Uvod

Smanjenje aktivacije RAA sustava i simpatičkog nervnog sustava su osnova liječenja sindroma akutnog zatajivanja srca. Antagonisti MKR imaju dvostruku terapijsku ulogu pojačavanjem diureze i smanjenjem patološkog učinka RAA sustava i simpatičkog sustava.

Aldosteron je steroidni hormon s mineralokortikoidnim djelovanjem koji se primarno proizvodi u glomerularnoj zoni kore nadbubrežne žlijezde. Glavna mu je fiziološka funkcija održavanje ravnoteže natrija i kalija i kontrola tlaka vezivanjem na mineralokortikoidne receptore (MKR) u spojnim tubulima i kortikalnim sabirnim tubulima bubrega gdje povećava resorpciju natrija i sekreciju kalija (1, 2). Ekspresija MKR pokazana je u živo na endotelnim stanicama krvnih žila, stanicama vaskulature glatkih mišićnih interlobarnih arterija u bubrezima miševa i "ex vivo" u kulturi podocita, mezangijalnim stanicama, bubrežnim fibroblastima. MKR se također nalaze na mnogim stanicama srca uključujući kardiomiocite, endotel krvnih arterija i vaskulaturu glatkih mišićnih stanica, fibroblaste i upalne stanice kao npr. makrofage (3). Uloga MKR u zdravom srcu je možda i regulacija rasta kardiomiocita i u elektrofiziologiji srca (4).

Negativni učinci aldosterona na srce uključuju razvoj hipertrofije miokarda, remodelaciju ventrikula, proaritmogeni učinak, ishemiju miokarda, smanjen koronarni protok krvi i oštećenje miokarda. Učinak aldosterona na bubrege uključuje hipertrofiju glomerula, glomerulosklerozu, proteinuriju, smanjen protok krvi kroz bubrege i oštećenje bubrega (5, 6).

Smanjenje aktivacije RAA sustava i simpatičkog nervnog sustava su osnova liječenja sindroma akutnog zatajivanja srca. Antagonisti MKR imaju dvostruku terapijsku ulogu pojačavanjem diureze i smanjenjem patološkog učinka RAA sustava i simpatičkog sustava.

Ekspresija mineralokortikoidnih receptora kod srčanih i bubrežnih bolesnika

U bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca i atrijskom fibrilacijom povećana je ekspresija MKR. U bolesnika s bubrežnim zatajivanjem ekspresija MKR je 5 puta veća u onih s visokom albuminurijom nego u onih s umjerenom albuminurijom (7).

Upala i fibroza izgleda igraju centralnu ulogu u patofiziologiji oštećenja srca i bubrega (8, 9). Oksidativni stres je dobro poznat okidač upale i doprinosi razvoju fibroze. Aldosteron povećava oksidativni stres u srcu (9) i bubrezima miševa (6). Antagonisti MKR spironolakton i eplerenon smanjuju ili preveniraju hipertrofiju miokarda i razvoj srčanog zatajivanja u nekoliko eksperimentalnih modela. Također smanjuju glomerulosklerozu, proteinuriju i hipertrofiju glomerula. Antagonisti MKR smanjuju apoptozu i disfunkciju endotela i poboljšavaju koronarni i renalni protok krvi na životinjskim modelima sa srčanom i bubrežnom bolesti (povećanjem endotelne sinteze dušikovog oksida) (10, 11). Inhibiraju električnu remodelaciju i preveniraju aritmogenu aktivnost izazvanu aldosteronom u mišjim i psećim modelima (11).

Klinički dokazi

Antagonisti MKR u srčanim i bubrežnim bolestima

Antagonisti MKR značajno smanjuju smrtnost i obolijevanje u bolesnika sa srčanim zatajivanjem i sniženom istisnom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF). To je pokazano u RALES studiji (Randomized Aldactone Evaluation Study) sa spironolaktonom u usporedbi s placebom (12) i EPHESUS studiji (Eplerenone Post-Myocardial Heart Failure Efficacy and Survival Study) s eplerenonom u usporedbi s placebom (13, 14). Novija EMPHASIS-HF studija (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) u bolesnika s blažim srčanim zatajivanjem i smanjenom LVEF pokazala je značajnu korist primjene eplerenona na smrtnost i kardiovaskularno obolijevanje u usporedbi s placebom (15). U EPHESUS studiji eplerenon je značajno smanjio biomarkere kolagena u odnosu na placebo. Također značajno smanjuje masu lijeve klijetke i smanjuje sistolički i dijastolički krvni tlak u bolesnika s hipertrofijom lijeve klijetke i hipertenzijom (13, 14). U REMINDER studiji eplerenon je značajno smanjio kombinirane ciljne ishode: kardiovaskularnu smrtnost, obolijevanja i povišene razine BNP/NT-proBNP u odnosu na placebo u bolesnika s akutnim infarktom miokarda s ST elevacijom i bez anamneze srčanog zatajivanja. Hiperkaliemija je u studijama RALES i EPHESUS definirana kao serumski K>6 mEq/L.

Mnoge manje studije su pokazale smanjenje proteinurije ili albuminurije dodavanjem antagonista MKR terapiji ACE inhibitorima/ARB u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti i dijabetičkom nefropatijom (16). Hiperkaliemija je značajan neželjeni učinak liječenja antagonistima MKR. Incidencija se kreće između 2% i 11,8% (14, 17, 18). U kliničkoj praksi hiperkaliemija je češća nego u kliničkim studijama (13, 14). Rizik od hiperkaliemije može biti umanjen rutinskim monitoriranjem serumskog kalija i bubrežne funkcije i izbjegavanjem davanja lijekova i hrane koji utječu na zadržavanje (retenciju) kalija.

U bolesnika sa zatajivanjem srca i reduciranom EF te zatajivanjem srca i očuvanom EF, reducirana eGFR je učestalija nego u općoj populaciji (30% − 35%) (19). Dodavanjem ARB-a ACE inhibitorima ne poboljšava rezultat i može izazvati pogoršanje bubrežne funkcije u stadiju 3 KBZ (kroničnog bubrežnog zatajivanja) (20). Za stupanj 4 i 5 KBZ nema podataka za primjenu antagonista MKR pa je eplerenon kontraindiciran u tih bolesnika.

U kliničkim studijama incidencija klinički važne renalne disfunkcije je izgleda slična u placebo skupini i skupini antagonista MKR; npr. 2% u EMPHASIS-HF studiji s eplerenonom (19). Od nedavno je jasno da pogoršanje renalne funkcije inducirano inhibicijom RAA sustava nema iste negativne prognostičke implikacije kao drugi tipovi pogoršanja  bubrežne funkcije u zatajivanju srca, odnosno ne rezultira povećanim rizikom od smrtnosti (CONSENSUS s enalaprilom i RALES studije) (21). Ako serumski kreatinin poraste za 100% ili na 310 umol/L, a eGFR padne <20 ml/min./1,73 m² terapija blokatorom RAA sustava treba biti prekinuta.

Prilagodba doze eplerenona u bolesnika s reduciranom eGFR: eGFR >60 -nije potrebna prilagodba. eGFR 30-60 -doza svaki 2. dan. eGFR <30 ml/min./1,73 m2 -kontraindicirano je davanje eplerenona (22)

U metaanalizi (23) pogoršanje renalne funkcije je bilo povezano s porastom smrtnosti od svih uzroka u usporedbi sa skupinom bolesnika bez pogoršanja renalne funkcije. To je pogoršanje bilo manje u skupini bolesnika na inhibitorima RAA sustava nego u skupini na placebu.

EMPASIS-HF studija subgrupe (24) ispitivala je sigurnost i učinkovitost eplerenona u bolesnika s visokim rizikom za hiperkaliemiju ili pogoršanje renalne funkcije. Istraživanje je uključilo bolesnike starije od 55 godina sa zatajivanjem srca i sniženom EF<35% u NYHA 2 klasi, s eGFR >30 ml/min./1,73 m2 i serumskim kalijem < 5 mmol/L. Trebalo je ispitati hipodoziranost eplerenonom zbog straha od hiperkaliemije ili pogoršanja bubrežne funkcije u bolesnika s visokim rizikom (KBZ, RR < 123 mmHg, >75 godina starosti, QRS >130 ms,NT-proBNP > 500 pg/ml u muškaraca i > 750 pg/ml u žena).

Rezultat: U svim visoko rizičnim podgrupama došlo je do porasta kalija >5,5 mmol/L (ali ne više od 6 mmol/L) i porasta hospitalizacija radi prekida hiperkaliemije. Eplerenon je bio siguran i učinkovit. Eplerenon je bio siguran i u bolesnika s dijabetesom (od koji je 38% imalo kroničnu bubrežnu bolest).

Rasprava

Inhibitori RAA sustava mogu smanjiti glomerularnu filtraciju i pokazatelje bubrežne funkcije, ali dugoročno pružaju korist u smislu velikih kliničkih ishoda. Nejasno je da li je pogoršanje bubrežne funkcije odraz strukturnih promjena bubrega ili srčanog zatajivanja i da li poništava korist liječenja inhibitorima RAA sustava kada se daju bolesnicima sa zatajivanjem lijeve klijetke.

U EPHESUS studiji nije bilo koristi u smislu opće smrtnosti niti kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s pogoršanjem bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike bez pogoršanja bubrežne funkcije. Isti rezultat je dobiven za hospitalizaciju. Korist inhibitora RAA sustava u bolesnika s pogoršanjem bubrežne funkcije je veća nego u onih bez pogoršanja bubrežne funkcije (25, 26). Stoga se i dalje preporuča njihova uporaba kod pogoršanja bubrežne funkcije. Prihvatljivim se drži porast kreatinina do 50% od početnog (27).

U EPHESUS studiji eplerenon je davan u prosjeku 7 dana po infarktu miokarda u bolesnika s disfunkcijom lijevog ventrikula i zatajivanjem srca. Uočeno je smanjenje iznenadne srčane smrti za 37% u 30 dana praćenja i za 21% tijekom 16 mjeseci praćenja (28, 29). Eplerenon je učinkovitiji antagonist ne-genomičnih učinaka aldosterona (koronarna vazokonstrikcija, negativno inotropno djelovanje, sistemska vaskularna rezistencija) nego spironolakton (30 − 32).

Zaključak

Smjernice za liječenje nakon NSTE-ACS 2015. (33)

Antagonisti MKR se preporučuju za smanjenje rizika od hospitalizacije zbog srčanog zatajivanja i smrti u svih bolesnika s perzistentnim simptomima (NYHA klasa II-IV) i EF < 35% unatoč liječenju ACE inhibitorom (ili ARB-om ako se ACE inhibitor ne tolerira) i beta-blokatorom Klasa I, razina dokaza A.

Antagonisti MKR, ponajprije eplerenon, se preporučuju za smanjenje rizika od kardiovaskularne hospitalizacije i smrti u bolesnika s LVEF < 40%.

Klasa I, razina dokaza B.

Preporuke za dugotrajno liječenje NSTE-ACS: Antagonisti MKR, ponajprije eplerenon, se preporučuju u bolesnika s LVEF < 35% i zatajivanjem srca ili DM nakon NSTE-ACS, ali bez značajne bubrežne disfunkcije ili hiperkaliemije.

Literatura

1. Bertocchio JP, Warnock DG, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor activation and blockade: an emerging paradigm in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79:1051–60.
2. Vizzardi E, Regazzoni V, Caretta G, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure: past, present and future perspectives. IJC Heart Vessels.2014;3:6–14.
3. Messaoudi S, Azibani F, Delcayre C, et al. Aldosterone, mineralocorticoid receptor, and heart failure. Mol Cell Endocrinol.2012;350:266–72.
4. Jaisser F, Swynghedauw B, Delcayre C. The mineralocorticoid receptor in heart: different effects in different cells. Hypertension.2011;57:679–80.
5. Rentoukas EI, Lazaros GA, Zirogiannis PN. Aldosterone in heart and kidney diseases. Hellenic J Cardiol. 2005;46:408–19.
6. Queisser N, Amann K, Hey V, et al. Blood pressure has only minor influence on aldosterone-induced oxidative stress and DNA damage in vivo. Free Radic Biol Med. 2013;54:17–25.
7. Quinkler M, Zehnder D, Eardley KS, et al. Increased expression of mineralocorticoid effector mechanisms in kidney biopsies of patients with heavy proteinuria. Circulation. 2005;112:1435–43.
8. López-Andrés N, Martin-Fernandez B, Rossignol P, et al. A role for cardiotrophin1 in myocardial remodeling induced by aldosterone. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301:H2372–82.
9. Martín-Fernández B, de las Heras N, Miana M, et al. Structural, functional, and molecular alterations produced by aldosterone plus salt in rat heart: association with enhanced serum and glucocorticoid-regulated kinase-1 expression. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;57:114–21.
10. Fraccarollo D, Galuppo P, Hildemann S, et al. Additive improvement of left ventricular remodeling and neurohormonal activation by aldosterone receptor blockade with eplerenone and ACE inhibition in rats with myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1666–73.
11. Kobayashi N, Hara K, Tojo A, et al. Eplerenone shows renoprotective effect by reducing LOX-1-mediated adhesion molecule, PKCepsilon-MAPK-p90RSK, and Rho-kinase pathway. Hypertension. 2005;45:538–44.
12. Vardeny O, Claggett B, Anand I, et al. Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Investigators. Incidence, predictors, and outcomes related to hypo- and hyperkalemia in patients with severe heart failure treated with a mineralocorticoid receptor antagonist. Circ Heart Fail. 2014;7:573–9
13. Pitt B, Bakris G, Ruilope LM, at al. EPHESUS Investigators. Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation. 2008;118:1643-50.
14. Rossignol P, Ménard J, Fay R, et al. Eplerenone survival benefits in heart failure patients post-myocardial infarction are independent from its diuretic and potassium-sparing effects. Insights from an EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) substudy. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1958–66.
15. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364:11–21.
16. Mavrakanas TA, Gariani K, Martin PY. Mineralocorticoid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor blocker treatment: an emerging paradigm in diabetic nephropathy: a systematic review. Eur J Intern Med. 2014;25:173–6.
17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, inpatients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309–21.
18. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709–17.
19. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients withsystolic heart failure and mild symptoms. N  Engl J Med 2011;364:11–21.
20. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547–53.
21. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heartfailure (follow-up of the CONSENSUS trial). CONSENSUS Trial Study Group. Am J Cardiol 1990;66:40D–4D.
22. Damman K, Tang WH, Felkeet MG et al. Treatment of Patients With Heart Failure and Renal Insufficiency. J Am Coll Cardiol 2014;63:853–71.
23. Clark H, Krum H, Hopper I. Worsening renal function during renin–angiotensin–aldosterone system inhibitor initiation and long-term outcomes in patients with left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail 2014;16:41–8.
24. Eschalier R, McMurray JJV,  Swedberg K, et al. Safety and Efficacy of Eplerenone in Patients at High Risk for Hyperkalemia and/or Worsening Renal Function. Analyses of the EMPHASIS-HF Study Subgroups. JACC 2013;62:2013:1585-93.
25. Szymanski M, Damman K, van Veldhuisen D, et al. Prognostic value of renin and prorenin in heart failure patients with decreased kidney function. Am Heart J 2011;162:487-93.
26. Poletti R, Vergaro G, Zyw L, et al. Prognostic value of plasma renin activity in heart failure patients with chronic kidney disease. Int J Cardiol 2013;167:711-5.
27. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker Sdet al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803-69.
28. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–21.
29. Pitt B, White H, Nicolau J, et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:425–31.
30. Alzamora R, Marusic ET, Gonzalez M, et al. Nongenomic effect of aldosterone on Na+,K+-adenosine triphosphatase in arterial vessels. Endocrinology 2003;144:1266–72.
31. Alzamora R, Michea L, Marusic ET. Role of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in nongenomic aldosterone effects in human arteries. Hypertension 2000;35:1099-104.
32. Losel RM, Falkenstein E, Feuring M, et al. Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers. Physiol Rev 2003;83:965–101

33. ESC Gudelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevationa. Eur Heart J 2015 – do:i 10.1093.