, J., Martinez, F., Gheorghiade, M., Aschermann, M., et al. (2005) Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 46: 425–431
5. Zannad, F., McMurray, J.J., Krum, H., van Veldhuisen, D.J., Swedberg, K., Shi, H., et al. (2011) Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 364: 11–21.
6. Yamaji, M., Tsutamoto, T., Kawahara, C., Nishiyama, K., Yamamoto, T., Fujii, M., et al. (2010) Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A ic levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 160: 915–921.
7. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Antifibrotic effects of spironolactone in preventing myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension. Am J Cardiol 1993;71:12a–16a
8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129-200.
9. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD i sur. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803–869.